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张永立副主任医师 郑州市骨科医院 急诊科 医路交享悦 今天 乙型肝炎是HBV感染引起的以肝脏炎性病变为主,并可引起多器官损害的一种疾病。权威数据显示,国内乙肝病毒携带者高达1.2亿人,慢性乙型肝炎患者大约3000万,每年因HBV相关肝衰竭、肝硬化和肝癌导致的死亡人数超过65万,而且为患者的家庭和工作带来诸多的不利影响。 目前,抗病毒治疗是控制慢性乙型肝炎最重要和最有效的方法,坚持长期治疗不仅能够清除或抑制HBV,改善或逆转肝组织炎症和纤维化,同时也能阻止和延缓疾病进展为肝硬化或肝细胞癌。近年来,随着覆盖人群的扩大,既往治疗患者中逐渐出现应答不佳、耐药甚至随意停换药的患者,特别是以前选择非一线药物治疗的患者,本身抑制病毒效果不够强,存在耐药风险,长此以往可能会导致后续挽救治疗成本难以承受等一系列问题。作为新一代抗乙肝病毒药物,替诺福韦酯(TDF)与它的前辈相比,在临床上有哪些优势?又有哪些问题值得我们关注? TDF是一种无环核苷酸类逆转录酶抑制剂,最初用于HIV感染者的治疗,后来发现对HBV也有很好的抑制作用。研究证实,TDF口服后迅速水解,经细胞磷酸化后与体内天然底物(5'-三磷酸脱氧腺苷酸)直接竞争,抑制病毒DNA合成,进而阻断乙肝病毒的复制。相比于其他核苷类,TDF具有更高的耐药屏障,对LAM、ADV、LdT,甚至ETV应答不佳或耐药患者,依然展现出较高的病毒学应答率,而且耐受性良好。所以,对于经治患者挽救治疗而言,TDF具有极高的临床应用价值。 同时,就抗HBV能力来说,TDF抑制病毒效果虽然优于LAM、ADV、LdT等药物,但并未超过ETV, TDF治疗8年的HBV DNA不可测率为99%,e抗原转换率31%,ALT正常率86.5% ,HBsAg阴转率可能略高一些,两者的临床疗效大致相当。这一点在2019版《中国慢性乙型肝炎防治指南》推荐意见中亦有所体现:对于初治患者而言,ETV或TDF都是抗病毒治疗的一线药物 TDF虽然上市时间晚,但本质上仍属于核苷类抗病毒药物。从作用机制就能看出,TDF并不能直接作用于cccDNA,只能抑制乙肝病毒的复制,因此短时间内无法清除乙肝病毒,这也是HBsAg长期阳性的主要原因之一。从这个角度来看,TDF与其他核苷类并无不同,仍需要坚持长期服用。所以,寄希望TDF(包括后面的TAF)能够尽早结束抗病毒治疗的患者,恐怕会大失失望。 不过,对于孕产妇或者育龄期这类特殊的患者而言,TDF有一定先天优势。与普通患者不同,孕妇用药需要慎之又慎,不仅要考虑药物的治疗效果,还要考虑到药物对胎儿的安全影响。TDF属于妊娠B级用药,被EASL以及WHO指南推荐为唯一的一线妊娠用药,可以有效阻断母婴垂直传播。近期TDF的说明书进一步更新,增加了慢乙肝患者在妊娠期间治疗的安全性数据,结果显示妊娠期间服用TDF未发现对胎儿发育产生不良影响。 目前,由于TDF与ADV在结构上有一定相似性,同属于核苷(酸)类。有研究发现,长期服用TDF后,患者的前臂、脊柱等部位的骨密度出现不同程度地下降,如果忽略可能会增加骨质疏松、骨折发生的风险。当然,一旦出现上述症状也无需过度担心,大多数情况下停止服药,很快就能恢复到正常水平,因此在治疗过程中患者注意随访即可,并及时补充钙磷等物质。对已有肾损伤征兆或既往服用ADV的患者,或者年龄较大的患者,建议优先考虑使用ETV,其他类型患者可放心使用TDF,后续TDF更安全的改进版也将很快在临床推广应用。 综上,作为乙肝指南明确推荐的一线药物, TDF的重要性不言而喻,具有更广泛的适用人群,未来可治疗患者绝对超出想象。而随着国产TDF的陆续上市,不仅能够显著减轻长期治疗的经济负担,也将进一步满足乙肝患者更高的健康需求,让患者最大限度地自抗HBV 治疗中获益I2019年09月05日 1546 0 1
