儿童系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE),是指儿童包括青春期前后的少年时期患病, 称为儿童、青少年SL E。1892 年由Stowers 首先描述。因其发病率高,临床症状较成人SLE严重,发展迅速,愈后差[1],已成为风湿病中的一种极为人们关注的疾病。一 病因与发病机制目前的研究资料表明儿童SLE的发病率约在0.6/ 10万[2],女性多于男性[3],与成人SLE相比,儿童男性发病率高于成年男性[4]。黄、黑人种比白人种常见。其病因及发病机制目前仍未明。共识的观点是认为发病与遗传因素有关,另外环境因素对其发病也起到非常重要的作用。感染、女性激素可促进SLE 遗传基因成分表达。Ro/ SSA 抗体阳性的儿童与SLE 的发生发展密切相关。二 临床表现皮疹是儿童SLE 最常见的表现。我们总结53例儿童系统性红斑狼疮(SLE)的临床及实验室检查特点,53例患儿中有44例有皮损(83.02%),其中男5例,女39例。其首发症状以皮疹最为常见(41.51%),其次为发热(20.75%)及关节痛(20.75%)。皮疹类型以蝶形红斑为最多(30例, 占所有病例的56.60%),其次为指趾尖红斑及甲皱襞红斑。手足部尤其甲周多形红斑样损害亦颇具特征性。其它表现有光敏感17例(32.08%),脱发8例(15.09%),口腔溃疡5例(9.43%),雷诺现象2例(3.77%)。多数病例既有面部皮损,又有指趾尖红斑、甲皱襞红斑及冻疮样损害[5]。部分患儿可有类似大疱性类天疱疮的损害,这种病人往往系统损害轻微。儿童SLE 中盘状红斑狼疮样皮损及光敏感性红斑可发生,但较成人SLE 发生率低。内脏损害以肾损害最为常见,2/ 3 患儿有肾脏病变。累及程度可从轻度肾小球炎直至突发性肾功能衰竭。肾功能衰竭的原因包括:活动性肾损害,肾静脉或肾动脉血栓形成,以及干扰肾小球滤过或直接肾毒性药物。肾静脉或肾动脉血栓形成常与抗心脂抗体有关。Pattaragarn等[6]报道82例狼疮性肾炎患者肾活检结果,最多为IV型40 例(48.8%) ,其次为II 型(30.5%)、V型 (14.6%)、I型 (3.7%) 和 III型 (2.4%) 。我们53例有32例肾脏受累,表现以蛋白尿最多见,其次为血尿,肾功能检查多在正常范围。血液系统受累在儿童很常见,国内谢跃琦报道[7]11例以血液学异常为首发表现的儿童SLE患者,以自身免疫性溶血最多。本组病例有25例血液系统受累,其中最常见为贫血,其次为白细胞减少及血小板减少,贫血多数为轻度贫血,少有重度贫血。儿童SLE患者肺部受累常见。加拿大儿童SL E 的统计资料发现,77 %的病人有肺部受累, 但我们的病人肺部受累较少,为35.85%。其中以胸膜炎及胸腔积液最多见。肺动脉高压和急性肺出血等严重并发症亦可出现。SLE 肺炎、肺出血是儿童SLE 死亡的最主要原因之一。心脏病变在儿童SLE 中较少见,但偶尔可有相反情况,表现为心包炎心肌炎及轻度瓣膜病变。少数病人可发生心脏填塞。我们的53例病人心肌酶升高为30.19%。中枢神经系统的病变为20 %~60 %[8],可表现为精神病、突发性人格改变、癫痫发作、舞蹈病、横贯性脊髓炎、周围神经病和假性脑瘤等。我科的53例病人神经系统受累为18.87%,表现主要为癫痫8例,精神症状1例,狼疮性头痛1例。研究发现,儿童SLE 的中枢神经系统损害者从其发病至中枢神经系统症状出现的平均时间为9.8 月,明显低于成人组平均25.3 月。脑脊液检查尽管无特征性,但可用于排除感染和其他疾病,有排除诊断的意义。