摘要瞬时弹性成像技术是一种超声弹性成像技术,通过检测肝组织硬度评估肝纤维化分期,具有非创伤性、快速等优点。本共识围绕操作、诊断影响因素及常见慢性肝疾病肝纤维化分期诊断、并发症监测等内容进行文献复习并提出临床应用推荐意见,对人群肝病筛查、评估肝纤维化逆转等拓展应用作简要概括。英语名词缩写:ALT:alanineaminotransferase,丙氨酸氨基转移酶AUC:areaunderreceiveroperatingcharacteristicscurve,受试者工作特征曲线下面积BMI:bodymassindex,体质量指数 HCC:hepatocellularcarcinoma,肝细胞癌CHB:chronichepatitisB,慢性乙型病毒性肝炎 CHC:chronichepatitisC,慢性丙型病毒性肝炎HREV:highriskesophagealvaries,高风险食管静脉曲张LSM:liverstiffnessmeasurement,肝脏硬度值NLR:negativelikelihoodratio,阴性似然比 PLR:positivelikelihoodratio,阳性似然比TE:transientelastography,瞬时弹性成像技术 ULN:upperlimitofnormal,正常值上限 肝纤维化是各种慢性肝脏损害所导致的肝脏纤维结缔组织过度沉积,也是发展为肝硬化的共同途径。正确评估并及时发现进展期肝纤维化、早期肝硬化是优化慢性肝病管理的关键步骤。然而,多数慢性肝病所致肝纤维化乃至早期肝硬化无特异性症状、体征及常规血液生物化学指标异常,如果不进行肝脏组织病理学检查则不易被及时发现[1]。作为一种重要的肝纤维化无创诊断技术,瞬时弹性成像技术(transientelastography,TE)可以通过检测肝脏硬度值(liverstiffnessmeasurement,LSM)来判断肝纤维化状态,已先后在欧洲、亚太地区及美国被批准应用于临床[2,3]。在2013年版《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》[4]的基础上,中国肝炎防治基金会于2018年再次组织专家讨论、修订,力求反映本领域里的最新进展,从而为临床应用提供客观、实用的指导意见。 本共识中的证据等级分为A、B、C三个级别,推荐等级分为1、2两个级别(表1)。一、肝纤维化无创诊断应用的方法学原则在临床实践中,失代偿期肝硬化因其具有腹水、食管胃静脉曲张(出血)及肝性脑病等相关并发症而较易做出临床诊断,故无创诊断主要集中代偿期肝硬化和具有桥接样纤维化的进展期肝纤维化(≥MetavirF3)。临床上常将患者划分为进展期肝纤维化/肝硬化高风险、中间灰色区域及进展期肝纤维化/肝硬化低风险[7,8],肝纤维化无创评估目的在于确定和排除进展期肝纤维化及肝硬化(MetavirF4)。随着抗病毒药物等病因治疗的发展,有必要对识别出存在明显纤维间隔的显著肝纤维化(≥MetavirF2)肝病患者并进行病因干预,以期逆转肝纤维化。 在诊断中,低风险界值需保证排除诊断的高度敏感性及低阴性似然比(negativelikelihoodratio,NLR),以避免漏诊导致严重临床后果;高风险界值则需保证诊断的高度特异度及高阳性似然比(positivelikelihoodratio,PLR),以免误诊而造成过度医疗;对于检测值处于高风险界值与低风险界值之间灰色区域的患者,应根据临床情况决定是否采用肝穿刺活组织学检查确定肝纤维化状态[8,9]。在统计学上,PLR>10.0的诊断界值具有足够的阳性证据强度诊断疾病,而NLR<0.1的诊断界值则具有足够阴性证据强度排除疾病诊断[10];高、低界值的确定应当满足上述要求。基于上述原则,本共识选择NLR为0.1左右的界值用于确定低风险而排除诊断,PLR为10.0左右的界值用于确定高风险而考虑诊断;对于某些疾病,由于研究数据的缺失或研究样本量不足,目前尚无法提出明确诊断指导意见。 目前国内已有多种TE技术设备应用于临床,其中以FibroScan及FibroTouch应用较多。弹性成像技术不同模态、系统及设备检测的LSM结果存在差异,因而肝纤维化分期诊断界值可能因模态、系统及设备差异而不同[11]。在FibroTouch与FibroScan头对头比较中,与FibroScan5.3(4.3~8.6)kPa相比,FibroTouch同一检测点及影像定位检测点检测的LSM分别为5.7(4.5~8.0)kPa(P=0.321)、6.1(4.7~8.9)kPa(P=0.141),相关系数≥0.8[12];1621例受检者资料显示两者LSM存在线性回归关系:FibroTouch=4.435+0.477FibroScan,相关系数0.645[13]。以下分别叙述针对这两种检测设备的共识意见。二、瞬时弹性成像技术无创诊断肝纤维化的共识意见(一)瞬时弹性成像技术FibroScan○R?1.操作要求及影响因素:TE操作主要受患者肥胖、肋间隙狭窄及明显腹水等因素限制。检测失败主要与操作者操作经验<500次、受检者体质量指数(bodymassindex,BMI)>30kg/m2、年龄>52岁和2型糖尿病等有关,受检者腰围(女性>80cm、男性>94cm)是最重要因素[14];在中国受检者中,BMI≥28.0kg/m2、中心型肥胖(女性腹围>80cm、男性腹围>90cm)、年龄>50岁、女性是操作失败或不可靠检测的独立影响因素[15,16]。在BMI≥28.0kg/m2受检者中,XL型探头操作成功率及可靠性均优于M型探头,XL型探头检测值较低,与M型探头检测值差异平均为2.3kPa(中位数1.4kPa),显著肝纤维化界值降低1~2kPa,肝硬化界值降低4.0kPa左右[17,18,19,20,21,22]。