宋启斌
主任医师 教授
科主任
肿瘤外科彭敏
主任医师 副教授
3.6
肿瘤内科李祥攀
主任医师 副教授
3.7
肿瘤内科徐细明
主任医师 教授
3.6
肿瘤内科吴耀贵
主任医师 副教授
3.5
放疗科付振明
主任医师
3.5
肿瘤内科龚虹云
副主任医师
3.5
肿瘤内科林丹丹
副主任医师 副教授
3.5
肿瘤内科张一桥
主任医师 教授
3.5
放疗科胡钦勇
主任医师
3.4
石磊
副主任医师
3.5
放疗科李娜
副主任医师
3.4
肿瘤内科陈能
副主任医师 副教授
3.5
肿瘤内科戈伟
主任医师 副教授
3.5
肿瘤内科陶卫平
主任医师 副教授
3.5
呼吸与危重症医学科章必成
主任医师
3.7
肿瘤内科陈永顺
主任医师
3.5
肿瘤外科姚颐
副主任医师
3.4
肿瘤内科唐甜
副主任医师
3.5
肿瘤内科郑永法
副主任医师
3.5
成薇婷
副主任医师 副教授
3.4
肿瘤内科赵晨
主治医师
3.4
肿瘤内科胡伟国
副主任医师
3.4
肿瘤内科谢忆山
副主任医师
3.4
肿瘤内科许小涛
副主任医师
3.4
肿瘤内科陈心
副主任医师
3.4
肿瘤内科伍龙
副主任医师
3.4
肿瘤内科丁万军
副主任医师
3.4
肿瘤内科柯少波
副主任医师
3.4
肿瘤内科曹德东
副主任医师
3.4
阮莎莎
副主任医师
3.4
肿瘤内科邓君健
副主任医师
3.4
医学影像科程彦磊
主治医师 讲师
3.4
肿瘤内科许斌
副主任医师
3.4
肿瘤内科阮鹏
副主任医师
3.4
肿瘤内科张志敏
副主任医师
3.4
肿瘤内科张文斌
副主任医师
3.4
肿瘤内科徐唐鹏
主治医师
3.3
肿瘤内科魏月华
主治医师
3.3
肿瘤内科蒋振旻
主治医师
3.3
周金
主治医师
3.3
肿瘤内科叶俊杰
主治医师
3.3
肿瘤内科石薇
主治医师
3.3
肿瘤内科陈佳梅
主治医师
3.3
肿瘤内科汪晶
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3.3
肿瘤内科高彦君
主治医师
3.3
医学影像科张道明
主治医师
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肿瘤内科郭绪峰
主治医师
3.3
肿瘤内科赵文思
主治医师
3.3
肿瘤内科贾国华
主治医师
3.3
随着越来越多的患者接受抗PD-1/PD-L1治疗,其免疫相关的副反应日益得到重视。抗PD-1/PD-L1治疗相关肺炎发生率低,约0%~10%,但具有致命性。2017-3-1美国学者在JCO发表的文章,
近年来,晚期NSCLC的靶向药物正越来越多的被开发出来,从根本上改变了肺癌治疗。这些药物针对不同靶点,实现了NSCLC的个性化精准治疗。如靶向驱动基因突变的药物,驱动基因是肿瘤发生发展进程中重要的成分;还有免疫检查点抑制剂。这些靶向药物的研究的更新速度非常快,包括新药物发现,新药物开发,以及新的联合治疗。与此同时,研究者和临床医生也在积极寻找预后相关分子标记物以及获得性耐药的相关机制。本文对近年涌现的靶向新药做了一个总结。 许多肺癌患者在确诊时就已经有转移。几十年来,尽管有很多缺点,细胞毒药物一直是延长生存唯一有效的治疗手段。21世纪初,第一代EGFRTKI吉非替尼引领了肺癌分子靶向治疗的发展。吉非替尼在EGFR突变患者中疗效良好,但是EGFR突变很少同时伴有KRAS突变,研究者们开始寻找除了EGFR和KRAS突变之外其他的突变驱动基因。很快,尤其是在肺腺癌中,找到了一些其他的突变靶点,例如ALK转位,HER2(也叫做ERBB2)和BRAF突变,MET剪接位点突变以及ROS1,RET和其他转位。 与此同时,研究者和制药厂也在努力开发新的分子靶向药物。针对肺癌EGFR突变或ALK转位的第二代或第三代抑制剂也已开发出来,有些能够克服耐药突变,有些药效更强,有些能够穿过血脑屏障。