一、化疗药物联合原则1. 从细胞增殖动力学考虑 1) 招募作用:对增长缓慢的实体瘤,细胞周期非特异性药物→细胞周期特异性药物 对增长快的肿瘤(急性白血病),宜细胞周期特异性药物→细胞周期非特异性药物 2) 同化作用:细胞周期特异性药物→细胞周期非特异性药物,先将肿瘤细胞阻滞于某一时相,待药物作用消失后,肿瘤细胞即将同步进入一下周期,再用作用于后一时相的药物。 2. 从药物作用机制考虑 针对肿瘤的发病机制,联合应用作用于不同生化环节的药物,可使疗效提高。用两种药物同时作用于一个线性代谢过程,前后两种不同靶点受到序贯抑制。如甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤。 3. 从降低药物毒性考虑1) 减少毒性的重叠:大多数抗肿瘤药物有抑制骨髓作用,而泼尼松和博来霉素等无明显抑制骨髓作用,将它们与其他药物合用,以提高疗效并减少骨髓毒性发生。 2) 降低药物的毒性: 巯乙磺酸钠(美司钠)可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎 甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸钙)可轻甲氨蝶呤的骨髓毒性 4. 从药物的抗瘤谱考虑1) 胃肠道癌:氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲 2) 鳞癌:博来霉素、甲氨蝶呤 3) 肉瘤:环磷酰胺、顺铂、多柔比星 4) 骨肉瘤:多柔比星、大剂量甲氨蝶呤(及亚叶酸钙) 5) 脑的原发或转移瘤:亚硝脲类、羟基脲5. 从减少用药剂量考虑 抗肿瘤药物对肿瘤细胞的杀灭作用遵循一级动力学原则,其抗肿瘤作用在一定剂量范围内具有很好的剂量依赖性,超过这个范围,可达平台效应,即剂量增加,疗效不增加,毒副反应大大增加。联合用药可使化疗药物使用较小剂量实现较好疗效和提高安全性。二、化疗联合使用顺序1. 先阿霉素,后紫杉醇: 紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂,而多柔比星对细胞M期和S期作用最强,两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇,杀灭了G2和M期,而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。另一方面紫杉醇会减少阿霉素清除率,增加阿霉素心脏毒性和黏膜炎。2. 先长春新碱,后环磷酰胺:VCR使细胞停滞在M期,约6~8h后同步进入G1期,CTX对G1期细胞杀伤作用最强 。联用顺序:先用VCR,6~8h后再用CTX。3. 先长春新碱,后博来霉素:实验和临床均证明,给 VCR后6h再予博来霉素,可明显提高BLM疗效。4. 先长春新碱,后甲氨蝶呤:VCR能将细胞阻滞在M期,以用药后6-8h最显著。故VCR给药后6-8h用MTX可明显增效。 另一方面,VCR可减低MTX从细胞外流,对MTX有增效作用。5. 先长春新碱,后门冬酰胺酶:门冬酰胺酶会减少长春新碱的肝清除率,并且会提高长春新碱的肝与神经毒性。故长春新碱应在门冬酰胺酶之前12~24h给药。6. 先环磷酰胺,后阿霉素:环磷酰胺是细胞周期非特异性药物,阿霉素阻碍DNA及RNA的合成,对S期最敏感,M期次之,G1期敏感性较差。7. 先环磷酰胺,氟尿嘧啶:环磷酰胺是细胞周期非特异性药物,5-FU是以干扰DNA的合成而起作用,对S期细胞有作用。 8. 先甲氨蝶呤,后氟尿嘧啶:甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗,但在使用甲氨蝶呤4-6h后,再用氟尿嘧啶则可增加疗效。9. 先卡铂,后吉西他滨:卡铂4h后再用吉西他滨,疗效更好。10. 先顺铂,后长春瑞滨:长春瑞滨是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚,使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期,因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA,使DNA分子链内和链间交叉键联,因而失去功能不能复制,属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂,后用诺维本。11. 