胸围<75cm的肋间隙狭窄者及<14岁未成年人可应用S型探头,5岁以下儿童检测失败率明显升高;较大探头检测中位数较低:S2较S1降低0.76(0.31~1.21)kPa、M较S2降低1.2(0.51~1.88)kPa[23,24],但我国4~6岁学龄前儿童M型探头有效检测率达到96.5%[25]。LSM检测可靠性尚与检测值四分位间距与中位数比有关:≤0.10非常可靠,<0.10~0.30或>0.30且LSM中位数<7.1kPa可靠[26]。可能导致LSM升高的因素包括:表现为丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT)或胆红素水平升高的肝脏炎症活动度[27,28,29]、高BMI[30]、肝外胆汁淤积可能[31,32]、肝静脉淤血[33,34]、酒精摄入过量(戒酒后1周45.3%受试者明显下降)[35,36,37]和进食(肝硬化患者更明显,餐后2~3h恢复至基线)[38,39]。鉴于存在上述升高LSM非肝病因素而可能存在假阳性,BavenoIV共识建议非同日2次TE检测确认有效检测[40]。重度脂肪变性可能提高非进展期肝纤维化M型探头检测值,但不影响XL型探头诊断阳性率[17,41]。TE通过检测肝硬度而测定肝脏纤维化含量,并不能反映因肝纤维化进展而导致的肝组织结构变化;不同病因的肝脏炎症水平及肝纤维化结构存在差别,相应诊断界值可能存在差异。共识1:操作者应接受规范培训并严格遵守操作规程,操作经验最好在500次以上;操作人员不宜频繁更换(B1)。共识2:操作时一般选择M型探头检测,超声显示重度脂肪肝及M型探头无法取得可靠检测的超体重、中心型肥胖者选择XL型探头,M型探头无法取得有效检测的14岁以下或胸围<75cm患者依次采用S2、S1型探头(B1)。共识3:有效检测需满足以下条件:同一检测点至少成功检测10次、检测值四分位差距与中位数比值小于0.3(A1)。共识4:患者应在血清胆红素<51μmol/L情况下空腹或餐后3h接受检测,过量饮酒者应戒酒1周后接受检测;诊断界值选择需参照病因及血清ALT水平,并排除右心衰竭可能;疑检测结果假性升高者非同日再次检测确认(B1)。2.诊断界值:(1)慢性乙型病毒性肝炎:TE诊断慢性乙型病毒性肝炎(chronichepatitisB,CHB)显著肝纤维化、进展期肝纤维化和代偿期肝硬化的受试者工作特征曲线下面积(areaunderreceiveroperatingcharacteristicscurve,AUC)分别为0.77~0.95、0.85~0.94及0.84~0.98[42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54],胆红素异常对TE诊断效能有明显影响[42,43]。诊断肝硬化时,LSM11.6kPa(NLR0.2)[43]、LSM12.9kPa(PLR7.33、NLR0.52)、14.1kPa(PLR5.6、NLR0.19)、11.0kPa(PLR7.3、NLR0.28)诊断、排除证据强度不足[45,46,47],提示诊断界值应高于14.1kPa,而排除界值应低于11.0kPa;LSM9.4kPa的NLR0.02[48],排除界值可考虑高于9.4kPa;两项研究LSM11.0kPa的NLR分别为0.08、0.2[49,53]、国内较大样本研究LSM10.6kPa(NLR0.09)[42]、LSM10.7kPa(NLR0.12)[44]均可考虑排除诊断,LSM16kPa(PLR16.9)[42]、18.2kPa(PLR19)[49]可考虑肝硬化诊断;多中心研究纳入肝组织长度10~15mm患者,可能漏诊少数肝硬化、降低PLR而导致建议界值升高,肝硬化诊断界值宜低于21.0kPa[44];对于ALT正常患者,LSM10.1kPa的PLR7.3、NLR0.15[50]、9.0kPa的NLR0、12.0kPa的PLR12.9[51],提示诊断界值应高于10.0kPa,而排除界值应低于10.0kPa。诊断进展期肝纤维化时,LSM10.2kPa的PLR9.0、NLR0.15[46]、8.1kPa的PLR4.6、NLR0.15[47],诊断界值需稍高于10.2kPa,排除界值低于8.1kPa;LSM10.5kPa(PLR14.4)[48]、12.0kPa(PLR25.5)[49]、12.7kPa[PLR15.3,ALT2倍正常值上限(upperlimitofnormal,ULN)]及10.6kPa(PLR10.5,ALT<2×ULN)[52]、多中心研究12.4kPa(PLR12.3)[44]均可作为诊断界值,而LSM8.1kPa(NLR0.16)、7.5kPa(NLR0.07)[49]、7.4kPa(NLR0.11)[50]均可考虑排除进展期肝纤维化;对于ALT正常患者,LSM6.0kPa(NLR0.15)、9.0kPa(PLR)[51]可分别考虑作为排除、诊断界值。诊断显著肝纤维化时,多中心研究LSM9.1kPa的PLR6.4[44],诊断界值应进一步提高,LSM9.8kPa(PLR11.0)[52]、9.4kPa(PLR14)[48]均可作为诊断界值;其他建议界值因PLR低于5.0或NLR高于0.2而无应用价值[43,45,46,47,49,50]。尽管已有临床研究探讨接受抗病毒治疗的CHB患者LSM动态变化与肝纤维化相关性,但目前尚无明确结论,尚需更多临床研究提供循证医学证据。