而对于其他少数突变,许多小型临床试验或病例报告也表明,分子靶向治疗是有效的。 另外,还有针对某些能促使癌症细胞增殖和生存的重要基因的靶向药物。其中包括EGFR单克隆抗体西妥昔单抗和necitumumab,以及一些VEGF或VEGFR受体抑制剂。这些药物没有像针对驱动基因突变的靶向药物那样惊人的响应率,但是有些药物在3期试验中能够显著延长总生存期。 此外还有抑制免疫检查点的靶向药物。这些药物能够通过抑制肿瘤细胞降低免疫反应的通路,使宿主的免疫细胞攻击肿瘤细胞。免疫疗法也可延长患者的临床获益,特别是初治的患者。 驱动基因突变的靶向治疗 EGFR突变 许多大型的3期临床试验已经证实,一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者时,EGFR TKI因其高效低毒以及更好的生活质量,比细胞毒药物要更有优势。因此,几乎所有的指南都推荐EGFR突变的患者一线使用TKI.EGFR TKI药物之间的头对头比较研究也正在进行。尽管LUX-lung 7的2b期结果显示在EGFR突变阳性初治的患者,阿法替尼比吉非替尼显著延长中位PFS,但是,药物的选择需要基于各种因素,例如PS评分,不良反应的情况等(例如,吉非替尼肝毒性更常见,而阿法替尼腹泻和皮疹则更多见)。 为了增强EGFR TKI的疗效,研究者们也在探索TKI与细胞毒或贝伐单抗联用。临床试验表明,厄罗替尼联合贝伐单抗治疗EGFR阳性的NSCLC患者,较厄罗替尼单药可显著改善PFS,使得欧洲药物管理局(EMA)很快批准了这个联合方案。 EGFR最常见的获得性耐药机制是EGFR次级突变(T790M占50%-65%),第三代EGFR抑制剂应运而生。Osimertinib(中文名:塔格瑞斯)是其中的代表药物,在TKI治疗后进展的EGFR T790M突变患者,总响应率可达61%,中位PFS有9.6个月。因此,FDA,EMA和日本都批准了该药物治疗这类人群。 KRAS突变 KRAS突变是最常见的驱动基因改变,最常见于腺癌,尤其是亚洲的不吸烟人群中。但是多数靶向该基因的药物却疗效甚微。但这其中,口服MEK抑制剂selumetinib却是个例外。Selumetinib联合多西他赛对照安慰剂联合多西他赛,可显著改善疗经治的KRAS突变阳性NSCLC患者的PFS(5.3个月VS2.1个月 ,P=0.014),MEK抑制剂的临床活性还要等待正在进行的3期试验的结果。 ALK转位 ALK基因能被转位激活,在NSCLC患者中占3%-5%。克唑替尼是一种靶向ALK,MET和ROS1的TKI,在克唑替尼VS标准化疗一线或二线治疗ALK阳性肺癌的两项独立的随机试验中,克唑替尼组都能显著延长PFS,使得FDA,EMA和日本都批准其在一线二线的临床应用。但是克唑替尼在ALK融合基因的NSCLC患者中也有不可避免的耐药情况发生。主要的耐药机制是ALK次级突变,包括1151Tins, Leu1152Arg,Cys1156Tyr, Ile1171Thr, Phe1174Leu, Val1180Leu,Leu1196Met, Gly1202Arg, Ser1206Tyr, 和 Gly1296Ala突变。为了克服这些次级突变,研究者们开发出了一些新的ALK抑制剂(见表2),包括ceritinib, alectinib, brigatinib, X-396, 和 lorlatinib,这些药物相比克唑替尼特异性更强(例如,对MET和ROS1没有抑制作用) 靶向不常见驱动基因突变 ROS1转位 1%-2%NSCLC患者的ROS1基因有6q22染色体重排,腺癌,年轻及不吸烟患者最常见。最近,FDA批准克唑替尼治疗ROS-1阳性的NSCLC患者。