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 来源读历史品天下 8月4日。 关于肝硬化的治疗众说纷纭,在我的评论区大家也可以看到关于肝硬化治疗的各种宣传,这些评论中有很多是误导患者的言论,对一部分进行了清理。但是,这些说法就像杂草一样,今日拔除,明日再生。今天,通过这篇文章,希望大家不要被这些说法欺骗了,下面进行列举。 下列说法不可信 1、“中草药可以治好乙肝/肝硬化,两个月”:这是在我评论区出现最多的一条评论,暂且不说中草药在乙肝治疗方面的抗病毒效果甚微,合理的中草药治疗确实可以起到辅助治疗,有效缓解肝脏炎症,促进肝细胞修复的作用。但是,仅凭两个月治好乙肝/肝硬化简直是天方夜谭。 2、“每天喝茶,可以治疗肝硬化,使乙肝转阴”:这种说法在评论区也经常出现,大家只需要认清,无论是什么类型的茶,都无法起到治疗乙肝,治疗肝硬化的作用。绿茶有助于缓解肝脏炎症,在一定程度上促进肝细胞修复,但是起不到治疗作用。 3、“我舅舅治好了肝硬化,想要方子的找我”:这种说法往往是吊起了大家的好奇心,真正联系会走入骗局。肝硬化治疗需要综合评判病情,才可以判断预后情况。任何不根据病情,就盲目吹嘘能治好肝硬化的言论,均不可信。 4、“肝硬化治不好,治疗不如省钱去调养”:多数早期以及部分中期肝硬化,通过合理治疗可以达到康复和逆转。失代偿期肝硬化做到合理治疗,也可有效地延长患者的寿命。仅仅依靠调养,无法起到治疗效果,只会使得病情越来越重。 击碎肝硬化治疗不实言论 以上的这些说法,大家随处可见,也有患者因为多次的非正规治疗,放弃了乙肝肝硬化的治疗希望,转而求助这些没有科学依据的言论。在今年3月份举办的,中华医学会第八次全国病毒性肝炎临床研究学术会议上,多位肝病领域的专家从肝硬化的病理学、临床医学等多个角度分析了肝硬化的治疗,为肝硬化的可逆治疗提供了充分依据。概要有以下几点: 1、乙肝代偿期肝硬化,通过慢性病因的抑制和去除,同时通过抑制肝星状细胞的活化,增加肝细胞外基质的降解,重构肝细胞内的微环境,可以实现逆转。 2、乙肝代偿期肝硬化实现康复和逆转的关键点,在于抑制肝星状细胞的活化。这个过程是一个长期的过程,需要通过抑制病毒复制消除外因的基础上进行。所以,单凭中医,无法彻底解决肝硬化形成问题。 3、乙肝治疗的本质,需要回归到对病毒复制的抑制,进行合理的抗病毒治疗。同时配合保肝类治疗,方可达到预期效果。 骆老先生解析乙肝肝硬化治疗 所以,综合肝病领域专家的观点。乙肝肝硬化通过合理治疗可以逆转,但是这个过程绝非短期内实现,同时乙肝肝硬化的治疗要以抗病毒为基础,不能一味的通过调养或者保肝护肝药进行肝硬化的治疗。 注:(本篇由小编进行网络整理,版权归原作者所有,如有侵权,请联系本人,本人会第一时间删除处理!)2019年08月31日 1870 0 0
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2019年08月30日 747 0 5
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 患者郑某,男性,38岁,乙肝“大三阳”20余年,每年体检肝功能都正常,仅HBV DNA为107 IU/ml左右,最近检查发现ALT(丙氨酸氨基转移酶,以前称为谷丙转氨酶)为125U/L,AST(门冬氨酸氨基转移酶,以前称为谷草转氨酶)为93U/L,继查HBsAg为44030 IU/ml,HBeAg为1650.13S/CO,HBV DNA为2.47×106 IU/ml。患者的母亲,两个舅舅皆40岁左右皆因患有慢性乙肝,后发生肝癌过世,故该患者看见检查结果后,惊恐不安,不愿意自己和母亲、舅舅一样死于肝癌,因而千里迢迢来我院就诊,避免自己重蹈覆辙。