共识5:胆红素正常、ALT<5×ULN的CHB患者LSM17.0kPa考虑肝硬化,LSM12.4kPa(1×ULN<ALT<2×ULN时10.6kPa)考虑进展期肝纤维化;LSM<10.6kPa排除肝硬化可能;LSM9.4kPa考虑显著肝纤维化;LSM<7.4kPa排除进展期肝纤维化;LSM7.4~9.4kPa患者如无法确定临床决策,考虑肝穿刺活组织学检查;胆红素异常患者应进行动态评估(A1)。共识6:胆红素、ALT正常的CHB患者LSM12.0kPa考虑肝硬化,LSM9.0kPa考虑进展期肝纤维化,LSM<9.0kPa排除肝硬化,LSM<6.0kPa排除进展期肝纤维化,LSM6.0~9.0kPa者如无法决定临床决策,考虑肝穿刺活组织学检查(B1)。鉴于现有FibroScan评估肝纤维化分期研究证据均来源于未抗病毒治疗患者,本共识意见临床应用仅限于未抗病毒治疗患者,具体参考图1,结合患者临床病毒学资料确定相应干预措施。(2)慢性丙型病毒性肝炎:TE诊断慢性丙型病毒性肝炎(chronichepatitisC,CHC)肝硬化的AUC0.90~0.97[43,45,47,55,56,57,58,59]。诊断肝硬化时,LSM12.5kPa的PLR分别为14.7、16.6[47,55],LSM12.3kPa的PLR18.9[56],但更大样本研究LSM12.8kPa的PLR5.09(n=560)[57],LSM12.9kPa的PLR6.8(n=913)[45],故诊断界值需考虑高于12.9kPa;LSM14.5kPa、14.6kPa的PLR分别为7.4[43]、21.5[58],可考虑肝硬化诊断[43,57];大样本研究LSM12.9kPa、12.8kPa排除肝硬化的NLR分别为0.31、0.28[45,57],排除肝硬化界值需进一步调低;LSM9.3kPa排除肝硬化的NLR0.07。诊断进展期肝纤维化时,LSM9.5kPa、9.3kPa诊断进展期肝纤维化的PLR分别为8.5、21.5[47,56],但更大样本研究LSM9.6kPa的PLR仅3.6[57],诊断界值需调高;界值8.6kPa、7.3kPa排除进展期肝纤维化的NLR分别0.2、0.07[43,56]。多项研究提出的显著肝纤维化界值均无足够证据强度诊断或排除显著肝纤维化,界值7.1kPa诊断显著肝纤维化的PLR6.0~6.1[47,59],LSM8.8kPa的PLR6.2[58],但界值8.4kPa的PLR仅2.3[57]。因缺乏肝穿刺活组织学检查对照,接受直接抗病毒药治疗的CHC患者LSM变化与肝纤维化相关性仍待确定。共识7:CHC患者LSM14.6kPa考虑肝硬化,LSM<10.0kPa可排除肝硬化;LSM<7.3kPa排除进展期肝纤维化,目前缺乏进展期肝纤维化、显著肝纤维化可靠诊断界值(A1)。(3)非酒精性脂肪性肝病:TE诊断非酒精性脂肪肝病显著肝纤维化、进展期肝纤维化、肝硬化的AUC分别为0.76~0.85、0.81~0.94、0.87~0.96[60,61,62,63,64,65];Cassinotto等[60]研究纳入了肝穿刺活组织长度仅10~15mm的受试者,可能存在肝纤维化低估、肝硬化漏诊而导致界值PPV、PLR降低;另一大样本研究中肝活组织学检查与TE非同步进行,时间差长达12个月,界值可靠性难以确定[61]。其他4项研究中,仅两项研究样本量约250例[62,65],其余两项研究样本量约100例。诊断肝硬化时,LSM11.5kPa、11.7kPa、15.0kPa、19.4kPa诊断肝硬化的PLR分别为8.4、7.5、10.4、38.1,诊断界值应高于12.0kPa;排除界值10.0kPa、10.3kPa、10.6kPa、10.8kPa的NLR分别为0.2、0.09、0、0.10[17,62,63,64]。诊断进展期肝纤维化时,LSM9.6kPa、10.0kPa、11.2kPa、11.7kPa、12.0kPa诊断进展期肝纤维化的PLR分别为8.9、6.6、10.9、6.1、3.6,证据强度差异较大[17,62,63,64,65],LSM7.8kPa、7.9kPa、8.0kPa排除进展期肝纤维化的NLR分别为0.04、0.12、0.1,可视为进展期肝纤维化排除界值[62,63,64]。诊断显著肝纤维化时,LSM9.0kPa、8.2kPa、7.4kPa的PLR分别为6.3、5.8、7.5[62,63,64],诊断界值应高于9.0kPa。此外,与BMI<30kg/m2相比,BMI≥30kg/m2患者同一界值灵敏度较高[17],提示诊断界值需略提高。共识8:非酒精性脂肪肝病患者LSM15.0kPa考虑肝硬化,LSM11.0kPa考虑进展期肝纤维化,LSM<10.0kPa考虑排除肝硬化,LSM<8.0kPa考虑排除进展期肝纤维化;LSM处于8.0~11.0kPa患者需接受肝活组织学检查明确肝纤维化状态;BMI≥30.0kg/m2患者诊断价值略提高(B1)。(4)酒精性肝病:涉及TE诊断酒精性肝病肝纤维化的研究均包含肝穿刺活组织长度10~15mm病例,其中Nguyen-Khac等研究肝组织长度≥15mm病例仅21例,可能因标本不足而导致漏诊、诊断界值提高[66,67,68,69]。LSM19.7kPa诊断肝硬化的灵敏度97%、NLR0.03、特异度90%、PLR9.7[69]。包含8项研究564例患者涉及重度肝纤维化评估的Meta分析表明LSM9.5kPa诊断进展期肝纤维化的灵敏度0.92(0.89~0.96)、NLR0.11(0.06~0.16);7项研究336例患者涉及肝硬化评估的Meta分析表明界值12.5kPa诊断肝硬化灵敏度0.95(0.87~0.98)、NLR0.07(0.03~0.19)[70]。共识9:酒精性肝病患者LSM≥20.0kPa考虑肝硬化,LSM<12.5KPa排除肝硬化,LSM<9.5kPa排除进展期肝纤维化(C2)。