儿童SLE 的消化系统损害常见[9],症状发生率依次为肝损害、食欲减退、恶心呕吐、腹痛、腹泻、口腔溃疡、消化道出血、腹胀。本科53例病人肝损害47.17%,脾大15.09%,胰腺炎5.66%。发生的原因一是SLE 本身病变,另一方面是并发症引起,此外,必须注意治疗药物也可引起消化道症状。骨骼肌肉系统病变在儿童SLE 中也是常见表现[10],发生率在40%~60% ,有高达80 %的报道。损害以骨关节损害常见,关节炎表现为非毁形性,缺血性骨坏死是SLE 患儿的严重并发症,一般是累及髋关节和膝关节,原因是SLE 本身和(或) 皮质激素的作用。本科53例SLE患儿关节痛67.92%,肌痛肌无力18.87%。SLE患儿的肌肉损害较成人少见,弥漫性肌无力多来自激素肌病。儿童SLE 的实验室检查结果与成人SLE 相似,但也存在差异,抗Sm 及抗RNP 抗体发生率低于成人。而抗Ro/SSB、抗La/ SSB 抗体的发生率与成人患者相近,高丙球蛋白血症在儿童SL E 中常见。三 儿童SLE 的诊断关键是警惕性。一般来说高球蛋白血症、白细胞减少、贫血和血小板减少,同时出现时高度提示是SLE。确定诊断必须满足美国风湿病协会1982 年提出的诊断标准;但满足四项不能除外其他病的诊断,不满足四项亦不能排除SLE ,虽然ANA 阳性不足以诊断儿童SLE ,但ANA 阳性加上至少其他一项指标者应当为随访病例。四 治疗1 一般治疗一般的支持治疗非常重要,在某种意义上对疗效及预后有不可替代的作用。包括健康宣教、适当休息、合理营养、避免接触有害物质及预防和控制感染。2 药物治疗药物治疗要强调个体化,根据疾病的程度及严重性选择药物。2.1非甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 对SLE 患儿的发热、乏力、皮疹、肌痛、关节痛和胸膜炎等轻症临床表现有效。但本类药物易致肝功能损害,同时还可引起肾小球滤过率降低,血清肌酐上升,诱发间质性肾炎,合并肝肾损害者不宜使用。2. 2 抗疟药物 羟氯喹对控制皮肤损害、光敏感及关节症状有较好的效果。如与肾上腺皮质激素同时应用则可减少肾上腺皮质激素的剂量。羟氯喹剂量为5.0 ~ 6.5mg/(kg·d) ,可1 次或分2 次服用。由于本药有蓄积作用,易沉积于视网膜的色素上皮细胞,引起视网膜变性而造成失明,因此要监测其对视网膜的损害。开始服用时和服用以后每4~6 个月必须进行全面眼科检查。2. 3 肾上腺皮质激素 是治疗本病的主要药物。小儿SLE 一般均有主要器官系统受累,如血液、肾脏和中枢神经系统,而且病情变化快。因此,绝大多数患儿均需要以肾上腺皮质激素作为首选药物。激素的用量及用药次数取决于疾病的严重性及器官受累的程度。2. 3. 1 小剂量激素口服 泼尼松≤0.5mg/ ( kg·d) , 分次口服。对于只有发热、皮损、口腔炎、关节炎及少量浆膜腔积液等较轻微的临床表现者,可用小剂量激素口服。2. 3. 2 大剂量激素口服 泼尼松1.5~2.0mg/ (kg·d) ,分3~4 次口服。用于有下述情况之一者:急性溶血性贫血、中枢神经系统病变、肺实质浸润性病变以及较严重的狼疮肾炎者。2. 3. 3 大剂量甲基泼尼松龙冲击 对于严重的狼疮肾炎,如弥漫增殖性肾炎,血液学危象及中枢神经系统症状,尤其需要快速控制临床表现的情况,可用甲基泼尼松龙冲击疗法,剂量为15~30mg/ kg·d ,最大量不超过1g ,每日1 剂,连续3d ,然后改用泼尼松口服。要注意大剂量甲基泼尼松龙冲击的副作用[11]。2. 3.4 激素的减量激素减量是激素治疗中一个非常重要的方面,目的是以合适的最小剂量维持患儿在稳定的缓解状态。