试验表明,50位化疗经治的ROS-1阳性患者中,72%对克唑替尼响应,中位生存期19.2个月。一些ROS1抑制剂正在评估当中,包括ceritinib, cabozantinib,entrectinib , 和lorlatinib。一个病例研究报道ceritinib对克唑替尼治疗后进展的ROS1阳性患者具有抗肿瘤活性。 RET转位 1%-2%NSCLC患者有RET转位,不吸烟,年轻腺癌患者或腺鳞癌患者常见。多靶点酪氨酸激酶抑制剂具有抗RET激酶活性,现在均在1期或2期试验中。(例如, sunitinib, sorafenib,vandetanib, cabozantinib, alectinib, apatinib, lenvatinib和ponatinib)这些药物单药治疗这部分患者的总响应率在17%-63%之间。凡德他尼联合依维莫司可以达到更高的响应率(83%)。 BRAF突变 BRAF是KRAS通路下游重要的信号分子,可激活MAP激酶通路。大约2%的NSCLC患者有BRAF突变,主要是吸烟的腺癌患者。有一半的BRAF突变是BRAF V600E突变。Dabrafenib和其他BRAF抑制剂可引起RAS信号的补偿性增加。因此,黑色素瘤和肺癌的相关研究通常将BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合应用。 HER2突变 HER2突变在NSCLCs中占到1%-2%,主要是在女性,不吸烟以及腺癌患者中多见。多数HER2突变是20外显子框移。回顾性分析显示HER2阳性患者的疾病控制率可达到非常高的水平(曲妥珠单抗为基础的治疗DCR有93%,阿法替尼达到了100%) NTRK转位 NTRK1转位是NSCLCs的一种罕见驱动突变。一项研究表明1378名患者中仅发现了一例。 MET扩增或突变 MET信号能被扩增或MET受体基因14外显子突变激活。14外显子接合突变在肺癌人群中占大约3%,扩增占1%-2%,尤其是那些没有其他突变的患者。MET扩增和过表达可能导致EGFR或其他靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展。目前在研的MET抑制剂包括INC280, MGCD265和 volitini等。 EGFR单克隆抗体 EGFR信号通路在肺癌形成过程中有着重要的作用,即使没有EGFR突变的肺癌中也是一样。基因扩增以及自分泌和旁分泌刺激导致的EGFR过表达和激活常见于鳞癌中。EGFR单克隆抗体cetuximab和necitumumab在晚期NSCLC具有临床研究,necitumumab联合吉西他滨/顺铂 VS 吉西他滨/顺铂一线治疗晚期鳞癌患者的一项研究中,necitumumab组改善了OS,因此获得FDA的批准治疗晚期肺鳞癌。 抗血管生成药物 血管生成在肿瘤发生发展进程中非常重要。VEGF是主要的调节因子,VEGF表达增强与预后差相关。VEGF抗体贝伐单抗与细胞毒药物联合可有显著获益。在REVEL研究和LUME-lung1研究中,VEGFR抗体ramucirumab和靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂ninedanib与多西他赛联用时,相比多西他赛单药组,均可改善PFS和OS。 免疫检查点抑制剂 近年来,免疫治疗在NSCLC中显得越来越重要。PD-1单克隆抗体(nivolumab, pembrolizumab)和配体PD-L1抗体((atezolizumab, durvalumab,avelumab)都在进行临床研究中,其中nivolumab, pembrolizumab已被FDA及EMA批准治疗化疗经治的晚期非小细胞肺癌。相关药物总结见下图(表4) 未来发展方向 大多数肺癌驱动基因已经被确认。