(5)自身免疫性肝炎与原发性硬化性胆管炎:在一项涉及自身免疫性肝炎肝纤维化非创伤性诊断Meta分析中,7项研究429例患者涉及TE诊断应用,诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的AUC分别为0.90(0.87~0.92)、0.91(0.89~0.93)、0.89(0.86~0.92);LSM中位数6.3(5.8~7.0)kPa诊断显著肝纤维化的NLR0.23(0.13~0.42),排除显著肝纤维化界值应调低进入正常参考值范围,LSM(9.1~10.1)kPa的PLR14.6(1.4~151.6);诊断进展期肝纤维化时,LSM中位数8.5(8.2~8.8)kPa的NLR0.24(0.16~0.35),排除界值可能调低至8.0kPa,中位数10.7(10.4~12.1)kPa诊断进展期肝纤维化的PLR7.7(2.9~20.5),诊断界值应高于10.7kPa;诊断肝硬化时,LSM中位数12.4(11.0~12.7)kPa的NLR0.14(0.07~0.27),16.0~19.0kPa的PLR21.7(5.1~92.3)[71]。上述界值诊断评估指标与CHB类似。来自法国小样本(n=66)研究显示TE诊断原发性胆汁性胆管炎显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的AUC分别为0.84、0.93及0.95,LSM<9.6kPa排除进展期肝纤维化的灵敏度93%、NLR0.08,LSM14.4诊断肝硬化的灵敏度100%、NLR0、特异度88%、PLR8.3[72]。共识10:自身免疫性肝炎肝纤维化诊断界值参照ALT<2ULN的CHB标准,目前缺乏原发性胆汁性胆管炎可靠诊断界值(C2)。(6)食管静脉曲张:慢性肝病管理中,初级预防高风险食管静脉曲张(highriskesophagealvaries,HREV)破裂出血对于改善肝病预后具有重要临床价值,所有肝硬化患者均应筛查HREV。HREV一般指肝功能代偿的中/重度食管静脉曲张及肝功能失代偿的食管静脉曲张。多数研究包含各种病因慢性肝病,诊断能力(AUC0.76~0.87)及建议界值存在较大差异,排除诊断价值更高(NLR<0.3)[73,74,75,76,77]。混合病因肝病患者研究提示界值19.0kPa、19.8kPa排除中重度静脉曲张的灵敏度均为91%、NLR分别为0.14、0.16,界值25.6kPa、21.0kPa的NLR则分别提高至0.22、0.27,提示中重度食管静脉曲张合理排除界值应低于19.0kPa。门脉高压BavenoVI共识建议LSM<20kPa且血小板计数>150×109/L患者存在HREV的风险非常低[40],四项研究证实诊断HREV灵敏度分别为97.8%(NLR0.08)、100%、100%、94%(NLR0.16)][78,79,80,81];近期扩展BavenoVI共识将排除标准调整为LSM<25kPa且血小板计数>110×109/L[82],一项验证研究显示其诊断HREV灵敏度仅84%(NLR0.30)[81],漏诊率高达16%。共识11:无单一LSM界值预测HREV,LSM<20>150×109/L可排除HREV(A1)。(7)慢性肝病肝细胞癌风险评估:随着LSM升高,肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)风险随之升高。大队列(n=866)CHC前瞻性研究发现LSM(10.0kPa患者HCC年发生率仅0.11%,10.1~15.0kPa患者2.9%,>25.0kPa患者高达14.4%[83]。小样本(n=157)研究提示LSM12.5kPa为HCC发生的独立预测因子[84],LSM<12.0kPa患者5年HCC累积发生率仅0.9%,LSM(12.0~24.0)kPa及LSM>24.0kPa患者分别升高至9.5%、45.1%,且随访LSM下降预示着HCC风险降低[85];接受直接抗病毒药物治疗的CHC患者如基线为进展性肝病且LSM较基线下降低于30%者HCC风险更高[86]。CHB患者不管是否存在临床诊断肝硬化,LSM≤13.0kPa患者的HCC年发生率均低于0.9%,LSM>13.0kPa非肝硬化患者升高至3.26%,而临床诊断肝硬化患者则高达5.84%;动态随访LSM变化同样与HCC发生密切相关:LSM持续≥13.0kPa者年发生率高于持续<13.0kPa者(4.31%对比0.44%),基线LSM≤13.0kPa、但随访LSM>13.0kPa者也升高至2.05%,基线LSM>13.0kPa但随访LSM≤13.0kPa者则降低至1.96%[87]。在超声波诊断肝硬化获得持续病毒学应答患者中,治疗2年时LSM<11.6kPa者HCC风险显著降低,30个月后HCC发生率无增长趋势,而LSM≥11.6kPa者HCC发生率持续增长[88]。共识12:在慢性肝病管理中,LSM>10.0kPa患者HCC风险增加,LSM>13.0kPa患者应考虑HCC监测(B2)。(8)其他临床应用:①评估肝纤维化逆转:核苷类药物治疗CHB患者过程的LSM降低表现为快速下降及缓慢下降双相变化,LSM降低>30%者发生肝纤维化逆转比例更高[89],抗病毒治疗78周的肝纤维化逆转仅与基线纤维化分期独立相关,而治疗78周后LSM的降低和治疗前肝脏炎症程度重(HAI评分)、ALT高水平密切相关,而不能反映肝脏纤维化程度的变化[90,91],治疗104周肝纤维化逆转则同时与基线纤维化分期、52周LSM降低比例独立相关[92],提示抗病毒治疗78周前后的LSM绝对值降低更多反映的是肝脏炎症消退,LSM的动态变化和更长疗程核苷类药物治疗逆转肝脏纤维化间的相关性仍待更长疗程的大样本研究提供循证医学证据。