泼尼松减量的参考方法,当剂量为20~60mg/ d,每周减量2. 5~5 mg;当剂量为10~20mg/ d,每周减量1. 0~2. 5 mg;当剂量< 10mg/ d,每2-4周减量0. 5~1. 0 mg;待病情稳定后以最小维持量(如5~15mg/ d) 长期维持。2. 4 免疫抑制剂 常用药物为环磷酰胺(CTX) 、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤(MTX) 等。由于此类药物对SLE 的活动控制不如激素迅速,因此不提倡作为治疗本病的单一或首选药物。要注意免疫抑制剂的副作用,儿童应用要慎重。2. 4. 1 环磷酰胺(CTX) CTX 对各类狼疮均有效,特别是对严重肾损害(如弥漫增殖性肾炎) 、中枢神经系统和肺损害,早期与激素联合使用是降低病死率和提高生命质量的关键[12]。治疗要个体化,CTX静脉冲击治疗其剂量一般为0.8~1.0g/ m2 ,每月1次,连用6~8 次。以后改为每3 个月1 次,维持1~3 年。2. 4. 2 甲氨喋呤(MTX)或硫唑嘌呤 MTX 与硫唑嘌呤可以分别与激素联合应用,MTX 的剂量为5~10mg/ m2 ,每周1 次顿服,或硫唑嘌呤1.0~2.5mg/ ( kg·d) ,对控制SLE 的活动及减少激素用量有较好的作用。2. 4. 3 环孢素A(CsA) 或霉酚酸酯(MMF) :由于CsA 具有肾毒性并使血管收缩而引起高血压,故在儿童SLE 尚未广泛应用。MMF 联合糖皮质激素用于狼疮肾炎的维持效果较好[13],剂量为0.75~1.5/d, 分3 次口服。2.5 生物制剂及其它疗法静脉滴注大剂量丙种球蛋白( IVIG) 对SLE 有一定治疗作用,但疗效有限[14]。主要用于: ①重症SLE; ②常规剂量的激素和(或) 免疫抑制剂治疗无效③作为联合治疗的一部分④并发严重感染⑤顽固性血小板减少的长期治疗。方法为:400mg/ (kg·d) ,连用2~5d ,以后酌情每月1 次;或1g/ (kg·d) ,1d 内滴入。抗CD4 + 或CD5 + T 细胞抗原的特异性单克隆抗体可能有一定的作用,但尚无用药经验的报道。血浆置换可能在治疗严重的急性并发症如血栓性血小板减少性紫癜时有效,但对于治疗狼疮肾炎则无效。自体骨髓干细胞移植治疗在成人有报道,但远期效果、并发症及预后并不清楚。2.6 对症治疗新生儿狼疮综合征(neonatal lupus syndromes , NLSs) ,除心脏损害外,其它临床表现是暂时的,不需治疗可自行消失[15]。伴心脏损害者病死率5 %~30 %。新生儿期出现严重心动过缓,应使用起搏器。如胎儿时期发生心动过缓,如果孕期合适,必要时可引产后使用起搏器。SLE 是一个慢性、复发性、累及全身多系统、多器官的病谱性疾病,病情处于缓解和复发的状态,严重时可危及生命,故本病的治疗是一个长期的过程,需要终身治疗。医生不仅要给予患儿最合适的药物,还要尽可能保证患儿处在健康状态,维持其重要脏器的功能,提高患儿的生活质量。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种常见的以多脏器损害为主的自身免疫性疾病,50年代之前,SLE被认为是不治之症,自从1948年肾上腺皮质激素首次被应用于治疗SLE以后,SLE患者的生存率逐年提高。随后,以环磷酰胺为代表的免疫抑制剂的广泛应用,使SLE患者的预后更为改观。SLE的治疗已取得长足的进展。肾上腺皮质激素和免疫抑制药物仍是当今治疗SLE的主要药物。