先顺铂,后氟尿嘧啶: 顺铂作用于细胞膜,阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入,促进细胞内蛋氨酸生成,结果增强活性型叶酸的生成,此时再给予5-FU,使之能够更好地发挥疗效。12. 先异环磷酰胺, 后顺铂:先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。13. 先亚叶酸钙,后氟尿嘧啶:5-FU是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶,阻碍了DNA的合成。此过程需要细胞内活性型叶酸的参加,而体内活性型叶酸的浓度较低,如果投予甲酰四氢叶酸,则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度,从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF,后用5-FU。静脉用CF后2h达峰浓度,维持2小时,目前临床常用CF与5-FU交替应用,效果较好。14. 先伊立替康,后依托泊苷: 若两者同时使用则表现为拮抗效应,伊立替康可以增加细胞内拓扑异构酶-2 mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2抑制剂(依托泊苷)的细胞毒性增强,因此临床上要求伊立替康的使用先于依托泊苷。 15. 先依托泊苷,后顺铂: 依托泊苷的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ,抑制有丝分裂,使细胞分裂停止于S期或G2期,属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物。 先紫杉醇,后铂剂: 当顺铂在紫杉醇之前给药时,AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC,说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究,提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物,与紫杉醇联用,可能引起紫杉醇滞留体内,提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用,使紫杉醇的清除率降低30%。黄立峰
过去十年间,为提高肿瘤治疗疗效和减少不良事件,肿瘤以及血液肿瘤的临床治疗引入了多种新型靶向药物。其中最有前途的一类为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。酪氨酸激酶抑制剂为口服药物,对患者来说,服药灵活方便并提高了生活质量。酪氨酸激酶是细胞信号转导通路的关键组成部分,转递胞外区或细胞质的信息再传递到细胞核中。因此,酪氨酸激酶抑制剂可影响基因转录和DNA合成。在许多肿瘤细胞中均有某些特定的酪氨酸激酶活性异常,这在肿瘤治疗时成为了吸引性的靶点。虽然酪氨酸激酶抑制剂较传统化疗具有多重优势,但使用这类药物所遭遇到的挑战也在日益增加。首先,酪氨酸激酶抑制剂有特定的毒性特征,这些毒性迥异于细胞毒类药物。再者,它们的毒性作用可能相当严重,甚至可在体内产生继发性肿瘤。而这类药物通常长期使用,又经由细胞色素P450(CYP)同工酶代谢,故用药患者发生药物相互作用的风险较大。酪氨酸激酶抑制剂在临床的广泛使用令其产生严重药物相互作用的风险不断增加。来自荷兰的药学家Leeuwen博士汇集了截止2013年8月1日FDA或EMEA批准的治疗肿瘤或血液肿瘤的全部酪氨酸激酶抑制剂药物,回顾了这些药物与其他药物间已知或推测的药物相互作用及其发生机制,综述发表于2014年7月的柳叶刀肿瘤学杂志(Lancet Oncol)。一、药代动力学的药物相互作用1、吸收酪氨酸激酶抑制剂吸收的重要影响因素包括:胃液pH值改变、P-糖蛋白和肠细胞内CYP3A4的抑制。酪氨酸激酶抑制剂具弱碱性,在体内呈离子型或非离子型取决于胃pH值和药物自身pKa值。当酪氨酸激酶抑制剂合并使用酸抑制剂药物(如质子泵抑制剂)时,胃液pH值从1升高至4左右,药物即从离子型转变成溶解度较低的非离子型,这将使药物的生物利用度下降。如酪氨酸激酶抑制剂的pKa值低于4-5,在合并使用酸抑制剂(如抗酸剂、质子泵抑制剂、H2拮抗剂)时,药物的溶解度进一步降低,从而使药物的生物利用度和暴露水平下降。酪氨酸激酶抑制剂需经跨膜转运方可进入血液循环。