基于消除肝脏炎症后的LSM处于低水平,其降低比例是否足以确定纤维化逆转仍待更长疗程抗病毒治疗研究证实,但乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗26周时LSM降低值可预测2年肝脏相关性事件[93],包括肝功能失代偿、肝癌发生及肝病相关性死亡等。上述LSM变化模式同样体现在CHC抗病毒治疗过程,但无病毒学应答患者降低幅度减少,而且停药后再次出现LSM进行性升高[94]。②社区人群肝病筛查:纳入1190例年龄>45岁的大规模社区人群筛查发现89名LSM>8.0kPa均可发现某一特定慢性肝病,9例LSM>13.0kPa患者肝活组织学检查证实为肝硬化[95];静脉药瘾者LSM>7.1kPa也提示HCV感染可能[96],表明TE可以作为普通人群中筛选肝硬化及健康人群中发现未诊断慢性肝病的重要手段,LSM>8.0kPa受试者均应筛查潜在肝病病因。③改善TE诊断性能:TE检测的LSM评估肝纤维化因炎症等多种因素影响而存在少数诊断不一致、诊断结果与其他诊断方法不符等现象,炎症较轻的肝硬化可出现低LSM而漏诊,而重度炎症则可能高估LSM而误诊肝硬化。当对TE诊断存在质疑时,结合B超肝实质、血管形态及血小板、白蛋白、凝血等血液指标可有效降低肝硬化漏诊率[97]。常规血清生物标志对于TE检查处于灰色区域而不能确定诊断患者仍可发挥补充诊断价值:在保证诊断界值具备足够统计学诊断证据(PLR10.0或NLR0.1)前提下,序贯联合APRI、FIB-4、γ-谷氨酰转移酶-血小板比值及红细胞体积分布宽度-血小板比值等常规参数组合有望提高肝硬化诊断率及诊断准确性[98,99]。(二)瞬时弹性成像技术FibroTouch○R?通过PubMed检索发现的5项FibroTouch○R诊断肝纤维化研究中,一项研究纳入未行肝穿刺活组织检查健康人作为无肝纤维化患者,将肝功能失代偿期CHB患者列入肝硬化组,肝组织学病理学诊断存在不合理性[100];另一项研究仅纳入16例自身免疫性肝炎患者进行诊断分析[101]。其余三项研究提示诊断肝硬化、进展期肝纤维化及显著肝纤维化的AUC分别为0.834~0.961、0.856~0.938、0.857~0.915[102,103,104],仅建议单一界值诊断肝纤维化分期,建议诊断界值缺乏一致性。诊断肝硬化时,慢性肝病患者界值16.3kPa诊断、排除肝硬化均有足够强度统计学证据(PLR11.8、NLR0.07)[102],但更大样本CHB患者研究建议界值15.9kPa诊断、排除肝硬化证据强度均较弱(PLR3.6、NLR0.41),诊断界值需调高,排除界值需降低[103],而小样本CHB患者研究建议界值12.3kPa的NLR0.15[104],排除界值亦需进一步下调。诊断进展期肝纤维化时,三项研究建议界值均有利于排除诊断:界值12.6kPa排除诊断证据强度较好(NLR0.13)[102],但更大样本研究建议界值9.9kPa(NLR0.22)与小样本研究建议界值较接近(10.8kPa,NLR0.24)[103,104];排除进展期肝纤维化界值应低于10.0kPa;诊断显著肝纤维化时,大样本研究建议界值9.9kPa具有足够诊断证据强度(PLR35.2kPa)[103],但另一建议界值9.6kPa更有利于排除诊断(NLR0.19)[102]。共识13:现有FibroTouch○R诊断肝纤维化建议界值可靠性仍待更多临床研究确认(C2)。三、未来研究方向(1)大样本肝活检对照评估FibroTouch诊断肝纤维化分期,以建立其诊断肝纤维化分期可靠界值,并评估与FibroScan诊断界值的一致性。(2)长期随访观察各种慢性肝病LSM动态变化对于预测HCC风险的临床价值。(3)开展更多研究以验证扩展BavenoVI共识标准的有效性,同时结合脾脏大小等参数协助确定高风险食管静脉曲张,以提高不需进行胃镜检查患者的比例。(4)在接受3~4年以上核苷(酸)类药物治疗CHB患者中,观察LSM联合影像学(如脾脏肿大减轻)、血液学(如血小板减少改善)等其他门静脉高压无创指标对于预测肝纤维化逆转的价值。(5)阐明接受病因干预后的慢性肝病肝纤维化的在其他影响因素,探索其他校正方法以更准评估断肝纤维化的逆转。
国内许多研究中心已积累了肝癌转化治疗经验。初步研究结果显示,转化治疗是改善中晚期肝癌病人生存的重要途径。但转化治疗及其相关领域仍存在许多亟待解决的临床和科学问题。为了总结既往经验、梳理问题,由中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组发起,基于国内外该领域研究获得的初步经验和研究结果,结合符合我国国情的临床实践,制订《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》。 1 肝癌治疗现状和存在问题 原发性肝癌是全世界范围内常见的恶性肿瘤之一[1-2],在2018年全世界范围恶性肿瘤的发病率中排名第6位,位于第4位肿瘤致死原因[3]。在我国,原发性肝癌发病率在2015年恶性肿瘤中排名第4位,是第3位肿瘤致死原因[4]。原发性肝癌中,75%~85%的病例为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)(以下简称肝癌)[1]。 早期肝癌[主要是中国肝癌分期(CNLC)-Ⅰa期、Ib期和部分Ⅱa期]适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗,其中位生存期可>5年[2,5]。但是,我国大多数肝癌病人在初诊时已属于中晚期(CNLC-Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期)。