但传统的免疫抑制剂虽然可以缓解病情,其继发的感染和药物毒性却限制了其临床应用。针对SLE发病机制中某一环节的特异性生物制剂已成为近年来SLE治疗方面的主要进展。现就SLE治疗中应用的免疫抑制剂和生物制剂简介如下。一 免疫抑制剂 1 甲氨喋呤(methotrexate,MTX)MTX是叶酸类似物,为叶酸代谢的拮抗剂,可阻断DNA和RNA的合成,同时其还具有抗炎和抗免疫的作用,其作用机理主要为抑制参与免疫或炎症反应的细胞增殖并诱导其凋亡,抑制单核和淋巴细胞因子的功能。MTX现已作为类风湿性关节炎的首选用药。MTX可以用于轻、中度活动性SLE患者,尤其是有关节炎表现的。也可与皮质类固醇激素联合应用以减少其用量,有人提出一种新的治疗方法,即鞘内注射MTX和地塞米松用于中枢神经系统受累的狼疮治疗。MTX主要副作用为胃肠道反应、肝毒性、肺损伤、血液学异常等。补充叶酸可减轻或预防其副作用。2 环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)CTX是盐酸氮芥类的烷化剂,最早被用做抗肿瘤药物。20世纪50年代后应用于风湿病的治疗,并逐渐成为基本治疗药物之一。CTX通过抑制T和B淋巴细胞增殖,抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应及降低血清免疫球蛋白水平等药理作用而发挥其细胞毒作用、免疫抑制作用和抗炎作用。CTX用于SLE尤其合并肾损害患者的治疗,对于合并其他脏器损害如血管炎、心脏损害、血液系统损害、肺损害等,CTX联合治疗也有较好的效果。CTX冲击疗法是目前治疗重症SLE较有效的方法之一。CTX主要的不良反应有骨髓抑制、泌尿生殖系统毒性、胃肠道反应、感染等,并可增加肿瘤的发生率。3 硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)AZA是细胞周期特异性抗代谢药物。在免疫抑制方面,本药可同时抑制两类淋巴细胞的母细胞,故能抑制细胞免疫和体液免疫,对T细胞的抑制更为明显,但不能抑制巨噬细胞的吞噬功能。AZA主要用于狼疮性肾炎和盘状狼疮。一般而言,AZA的作用较CTX弱,不能作为狼疮性肾炎(LN)的首选用药。但其不良反应小,在慢性进展型狼疮患者可以用AZA治疗。其主要的副作用有胃肠道反应、骨髓抑制,肝损害、肿瘤、超敏反应等。4 来氟米特(leflunomide,LEF)商品名为安若华LEF是美国FAD于1998年批准用于治疗类风湿性关节炎的一种新型免疫抑制剂,1999年开始在中国应用。该药为一种小分子异噁唑类化合物,通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶的活性来减少嘧啶的形成,致DNA合成障碍,进而抑制淋巴细胞的增殖和活化及由此产生的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖对白细胞和血小板影响较小。目前来氟米特用于治疗SLE国内外报道均为小样本试验性研究总结,初步证实其对降低SLE活动度及狼疮性肾炎、关节炎有效,但其治疗SLE的确切疗效和地位尚需多中心大规模临床试验进一步证实。其主要的不良反应有腹泻、瘙痒、一过性转氨酶升高和白细胞降低、脱发等。动物试验发现它还具有致畸作用,故禁用于妊娠或即将妊娠的患者。5 环孢素A(cyclosporinA,CsA)CsA是11个氨基酸组成的疏水性环化多肽,具有较广泛的免疫抑制作用。主要用于免疫反应的诱导期,即抗原识别和克隆增殖阶段,对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。