复杂的转移过程通过被动扩散、有机阴阳离子运送肽,多药耐药性相关蛋白(如ATP结合盒[ABC]转运体G2)、转运蛋白(如P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白1[ABCB1])和肠道代谢酶(如CYP3A4)多种因素参与完成。某些酪氨酸激酶抑制剂是P-糖蛋白的一种底物,合并用药所致的该转运蛋白质抑制或诱导均可导致临床相关的药物相互作用。作为肠道CYP3A4底物的酪氨酸激酶抑制剂在与CYP3A4抑制剂和诱导剂同时使用时将改变酪氨酸激酶抑制剂的暴露水平和毒性。2、分布所有酪氨酸激酶抑制剂具有高血浆蛋白结合率(90%至>99%),从理论上分析,这类药物与其他高血浆蛋白结合率药物合并使用时容易产生相互作用,如华法林和苯妥英。3、代谢酪氨酸激酶抑制剂在体内代谢通过细胞色素P450酶(CYP)进行。CYP活性改变所致的暴露水平升高或下降均可导致酪氨酸激酶抑制剂出现临床相关毒性或治疗无效。4、消除大多数酪氨酸激酶抑制剂通过肝脏代谢消除随后以代谢产物或药物原型经粪便排出,很少通过肾清除。但在肾脏中发现的一些转运蛋白对于药物的消除也相当重要。二、药效动力学的药物相互作用在一些病例报告中描述了酪氨酸激酶抑制剂与其他药物间存在药物相互作用,如QT间期延长。QT间期延长在酪氨酸激酶抑制剂的临床使用中时有报道,这可能是与hERG K+通道相互作用而引起。这种相互作用致使电流变化、脉搏波传导延迟从而导致QT间期延长。为提高酪氨酸激酶抑制剂在临床肿瘤学上的使用安全性,临床医师有必要对患者的合并用药、植物补充剂、生活方式的饮食习惯、心脏病风险因素和体格检查情况进行综合评估。开展这项评估时,肿瘤学家和血液肿瘤学家应与临床药师、家庭医生和其他专科医生紧密配合。此外,为充分了解药物相互作用,进行更多的临床研究势在必行。当遇到疑似相互作用又没有足够的药物代谢动力学数据时,医师和药师需要权衡现有的证据,如有可能,为患者推导出个体化的药代动力学数据对于个体患者,并且严重监测毒性和疗效。黄立峰2014-10-31
概述:作为目前临床上应用最广泛的药物之一,阿司匹林具有解热镇痛、心血管保护等作用。数十年来的研究发现,阿司匹林在癌症,尤其是结直肠癌的预防上前景巨大。在过去的数十年间,众多基础研究、临床试验以及流行病学调查等纷纷发现,阿司匹林或许是结直肠癌化学预防最有希望的药物。美国预防医学工作组(USPSTF)于2015年推荐,对于50-69岁伴明确心血管风险患者,可长期服用低剂量阿司匹林以预防结直肠癌。但工作组同时指出,长期服用阿司匹林可潜在导致一系列不良反应。(一)阿司匹林与结直肠癌研究的大事记1988年,一项病例对照研究首次发现,服用阿司匹林与结直肠癌发病风险降低之间存在相关性。1991年,II期癌症预防研究(CPS-II)项目发现,服用阿司匹林与结直肠癌死亡率降低之间存在相关性。1994年,健康专业人士随访研究(HPFS)项目发现,服用阿司匹林与结直肠癌症和结直肠腺瘤发病风险降低之间存在相关性。1995年,护士健康研究(NHS)项目发现,服用阿司匹林10年以上与结直肠癌风险降低存在相关性。1998年,内科医生健康研究(PHS)项目发现,隔天服用阿司匹林与结直肠癌发病风险之间并没有相关性。2007年,服用阿司匹林与前列腺素氧化环化酶2(PTGS2)过表达的肿瘤发病风险降低之间存在相关性。2010年,一项关于心血管疾病随机对照试验的长期随访及Meta分析发现,服用阿司匹林与降低结直肠癌发病风险之间存在相关性。2011年,服用阿司匹林与血液中可溶性TNF受体2(sTNFR2)高水平女性结直肠癌发病风险降低之间存在相关性。2012年,服用阿司匹林与PIK3CA突变的癌症患者死亡率降低之间存在相关性。Thun等人证实,血小板抑制是低剂量阿司匹林抗癌作用的机理。2013年,通过对结直肠癌细胞8q24染色体遗传变异的研究发现,服用阿司匹林与结直肠癌发病风险降低之间存在相关性。 一项随访为期18年的女性健康随机对照研究发现,隔天服用低剂量阿司匹林者结直肠癌发病风险降低。2014年,服用阿司匹林与下列存在相关性:1.正常黏膜组织中高表达15-羟基前列腺素脱氢酶(HPGD)者结直肠癌发病风险降低;2.尿液中前列腺素E2的主要代谢产物(PGE-M)偏高者腺瘤发病风险降低。2015年,在所有癌症和心血管疾病预防上,研究人员拟建立了一套服用阿司匹林的风险-获益档案。根据心血管疾病风险档案,USPSTF推荐年龄50-69岁这服用低剂量阿司匹林以化学预防结直肠癌。全基因组扫描分析证实,rs2965667和rs16973225在服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药和结直肠癌发病风险之间起到了重要作用。