经过与患者讨论后,我告诉他,只有干扰素具有抗增殖作用,具有抑制肝癌基因的疗效,故建议他先使用聚乙二醇干扰素治疗一年到一年半,后序贯核苷(酸)类似物两年左右,再视身体情况使用一年到一年半的聚乙二醇干扰素,再联合或序贯恩替卡韦或替诺福韦酯,如此长期坚持循环用药,以持续抑制可能存在的肝癌基因。患者听从医生建议,坚持聚乙二醇干扰素序贯或联合恩替卡韦(后改为替诺福韦治疗)循环治疗至今已经8年,疗程一年半时HBV DNA检测不到,疗程三年时因交替使用聚乙二醇干扰素联合或序贯恩替卡韦、替诺福韦酯,乙肝“大三阳”转为乙肝“小三阳”,HBsAg滴度降至5.36 IU/ml,继续联合治疗一年半HBsAg滴度降至小于0.005 IU/ml,肝脾B超、CT无异常,HBsAg转阴后聚乙二醇干扰素巩固2年后停药。在干扰素治疗中,因中性粒细胞绝对计数明显下降,即注射升白针或聚乙二醇干扰素减量使用。曾出现乏力、疲劳、肌肉酸痛等不良反应后加用胸腺肽联合治疗,不良反应得到缓解。该患者患乙肝“大三阳”20余年,每年体检肝功能都正常,仅HBV DNA为107IU/ml左右。但8年前体检发现ALT升高,且进一步检查发现HBsAg为 44030 IU/ml,HBeAg为1650.13 S/CO,HBV DNA为2.47×105 IU/ml,由于患者的母亲和两个舅舅都在中年因肝癌过世,故患者一直心有余悸,经常有惶惶不安。针对该患者的情况,抑制乙肝病毒的增殖、预防肝癌的发生尤为重要。考虑到干扰素不仅具有抗病毒作用,而且还能有效减少肝癌的发生,故建议该患者先使用聚乙二醇干扰素治疗,后序贯核苷(酸)类似物治疗,并定期随访,再视身体情况继续交叉使用以上治疗方案。干扰素抑制细胞生长和抗增殖作用早就被医学界认可,而近期还有学者专门对聚乙二醇干扰素α2a对肝癌细胞的作用进行了研究。在体外动物细胞模型中所开展的研究提示:IFN对肿瘤细胞和非肿瘤细胞都具有抑制生长和抗增殖作用;在动物模型体外细胞模型研究表明:聚乙二醇干扰素α2a可抑制肝癌细胞增殖;聚乙二醇干扰素α2a抗肿瘤、抗病毒、抑制炎症作用是其在治疗乙肝时降低肝癌发生风险的共同机制。本例患者患有乙肝“大三阳”,又有肝癌家族史,经8年聚乙二醇干扰素序贯和联合恩替卡韦或替诺福韦酯循环治疗,抗病毒效果很好,乙肝“大三阳”转为乙肝“小三阳”,HBsAg小于0.005 IU/ml,甲胎蛋白正常,肝脾B超、CT无异常,已明显超过三位长辈患肝癌年龄,且生活质量良好,并计划一直坚持抗病毒治疗以达到最佳疗效。经过数十年的抗病毒治疗,发现普通干扰素、核苷(酸)类似物和聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝后,HCC的发生率降低。从以下几个研究可以说明经过抗病毒治疗后,HCC发生率显著下降。2007年到2012年,纳入韩国1378例接受口服抗病毒药物治疗的CHB初治患者(NUC组),1014例HBeAg阴性非活动期CHB患者(非活动期CHB组)。所有患者均为HBV慢性感染且HBsAg阳性持续6个月以上。非活动期CHB组纳入标准是HBeAg持续阴性,ALT水平正常(≤40IU/mL),血清HBV DNA水平<2000IU/mL。 研究结果显示:NUC治疗患者发生HCC的风险仍显著高于非活动期CHB,P<0.001。 虽然NUC治疗完全抑制病毒后可以降低HCC发生风险,但是NUC并不能减少发生HCC的风险。我们应该寻找更恰当的治疗策略。那么干扰素能否降低HBV相关肝癌术后复发风险呢?答案是肯定的。与未接受干扰素治疗相比,干扰素治疗显著降低肝癌术后18个月复发风险至36.4%。同时干扰素治疗组平均肝癌根治性切除术后总生存时间为63.8个月,相较未接受干扰素组平均延长生存期25个月。我国一项长达15年的随访研究,共纳入63例CHB患者,分为A、B两组,A组33例接受普通干扰素治疗,B组30例用辅助对症治疗未接受抗病毒治疗。