根据BRIDGE研究的调查结果,我国64%的肝癌病人在初诊时为CNLC-Ⅱ和Ⅲ 期[巴塞罗那肝癌临床分期(BCLC)-B期和C期][6],中位生存期为2年左右[2,5,7]。绝大多数中晚期病人已不宜首选手术切除,而应接受以非手术局部治疗和系统治疗为主的治疗。即使经过严格选择的少数中晚期病人接受手术切除,其疗效可能超过非手术治疗[8],但总体而言,术后短期复发率较高,多数病人术后生存不理想。 近年来,肝癌的非手术治疗取得显著进展。药物治疗,特别是抗血管生成药物联合免疫治疗用于晚期或不可切除肝癌的治疗可获得30%左右的客观缓解率,病人中位生存期也提高至20个月左右[9-12]。国内有多种药物可供选择,治疗费用较前大幅度下降,部分药物已纳入医疗保险支付,预期这类治疗将很快在中晚期肝癌中广泛应用。另一方面,肝动脉化疗栓塞(TACE)、肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)[13-14]和放射治疗[15]等局部治疗手段也通过技术和药物的改进、与其他治疗方式的联合[14,16-17],不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面获得较以往更好的效果,病人生存也得到改善。 2 肝癌转化治疗概述 肝癌转化治疗的历史可以追溯到20世纪70年代,国外研究者曾报道巨大肝母细胞瘤经化学治疗和放射治疗,瘤体缩小后再切除的病例[18]。20世纪90年代,国内外多家医学中心报道了HCC经TACE或核素内放射治疗、外放射治疗后肿瘤缩小、降期,继而获得切除的系列研究[19-23];更为重要的是,这类研究结果显示:经过转化切除的病人,其术后5年生存率可达50%~60%,与早期肝癌切除后的生存相当[21,24-25]。国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》将转化治疗列为不可切除肝癌的治疗方式之一[26]。 转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌,然后切除肿瘤。其中,如何界定“不可切除肝癌”是核心。肝癌不可切除的原因可分为两个层次。一个层次是外科学意义上的不可切除,包括病人全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、剩余肝体积(FLR)不足等(简称为外科学不可切除)。另一个层次是技术可切除,但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效(简称为肿瘤学或生物学不可切除)。前者几乎没有争议,标准也基本固定;而后者是个动态的、较有争议的标准。 既往缺乏有效的非手术局部治疗和药物治疗时,即使是中晚期肝癌,如果技术可切除,术后生存也优于非手术治疗[8,27-28]。如今,不可切除肝癌则定义为外科学不可切除,相应地,转化治疗的主要目标就是消除影响外科学不可切除的因素。需要指出的是,转化治疗与新辅助治疗在内涵上存在交叉。转化治疗包括将外科学意义上的不可切除转化为外科学意义上的可切除,也包括将切除后疗效较差的病人(CNLC-Ⅱb和Ⅲa期)转化为切除后疗效更好的病人(即肿瘤学意义上的转化)。一般而言,新辅助治疗是对于可切除病人的术前治疗,其目的是改善病人的肿瘤学效果(包括生存质量和远期生存预后)。因此,对于外科学意义上可切除的部分中晚期肝癌病人,转化治疗和新辅助治疗的最终目标是相同的。 当前,不可切除的中晚期肝癌病人接受药物治疗后的中位总生存期已延长至20个月左右[9-10]。而在肝内病灶可切除且同时合并血管侵犯的肝癌(即技术上可切除的CNLC-Ⅲa期),若首选手术治疗,术后中位生存期12~15个月[29],低于首选系统药物治疗者。显然,对于此类病人(CNLC-Ⅲa期)来说,手术切除可能不应是首选的治疗方式。对于CNLC-Ⅱb期肝癌,介入治疗的中位生存期已达30个月左右[30]。虽然有随机对照研究结果证明接受外科切除的多结节肝癌病人的生存优于TACE治疗,但该结论主要适用于Bolondi分期的B1和B2[27,31-32]。此外,有研究结果报道,对于超出up-to-seven标准的多结节肝癌(多为CNLC-Ⅱb期),仑伐替尼治疗已可达到37个月的中位生存期[33]。因此,对于CNLC-Ⅱb期肝癌,手术治疗的长期生存与TACE、甚至系统治疗差别不大。在《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中,对于CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌,首选TACE和系统治疗,手术切除分别是第2、第3位的治疗选择[26]。如能减少肿瘤负荷以提高R0切除率并降低手术风险,或使肿瘤降期后切除,从而使病人获得比其他治疗更好的生存获益,即为转化治疗。 在上述两个不可切除因素中,如果存在一个不可切除因素,消除不可切除因素的难度应低于同时存在两个不可切除因素,这类肝癌可视为“潜在可切除肝癌”,即:肝内病灶属于外科学可切除的Ⅱb、Ⅲa期肝癌(即肿瘤范围较局限),或外科学不可切除的Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期肝癌(主要是FLR不够,或者切缘不够)。这类肝癌相对于其他不可切除肝癌具有更多转化为可切除的可能性。因此,对于潜在可切除肝癌,可采用较为积极的转化策略,包括高强度、多种治疗模式联合等,以争取在短期内获得肿瘤缩小和降期,或使FLR增大,最终获得根治性治疗机会。而对于其他不可切除肝癌,则应该兼顾病人的生命质量和生存期、治疗费用等,选择合适的抗肿瘤治疗方式。 