(二)服用阿司匹林的常见不良反应基于目前文献报道,最常见的不良反应为非特异性消化道症状,包括腹痛、消化不良、恶心呕吐,而最常见的严重不良反应为消化道出血,偶见颅内出血。出血不良反应与服药剂量和患者年龄有关。为了避免出血,临床上可采取同时服用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂。患者出现下列情况时,则不推荐服用阿司匹林,如阿司匹林过敏或不耐受;活动性胃十二指肠溃疡;合并出血性疾病;近期消化道或颅内出血史;肾功能不全;严重肝脏疾病;血小板水平偏低或血小板减少。此外,抗凝血药或非甾体抗炎药者联用阿司匹林时,会增加出血不良反应的风险和严重性,因此不建议近期服用上述药物的患者同时服用阿司匹林。(三)阿司匹林化学预防结直肠癌的机制假设根据当下的研究成果,阿司匹林的化学抗癌作用与多项相关机制有关,包括上皮细胞内前列腺素的合成和代谢,抑制WNT/β-catenin信号通路,以及血小板功能和宿主免疫应答失活。尽管高剂量可直接抑制前列腺素氧化环化酶2,阿司匹林可有效抑制花生四烯酸转化为前列腺素E2(PGE2),而PGE2可通过旁分泌激活细胞膜EP2,进而激活WNT/β-catenin信号通路。此外,PGE2可以激活cAMP和蛋白激酶A(PKA)通路。更进一步,阿司匹林可通过抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)而抑制β-catenin。在结直肠肿瘤发生进程中,PTGS2和β-catenin通常表达上调,引起细胞增殖、生长。一旦在细胞核内,β-catenin与转录因子7类似物2(TCF7L2)形成转录激活复合体,激活效应基因,如MYC和PRARD。单核苷酸多态性(SNP)rs6983267基因突变或可修复β-catenin-TCF7L2复合体与转录目标之间的绑定。通过抑制PTGS1,可以调节抗血小板作用与低剂量阿司匹林之间的关系。而阿司匹林具有的抗血小板和抗炎双重作用,可有效预防炎症相关性肿瘤发生进程,尤其是在外周循环系统中炎症因子偏高的个体中。(四)总结近期的临床研究推荐阿司匹林用于结直肠癌化学预防,而且研究结果初步揭示了阿司匹林预防结直肠癌的基本机制,涉及了多项细胞信号通路,其中较为认可的是,阿司匹林通过直接抑制内皮细胞或血小板旁分泌作用抑制PTGS1调节TXA2合成,抑制PTGS调节花生四烯酸向PGE2转化进程。此外,阿司匹林还可通过直接或通过下调PGE2,抑制WNT信号通路。上述机制相关的基因学、组织学、血浆和尿液中生物标志物或可成为评估长期服用阿司匹林是否获益大于风险的重要指标。尽管前景光明,但相关生物标志物采纳以及收集的几项检测特征,包括特异性、敏感性、便捷性,是重要的考量指标。例如,基于尿液和血液的生物标志物在临床上较为常用,但针对肿瘤的MICI或PGE-M等生物标志物检测特异性并不理想,容易与其他炎症状态所混淆。组织学生物标志物,如HPGD,或可比基于血液和尿液的生物标志物的特异性高,但检测方法通常为有创操作,不建议作为初级预防使用。最后,基因学生物标志物的敏感性和特异性大多基于种群基因多态性的等位基因频率,在临床试验中易于实施。因此,后续研究将聚焦于发现可靠有效的生物标志物,并探究其他新的相关细胞通路。为了实现这一目标,近期启动了ASPIRED试验项目。纳入的受试者均近期接受腺瘤切除术,并随机双盲分为接受阿司匹林81mg/d、325mg/d或安慰剂,为期8周。收集受试者服药前后的血液、尿液、结直肠活检、唾液、粪便等样本,检测其中癌症相关的生物标志物,以评估阿司匹林的防癌效果。其他尚在进行中的随机对照试验还包括,评估服用阿司匹林患者的心血管不良反应事件,比较阿司匹林与鱼油的效果差异等。总的来说,USPSTF推荐阿司匹林用于化学预防结直肠癌,开启了一个新的时代,激发了科研人员对阿司匹林预防癌症的机制研究,推动了癌症预防精准医疗的不断进步,从而使越来越多的人群从中获益。参考文献Aspirin and colorectal cancer: the promise of precision chemopreventionNat Rev Cancer. 2016 Feb 12. doi: 10.1038/nrc.2016.4.http://www.nature.com/nrc/journal/vaop/ncurrent/full/nrc.2016.4.html黄立峰 摘编(2016.2.22)