观察普通干扰素阻断CHB演变为肝硬化和肝细胞癌的有效性。观察结果显示:普通干扰素治疗组HCC发生率3%远低于对照组,即未接受治疗组26.7% 另一项meta分析,纳入12篇随机、病例对照、队列研究,共2742例患者,比较普通干扰素治疗与未治疗对CHB患者发展为HCC的影响。12项研究的合并数据,对照组HCC发生率(9.0%)显著高于普通干扰素治疗组(4.6%) ,风险比(RR): 0.66, 95% CI:0.48–0.89,Meta分析提示:普通干扰素治疗可降低CHB患者进展为HCC的风险,纳入6项研究进行亚组分析,对照组HCC发生率(21.5%)显著高于普通干扰素治疗组(11.6%) ,风险比(RR): 0.53, 95% CI: 0.36–0.78,Meta分析提示:CHB患者若进展为肝硬化,普通干扰素治疗也可降低患者HCC的发生。关于聚乙二醇干扰素和NAs对肝癌的预防作用,我国一项回顾性队列研究进行了深入的探讨。该研究中入组了330例接受聚乙二醇干扰素或核苷(酸)类似物治疗的慢乙肝(未发生肝癌)这些患者在治疗前进行了肝活检,旨在评估接受治疗的慢乙肝患者肝癌发生的危险因素,分析HCC发生相关临床参数。抗病毒治疗依据APASL指南;尽量维持血清HBV DNA<10000 copies/mL或2000 IU/mL;每3个月检查一次HBV DNA 水平,若发生病毒学突破,进行序列分析后,加用或换用其他有效药物进行挽救治疗。对11例恩替卡韦和干扰素经治的患者进行病毒基因组深度测序,结果发现基线肝硬化和治疗药物(核苷(酸)类似物或聚乙二醇干扰素)是肝癌发生的独立预测因素。为了排除患者基线因素的影响专门对年龄、性别、肝硬化等进行匹配后分析,结果发现聚乙二醇干扰素治疗组患者肝癌的累积发生率显著低于核苷(酸)类似物治疗组,由此可见使用聚乙二醇干扰素治疗可以较核苷(酸)类似物显著降低慢乙肝患者肝癌的发生风险 。综上,肝癌预后差,死亡率高,疾病负担重;国内外指南均推荐抗病毒治疗,以预防CHB患者进展为肝硬化、HCC;普通干扰素治疗可预防HBV感染者进展为HCC的全过程,降低HCC发生的风险;聚乙二醇干扰素治疗停药持久HBeAg血清学转换/HBsAg下降,更有优势;普通干扰素治疗可有效减缓/减少CHB患者纤维化进展,预防肝硬化的发生;普通干扰素治疗可降低CHB患者发展为HCC的风险。抗病毒治疗固然可以降低肝癌发生率,但对慢性乙肝患者,尤其有乙肝肝硬化和肝癌家族史者,必须有防癌概念。1)首先应每年多次定期检查HBV DNA和肝功能,为了尽早抓住抗病毒治疗机会,AFP和B超检查是为了尽早发现肝硬化和肝癌,随年龄增大适当增加检查次数,建议40岁以上男性患者每4个月检查一次甲胎蛋白和B超,50岁以上男性患者每3个月检查一次甲胎蛋白和B超,女性患者也应适当检查,肝硬化患者不论男女都更应重视;2)遵循医嘱进行抗病毒治疗,不能擅自盲目用药、停药;3)治疗过程中定期随访,以便让医生进一步了解自己的病情;4)合理正确地使用长效干扰素不仅具有抑制乙肝病毒复制的作用,又能预防肝癌的发生。2019年08月29日 2446 0 2
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2019年08月25日 3532 2 5
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2019年08月23日 21116 1 2