转化切除是中晚期肝癌治疗的阶段性目标,实现长期生存才是最终的目标。转化后切除的预期价值是基于早期肝癌切除后疗效的推论和既往回顾性研究的结果,实际上,这个推论是需要被证明或者深入研究的。我们也应在转化成功后病人中探索其他治疗方式的价值。 共识1:肝癌不可切除的原因可分为外科学原因和肿瘤学原因。外科学原因是指不能实施安全的手术切除;而肿瘤学原因是指切除后的疗效未能超越其他治疗方式。转化治疗的目标就是消除这两个原因,从而实现从不可切除肝癌向可切除肝癌的转化。外科学不可切除的CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期和外科学可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌是潜在可切除肝癌,可探索采用多模式、高强度的治疗策略促其转化的治疗策略;对于外科学意义上的不可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌,建议遵循现行治疗规范采用循序渐进的治疗策略,兼顾治疗强度和治疗的安全性,如时机成熟也可切除(图1)。 图片 共识2:肝癌获得缩小或降期后的切除是肝癌病人获得根治和长期生存的重要方式之一。其他治疗方式,如直接手术切除、继续药物治疗,或结合其他局部治疗方法,也可能使病人获得长期生存。需要通过对照研究去验证不同治疗方法之间的优劣。延长病人的生存期是转化治疗的终极目标。 3 制订转化治疗专家共识的意义 许多研究者已在转化治疗领域进行探索,成功的案例很多,可见小样本的回顾性队列研究[13-14,34-37],但其中的争议或问题仍较多。例如肿瘤缓解后是否需要手术切除,如何确定最佳手术切除的时机,如何预测转化治疗的疗效,不同治疗方式组合的适应人群是什么,如何联合治疗提高转化成功率,切除术后是否需要辅助治疗,术前评估和准备的方案是什么,转化成功的病人接受手术切除是否安全,对于转化未能成功的病人,如何治疗等。凝聚共识,回答问题、解决争议不仅需要专家们的智慧和经验,更需要厘清问题、集中力量、合作探索。凝聚共识是第一步,也是未来研究的基础。 4 转化治疗的方法 4.1 针对肿瘤的转化治疗 4.1.1 系统(药物)治疗 目前有关系统治疗后转化治疗的研究多见于小样本回顾性临床报道。张雯雯等[36]报道35例CNLC-Ⅲa期病人转化治疗临床疗效:采用程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治疗,转化切除率为42.4%;Zhu等[35]报道63例初始不可切除的肝癌病人采用PD-1抑制剂联合TKI治疗,转化切除率为15.9%。临床实践中,针对潜在可切除的肝癌病人究竟选择何种系统治疗方案尚无定论。从目前肝癌一线系统治疗的临床研究数据分析,仑伐替尼较索拉非尼具有更高的客观缓解率(objective response rate,ORR)[38];而以仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体、贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体、贝伐珠单克隆抗体类似物联合信迪利单克隆抗体、阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体为代表的靶向治疗联合免疫治疗(靶免组合)[9-11,39],治疗不可切除肝癌时ORR>20%,较单药治疗具有更强大的转化潜力。目前缺乏不同药物组合之间的比较研究。在挑选药物时,一方面需要考虑药物抗肿瘤的效果,另一方面也要考虑其在安全性和可及性上的特点(表1)。 图片 从转化切除的角度考察系统性治疗方案,除外基础肝病和病人意愿,最重要的考量因素是ORR和缓解方式,包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解的深度。较低的肿瘤进展率提示更少病人在转化治疗中出现肿瘤进展;快速起效有助于减少转化治疗的暴露时间从而降低不良反应发生率;较深的缓解程度意味着肿瘤缩小和降期的概率更高,无疑更利于后期治疗;较长的病灶缓解持续时间提示肿瘤缓解的持续时间比较长,给后续治疗提供较长的窗口期。 药物治疗也可能使部分病人获得长时间的肿瘤控制从而获得长期生存。Keynote524研究结果显示:在接受治疗的104例病人中,36例病人获得缓解(ORR为36%,RECIST v1.1标准),其中73%的病人获得长期缓解(缓解时间≥6个月)[10]。GO30140研究结果显示:在接受治疗的104例病人中,37例病人获得缓解(ORR为36%,RECIST v1.1标准);62%的缓解病人获得深度缓解(靶病灶总和缩小≥65%),65%的病人获得长期缓解(缓解时间≥6个月),54%的病人缓解具有兼项特征[51]。手术切除在获得深度缓解的人群中是否仍有价值,还需要对比研究才能确认,而长期缓解的比例和病人的生存期则是切除治疗价值的对比标准之一。 在中晚期肝癌病人接受系统治疗时,不同器官或部位病灶的反应有较大的异质性。Huang等[52]的研究结果显示:仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗肝癌时,癌栓的缓解率、缓解持续时间都高于肝内病灶,提示肝内病灶的切除/控制对于CNLC-Ⅲa期肝癌特别重要,也意味着潜在可切除的CNLC-Ⅲa期肝癌接受系统治疗更可能获得肿瘤学意义上的转化。 共识3:抗血管生成药物或靶向治疗药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式,也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。