在SLE治疗中,CsA可降低患者体内抗体水平和蛋白尿,减少激素用量。CsA通常采用小剂量、长疗程给药。突出的优点为骨髓抑制作用较小,不良反应为肾损害、胃肠道反应、高血压、肝损害及风疹等。小剂量使用可使不良反应明显减少。6 吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF)商品名骁悉MMF是新一代免疫抑制剂,主要通过抑制嘌呤代谢途径中的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)而选择性的抑制T和B淋巴细胞的增生,进而抑制体液免疫和细胞免疫反应,抑制细胞表面粘附分子合成,抑制单核细胞和淋巴细胞浸润,限制炎症反应。因此MMF对亢进的体液免疫及细胞免疫均具有很强的调节作用。MMF可控制SLE病情活动,抑制自身抗体的产生,逆转升高的血肌酐,减少尿蛋白及红细胞,改善肾脏病理,并可减低糖皮质激素的剂量。不良反应相对于其它免疫抑制剂而言较少,主要为胃肠反应、骨髓抑制、感染等。而且此药价格较昂贵,部分人因经济问题无法应用该药。7 他可莫司(tacrolimus)即FK506FK506是大环类代谢产物,其化学结构与大环内酯类抗生素相似。FK506主要作用于淋巴细胞,是T细胞活化的抑制剂,它可抑制IL-2、IL-3、IL-4、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子和γ-干扰素等T细胞活化因子的基因转录,并可抑制皮肤或肺中的嗜碱性粒细胞及肥大细胞释放组胺。目前,FK506在SLE中主要应用于顽固性皮疹的治疗。有学者应用FK506治疗对常规药物治疗无效的SLE患者,6个月后患者血管炎明显减轻,SLE活动指数下降。但目前FK506用于SLE治疗尚属尝试阶段,相关报道较少,尚需更长时间的临床观察。FK506主要的不良反应有心血管系统损害、神经系统症状、肾脏及血液系统损害、电解质异常、肺间质纤维化及过敏等,但其不良反应发生率低且大多可逆,减量即可好转。8 中药提取制剂主要包括雷公藤及白芍总苷。雷公藤成分复杂,其免疫调节作用主要通过增强巨噬细胞及天然杀伤细胞功能、抑制胸腺、抑制T淋巴细胞和B细胞功能等实现。目前其治疗SLE多为辅助治疗,其主要不良反应有对生殖系统的抑制、胃肠反应、骨髓抑制及循环系统损害。因雷公藤的作用较严重,应用时要慎重。白芍为中国传统中药,已应用了几千年,但提取其有效成分单独治疗疾病,尤其时风湿性疾病,是近几年才发现的。目前国内只有一家药厂生产白芍总苷,商品名为帕夫林,其对T细胞及B细胞的增殖具有浓度依赖性双向调节机制。目前,帕夫林主要应用于类风湿性关节炎,在SLE的应用处于临床试验阶段,尚没有用帕夫林单独治疗SLE的临床经验,仅可视其为治疗SLE的辅助药物。其主要不良反应为胃肠道反应,尚未有骨髓抑制、肝肾损害等报道。二 生物制剂目前可以将治疗SLE的生物制剂归纳为以下几类:1、细胞因子的活化与调节2、抑制T细胞活化并诱导T细胞耐受,阻断T-B细胞的相互作用3、抑制B细胞活化从而抑制致病性自身抗体的产生与沉积4、抑制补体的活化与沉积1 细胞因子的活化与调节1.1 抗TNF-α制剂在SLE患者体内,TNF-α含量较高,从而导致IL-1、IL-6、IL-8过度分泌,因此抗TNF-α治疗,有可能抑制这一过程从而是SLE病情得到控制和改善。但目前抗TNF-α制剂主要用于类风湿性关节炎的治疗,对强直性脊柱炎和银屑病也有一定疗效,治疗SLE尚缺乏相关的临床资料。其主要的不良反应有局部注射部位刺激、感染、恶性肿瘤、血液神经循环系统损害等。