一些还未被审批的酪氨酸激酶抑制剂也在未来几年被批准,尽管有些需要双药合用,例如BRAF突变也许就要和RET融合,HER2突变相关药物联合应用;KRAS突变仍是最常见的驱动基因突变,但是目前还没有针对这种突变的特异性药物获批;许多针对免疫靶点的药物也没有完全开发出来,除了CTLA-4, PD-1/PD-L1之外还有许多潜在T细胞靶点;PD-1/PD-L1抗体是否能够进军PD-L1表达甚至不表达的NSCLC的一线治疗,还有待临床研究结果的验证。基于这些靶向药物的蓬勃发展,可以预见,未来肺癌患者预后将会越来越好。 参考文献: Fred R Hirsch, Kenichi Suda, Jacinta Wiens, Paul A Bunn Jr, New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer.Lancet 2016; 388: 1012–24 【文章来源:肿瘤资讯微信公众号】
《2017年第3版非小细胞肺癌NCCN 指南》中明确指出进行EGFR、ALK、ROS-1、MET、RET、HER2、BRAF、KRAS 基因的检测,并提示了相关的用药信息。ERBB2(HER2)作为非小细胞肺癌的主要驱动之一,主要靶向药物为阿法替尼和曲妥珠单抗,对埃罗替尼和吉非替尼耐药,临床用药比较明确。而HER2基因扩增的临床用药却不是很明确。为了给临床用药提供指导,小编整理了非小细胞肺癌与HER2扩增相关的临床试验。 1.背景知识 ERBB2(HER2)基因编码受体酪氨酸激酶HER2,属于人类表皮生长因子受体家族(HER),该家族都是跨膜受体酪氨酸激酶,HER2能与HER家族其它成员配体结合形成二聚体,具有家族之中最强的激酶催化活性。HER2基因扩增会导致自身形成同源二聚体,而不依赖配体结合。HER2受体二聚化会诱导自身磷酸化并激活许多信号通路,包括细胞生存相关的PI3K/AKT/mTOR信号通路以及促进细胞增殖的Ras/Raf/MAPK信号通路,从而促进细胞恶性转化。 HER2基因扩增在乳腺癌中非常常见,大概有20%的乳腺癌会有HER2基因扩增。在多种肿瘤中,包含乳腺癌,胃食管交界癌,食管鳞状细胞癌,胃癌等,HER2基因扩增与肿瘤预后差相关 [PMID:17208639,11248153,22751336,23426935,22154363]。肺癌中HER2基因的变异主要是基因插入和缺失。有文献指出HER2过表达的非小细胞肺癌和小细胞肺癌预后更差,而HER2扩增与非小细胞肺癌的预后无关[PMID:21155183]。 FDA批准曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼适用于HER2阳性乳腺癌的治疗,批准T-DM1用于既往接受过曲妥珠单抗(单药或紫杉醇联合)治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。批准曲妥珠单抗用于HER2阳性的转移性胃腺癌和胃食管交界腺癌患者的治疗。《2017年第三版非小细胞肺癌的NCCN指南》推荐曲妥珠单抗和阿法替尼用于HER2突变的肺癌治疗(推荐级别2B)。 2.临床试验 HER2基因扩增的非小细胞肺癌患者能否从抗HER2治疗中获益呢?有不少临床试验对此进行了研究,试验结果有所冲突。 一项评估曲妥珠单抗联合吉西他滨和铂类化合物vs吉西他滨和铂类化合物治疗HER2阳性的非小细胞肺癌的有效性和安全性的随机化,非盲,双臂的Ⅱ期临床试验,619例进行筛选的患者,103例符合要求。51例患者进行曲妥珠单抗联合吉西他滨和铂类化合物治疗,50例进行吉西他滨和铂类化合物治疗。