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侯涛副主任医师 武汉市金银潭医院 肝病科 自70年代初发现乙肝病毒(HBV)并命名以来,国际医学界就对消灭乙肝做了许多探索,目前也出现了许多新药及治疗方法,遗憾的是,尽管医学发展及治疗药物已进入了“基因时代”,但人类还不能完全攻克乙肝,因此,彻底消灭乙肝仍旧是“任重而道远”! 曾经认为有希望治愈乙肝的药物有干扰素类、核苷类及免疫调节剂(如白细胞介素等等),根据近30年的临床实践,目前认为最有希望的药物是干扰素类(包括长效干扰素)及核苷类(核苷酸类)药物。干扰素的作用主要是诱导机体产生抗病毒蛋白而发挥作用,但存在发热、白细胞减少、产生干扰素抗体等诸多副作用,关键是疗程长、费用高、注射部位疼痛,长期治疗不易耐受等缺陷,因而限制了其使用。目前肝病科医师更愿意选择核苷类药物作为治疗慢性乙肝的首选方案。 核苷类药物顾名思义是指药物的化学成分中含有腺嘌呤核苷,是一种具有抗病毒活性且溶于水的成分,因此类似于拉米夫定、阿德福韦酯等等这类的核苷类药物,仅需口服就可满足治疗的需要。关于核苷类药物的作用机制,简单地说:主要是抑制HBVDNA聚合酶(即cccDNA)的合成,但真正能够有效抑制cccDNA的药物至今尚未出现。本院从80年代初在国内率先尝试无环鸟苷(阿昔洛韦)+螃蜞菊治疗乙肝的方案,实践证明效果并不如后来进口的干扰素。当时判断HBV复制能力,仅能做DNAP(DNA聚合酶)及PHSA受体测定,所使用的方法是RIA(放射免疫法),于90年代初引进聚合酶链反应(PCR)后才逐渐淘汰了DNAP。近10年来由于实验诊断技术的飞速发展,HBVDNA定量分析仪及检测技术的建立,特别是高灵敏度DNA定量法的建立,使HBV检测更加精确。普通分析仪将HBVDNA的正常参考值确定为1000copy/ml,而高灵敏度HBVDNA定量将其正常值范围缩小至100copy/ml。检测试剂与检测方法的先进性,就如使用普通显微镜与电子显微镜的差别,用高精度的定量使得HBV“无处遁形”。 早在70年代,英美等国就尝试过使用无环鸟苷、阿糖腺苷等核苷类药物治疗慢性乙肝,但由于副作用多、停药后反跳、需注射给药,长期治疗患者不易耐受等缺点,目前基本不用于慢性乙肝领域,而主要用于治疗疱疹病毒类疾病。1986年由美国推出世界上第一个基因工程干扰素(商品名:干扰能),1995年诞生世界上第一个核苷类抗乙肝病毒药物——拉米夫定,才标志着乙肝的抗病毒治疗领域已正式步入“核苷时代”!拉米夫定的应用可以说具有“划时代意义”,但随着临床研究的深入,该药具有无法弥补的缺陷,如e抗原血清学转换率低,疗程长、停药后反跳率高等等,目前似有逐步被淘汰的趋势。其后的第二代“阿德福韦及阿德福韦酯”,第三代“恩替卡韦”同样存在“血清学转换率低”的缺点。近年开发的新型核苷类抗逆转录酶抑制剂——替诺福韦,根据药理研究被认为是目前药效最强,无明确耐药,可逆转肝硬化,可用于孕妇及哺乳期婴儿的最佳药物,文献报道:服用该药3个月后ALT正常,即使治疗之前HBVDNA高达10的7次方,服药1年后也能转阴。当然,在此我并非是为替诺福韦做广告,正如早先的拉米夫定一样,我一直认为:在乙肝抗病毒药物方面,没有最好,只有更好!随着医学的发展,还有更优异的药物陆续出现,例如在2019年1月初国内上市的富马酸丙酚替诺福韦等。 目前任何治疗方法都不能彻底治愈乙肝,但可以很好的控制病情发展,就像高血压、糖尿病一样。就核苷类药物的效果而言:前世“不尽如人意”,今生“有所改善”,未来“值得期待”!作为患者,不能奢求彻底治愈,而应在专科医师指导下,合理用药,定期复查。要相信“前途是光明的”!2019年08月21日 2208 0 0
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2019年08月19日 8345 0 1
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2019年08月19日 15781 0 0
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