但常见的不良反应轻微,耐受性好,多呈自限性。目前上市的TNF-α拮抗剂药物有Infliximab(Remicade)、Etanercept(Enbrel)、Adalimumab(Humim)和Anakinra(Rineret)。1. 2抗IL-10单克隆抗体免疫复合物可以刺激外周血单核细胞合成IL-10。IL-10可以加速T细胞调亡,引起受T细胞调节的B细胞出现合成抗体功能缺陷。活动期患者血清IL-10水平是升高的,且与疾病活动有关。在一项开放前期的研究中,6名活动期SLE患者静脉输注鼠IgG抗IL-10单抗治疗3周,6个月时随访,患者的皮肤和关节症状改善,SLEDAI积分降低,泼尼松剂量也减少。因此,抗IL-10抗体有望用于难治性SLE。该抗体尚属于临床试验阶段,尚无相关药品上市。1.2 Lymphostat-B即全人化的抗B淋巴细胞刺激因子(Blys)的单克隆抗体。Blys属于肿瘤坏死因子超家族,在外周血B淋巴细胞增生、分化、存活、抗体的产生中具有重要作用,其高水平表达可诱发多种自身免疫性疾病。Lymphostat-B对B细胞具有高度亲和力,可与B细胞表面刺激因子结合,阻止B细胞受刺激后发育成熟,从而使B细胞对天然免疫刺激原失活,使产生自身抗体的B淋巴细胞正常凋亡。动物试验显示:Lymphostat-B可提高狼疮鼠的生产率。在一项对70例成人SLE患者应用Lymphostat-B的Ⅰ期临床研究显示:它可降低SLE患者外周血B淋巴细胞数量,但SLE病情活动度无变化,可能与治疗时间短有关系,无明显副作用发生。目前,Ⅱ期多中心临床试验正在进行当中,希望可在不久的将来应用于临床。2 抑制T细胞活化并诱导T细胞耐受,阻断T-B细胞的相互作用2.1 抗CD40配体单克隆抗体(抗CD40L单抗)CD40分布于B细胞、抗原递呈细胞(APC)和内皮/上皮细胞表面,与活化T细胞表面的CD40配体(CD40L)结合后引起B细胞增殖分化。抗CD40L单抗可通过降低B细胞激活标记,抑制自身抗体产生和肾脏免疫复合物的沉积而延缓疾病的进展。动物试验显示:抗CD40L治疗可降低狼疮鼠肾炎的严重程度并延长存活期,可明显降低抗ds-DNA抗体水平,改善肾功能。Grammer等研究提示:该药可快速降低活动性狼疮的抗ds-DNA抗体水平,使尿蛋白下降,SLEDAI积分降低。而Kalunian等对轻、中度患者进行的为期16周的双盲安慰剂对照试验显示:狼疮的疾病活动度并无明显改善。故抗CD40L单抗临床研究结果尚存争议。另外,研究发现抗CD40L单克隆抗体虽然有效,但部分患者出现原因不明的血栓形成,因此,相关试验暂时停止,其安全性尚需提高。2.2 毒性T淋巴细胞抗原融合蛋白(CTLA-4Ig)CTLA-4Ig是一种在活化T细胞表面表达的抗原,在T细胞活化中起第二信号作用,可以阻断T细胞的活化,抑制细胞因子的产生,以及对抗原的免疫反应和自身免疫反应。动物实验表明:CTLA-4Ig可使IL-2、IL-4、和IL-10的分泌和合成减少,并阻止自身抗体的产生。Wofsy等证实,狼疮鼠输注CTLA-4Ig后可阻断自身抗体产生,狼疮肾炎的进展,延长生命。Chan等人报道,CTLA-4Ig连用CTX用于狼疮肾炎晚期的狼疮鼠,可减少蛋白尿,延长生命。Wofsy等CTLA-4Ig还通过实验得出结论:CTLA-4Ig和抗CD40L联合应用对各期狼疮尤其是疾病早期有较好的临床反应而不造成免疫抑制。目前此药应用于SLE患者的试验正在筹划中。2.3 抗B7单克隆抗体目前发现的B7分子包括B7-1(CD80)和B7-2(CD86),表达于APC细胞上,可为T淋巴细胞的活化提供刺激信号,抑制B7-1和B7-2抗原结合,能从表面上以剂量依赖型关系下调T-B细胞的结合。