两组的有效率相同,响应率分别为36%和41%,中位进展时间为6.3月vs 7.2月,中位无进展生存期为6.1月vs 7月,在6例HER2 3+或FISH阳性的非小细胞肺癌患者进行曲妥珠单抗联合吉西他滨和铂类化合物治疗效果特别好,响应率为83%和中位无进展生存期为8.5月。曲妥珠单抗联合吉西他滨和铂类化合物治疗是可接受的,没有观察到临床获益。虽然HER2 3+或FISH阳性的患者可能从曲妥珠单抗中获益,但是HER2 3+或FISH阳性亚型太少,不能提供明确的信息。药物代谢动力学实验中没有观察到有无曲妥珠单抗有显著影响 [PMID:14679114]。 一项研究曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅲ临床试验中,56位进行筛选的患者中53例合格(22例(42%)HER2 1+,23例(43%)HER2 2+,8例(15%)HER2 3+),52例可评估患者中13例(24.5%)有响应(95% CI,13.8 -38.3)。18例(35%)非小细胞肺癌持续进行曲妥珠单抗治疗,中位无进展生存期为3.3个月,中位生存期为10.1个月,一年存活率为42%。结果表明曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗与紫杉醇和卡铂治疗的总生存期没有区别。但是非小细胞肺癌3+ HER2亚型能从曲妥珠单抗治疗中获益[PMID:14981103]。 一项研究铂类为基础的化疗失败后,曲妥昔单抗+多西他赛治疗HER2阳性的非小细胞肺癌的II期临床试验,先进行曲妥昔单抗或者多西他赛治疗,再进行曲妥昔单抗+多西他赛治疗,13例(19%)患者HER2阳性(2+或3+)符合条件。9例接受多西他赛单药治疗,只有1例有部分响应。4例接受曲妥昔单抗单药治疗的无任何响应。曲妥昔单抗+多西他赛治疗部分响应率8%,疾病稳定23%,疾病进展46%,未评估疾病23%。估计无进展生存期4.3月,总生存期5.7月。治疗是可以接受的。但是目标群体在非小细胞肺癌中相对较少,试验结果并没有达到期望[PMID:14967075]。 一项研究一线化疗失败后的HER2过表达(HER2 2+或3+)的IIIB或者IV期非小细胞肺癌患者进行曲妥珠单抗治疗二期临床试验,209例患者进行筛选,24例(11%)符合条件。1例患者部分响应,1例患者由于肺部毒副作用死亡。HER2过表达(HER2 2+或3+)的患者并没有从曲妥珠单抗的治疗中获益[PMID: 15751020]。 HER2是EGFR家族成员之一,可能增强TKI的敏感性。HER2基因的拷贝数(染色体多倍体和基因扩增,即FISH阳性)增加可能增强EGFR阳性患者对于吉非替尼的敏感性[PMID: 16051952]。 Dacomitinib是泛ERBB家族抑制剂,Dacomitinib 可有效抑制吉非替尼耐药的NSCLC细胞增殖[NCT01774721]。 3.小结 乳腺癌中HER2扩增是非常常见的,临床用药相对比较明确。FDA也批准的相应的靶向药物,而HER2扩增在非小细胞肺癌中却比较少见,这为临床研究带来一定的困难,相信随着更大规模的相关的临床试验的进行,会带来更有效的用药信息。 参考文献: 1. PMID:17208639 2. PMID:11248153 3. PMID:22751336 4. PMID:23426935 5. PMID:22154363 6. PMID:21155183 7. PMID:14679114 8. PMID:14981103 9. PMID:14967075 10. PMID:15751020 11. PMID:16051952 【文章来源:肿瘤资讯微信公众号】
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