实验表明:同时应用B7-1和B7-2处理狼疮鼠可降低ds-DNA抗体水平,抑制肾炎的发生,延长生存时间而单独应用其中一种抗体则没有作用,单独的抗B7-2抗体则仅能抑制自身抗体的产生。抗B7单克隆抗体的治疗效应有剂量依赖性,只有较大剂量才能抑制T细胞的共刺激反应。目前,抗B7单克隆抗体尚未进入临床观察。3 抑制B细胞活化从而抑制致病性自身抗体的产生与沉积3.1 LJP394LJP394是具有免疫调节功能的合成肽,它能特异性结合病理性自身抗体,防止免疫复合物的形成和沉积,该药可结合B细胞表面的抗ds-DNA抗体,使得特异性B细胞对抗原无应答,从而不产生自身抗体,即LJP394可阻断SLE特异性自身抗体-ds-DNA抗体的病理形成。一项58例SLE病人的双盲空白对照试验证明了LJP394 有很好的耐受性和降低ds-DNA抗体的能力,没有免疫源性或被C3和C4水平激发的补体激活的证据。另外,动物试验和Ⅱ/Ⅲ期临床试验表明LJP394对狼疮肾和高IgG抗体的SLE临床效果较好,并有较好的耐受性。其不良反应主要为注射部位的过敏反应,关节痛和感染。LJP394的最后试验正在进行中。3.2 RituximabRituximab是一种人/鼠嵌合的抗B淋巴细胞CD20的单克隆抗体,在人体内能有效清除异常增生的B淋巴细胞,近年来受到人们的广泛关注。有研究证实,Rituximab至少通过3种不同的细胞机制来减少B细胞的数量:与CD20分子结合诱导B细胞凋亡、诱导补体依赖的细胞毒作用及通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用清除表面包被了抗CD20抗体的B细胞。在一项临床Ⅰ/Ⅱ期试验中,完成试验的17位SLE患者中有11位获得了明显的B细胞清除,SLADEI积分在2-3月时明显下降,并持续了12个月。一位Ⅳ型狼疮肾炎患者蛋白尿消失超过1年,肾活检示以前的增殖性改变完全消失,未见明显副作用。另一项在英国的临床试验纳入了6例对传统免疫抑制剂无效的女性SLE活动期患者,治疗6个月时,除一例患者失访外,其余5例患者病情均有改善,病情活动指数降低,所有患者的补体水平都明显升高,尿蛋白也明显减少,但抗ds-DNA抗体滴度降低情况不一。这些初步试验都证实,Rituximab可以去除SLE患者的B淋巴细胞,改善病情。这些试验中,患者对Rituximab的耐受性良好,虽然Rituximab确切疗效还需大规模临床试验来证实,但就目前的研究来看,其对抗感染免疫的影响小于环磷酰胺。4 抑制补体的活化与沉积早期补体特别是C2、C4对清除免疫复合物和凋亡起了关键作用,但晚期补体如C5的激活与疾病的恶化及器官损害(尤其是肾)有关,因此抑制晚期补体C5的激活而保留早期补体是采用补体抑制的原则。目前,在SLE的相关研究中,关注较多的是C5和C5b单克隆抗体,这两种抗体均可抑制膜攻击复合物C5b-9的形成。在狼疮鼠中进行的试验已证实其可减轻蛋白尿。Ⅰ期临床试验正在进行中。但因补体成分是机体重要的防御机制之一,阻断补体作用,是否增加了SLE患者感染的发生率,值得深入研究。
本科将于4月29日下午在昆明医学院第二附属医院行政楼二楼会议室举行红斑狼疮健康教育及病友会。届时将由本科的专家介绍该病目前的治疗进展,病人的自我管理及保健,并进行病友间、医患间互动。为患者提供全方位的咨询。欢迎广大病友及有兴趣者参加。
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