肝癌缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的肿瘤反应,是影响后续治疗决策的重要因素。药物治疗安全性及对后续手术安全性的影响,需要更多的评估。 4.1.2 局部治疗 4.1.2.1 TACE 在缺少强效系统治疗的年代,TACE是肝癌转化治疗的主要手段。一项单中心随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)结果显示:在73例接受肝移植的病人中有21例在初诊时为超米兰标准,经过TACE治疗降期后接受肝移植,随访发现转化治疗后肝移植病人的总生存期与米兰标准内的肝移植病人相似[53]。其他几项RCT的研究结果显示:TACE为初始不可切除肝癌病人创造潜在手术切除机会,并且能够转化为生存获益[54-56]。2016年一项纳入831例中国肝癌病人的回顾性研究结果显示:对于其中82例经TACE治疗后获得缓解部分的病人,手术切除组较继续保守治疗组有更长的总生存期(49个月vs. 31个月,P=0.027),且显著提高5年生存率(26% vs.10%)[23]。最近,Li等[57]分析了TACE联合HAIC方案对初始不可手术的HCC病人疗效,纳入的病人中,肿瘤长径≥10 cm的病人占56.1%;其结果显示:TACE联合HAIC方案的转化率高于单纯TACE治疗(48.8% vs. 9.5%,P <0.01)。 共识4:TACE在转化治疗中作用已有许多探索,并获广泛认可。但需注意多次TACE可能导致肝损害,从而影响转化后的肝切除手术的安全性。未来可通过改进TACE治疗方式或联合治疗来提高转化成功率。 4.1.2.2 HAIC 近年来中国研究者在HAIC治疗中晚期肝癌领域取得许多进展。一项多中心RCT的研究结果显示:HAIC治疗合并门静脉癌栓的肝癌病人,其ORR明显高于索拉非尼(mRECIST标准,27.6% vs. 3.4%,P=0.001)[58]。Lyu等[59]的研究结果显示:HAIC治疗的ORR较索拉非尼具有明显优势(mRECIST标准,47.8% vs.9.1%,P<0.01),HAIC治疗组中26.1%的病人实现了降期,有机会接受局部治疗。另一项针对合并门静脉侵犯的HCC病人的RCT研究比较了HAIC联合索拉非尼治疗与索拉非尼单药治疗,其结果显示:联合治疗组的总有效率显著优于索拉非尼单药治疗,而且联合治疗组有12.8%的病人在治疗后降期,并接受根治性手术切除,其中3例病人获得了病理学完全缓解[14]。一项回顾性研究结果显示:与仑伐替尼单药治疗相比,仑伐替尼联合特瑞普利单克隆抗体和HAIC治疗可以获得更高的ORR和更高的转化切除率(12.7% vs.0)[60]。这类研究结果提示:系统治疗联合局部治疗可获得更高的抗肿瘤活性,更多的病人能够获得转化切除机会。一项纳入肿瘤长径>7 cm的BCLC-B期肝癌病人研究比较HAIC与TACE疗效,其结果显示:HAIC组接受后续手术切除的病人比例显著高于TACE组(23.9% vs.11.5%,P=0.004)。但是,该结果或许应限定于巨大肝癌、弥漫性肝癌和合并门静脉癌栓肝癌的病人,在其他肿瘤负荷更轻的肝癌中,TACE仍可能有更好的疗效[61]。 共识5:对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的肝癌病人,多项临床研究均证实HAIC治疗有着更高的肿瘤缓解率,部分病人经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩,从而获得转化切除或消融治疗的机会。HAIC治疗适用于肿瘤负荷位于肝内、肝功能较好(肝功能Child-Pugh A或B级)的病人,化疗药物建议选择FOLFOX方案,一般需要连续完成4次或以上的灌注疗程,才能达到转化的机会。靶向和免疫治疗联合HAIC可获更高的转化率。 4.1.2.3 选择性内放疗术 选择性内放疗术(selective internal radiation therapy,SIRT)也被称经导管动脉内放疗栓塞术(transcatheter arterial redioembolization,TARE)。SIRT用于肝癌转化治疗尚缺乏大规模前瞻性RCT研究。我国香港中文大学发表的一项纳入71例不可切除HCC病人的研究结果显示,26.7%的病人在SIRT治疗后肿瘤缩小>50%,其中4例获得根治性切除,2例获得病理学完全缓解[62]。该团队后续随访49例经化疗或SIRT治疗后成功降期获得手术切除的晚期HCC病人,其结果提示:病人5年生存率高达57%[22]。另一项临床研究结果显示:SIRT治疗合并门静脉癌栓的肝功能Child-Pugh A级HCC病人部分缓解率为40%,在肝功能Child-Pugh B级病人中部分缓解率为25%[63]。一项对比TACE与SIRT治疗不可切除HCC疗效的RCT研究结果显示:SIRT较TACE治疗具有更高的客观反应率(30.8% vs. 13.3%,P<0.05),SIRT组有15.4%的病人降期接受肝移植或射频消融(RFA)[34]。此外,有一项207例接受SIRT治疗进行15年随访的回顾性研究结果显示:SIRT接受肝移植的160例病人的生存期显著地优于没移植的病人[64]。 共识6:已有部分研究结果提示SIRT缩瘤的疗效及在肝癌转化治疗中的作用,对于合并门静脉癌栓的病人SIRT较外照射放疗局部剂量更高,位置更精准,还减少了对正常肝组织的放射损伤,对肝储备功能影响较小[65]。但目前SIRT在国内临床数据仍相对较少,需要更多的证据验证其作用。 4.1.2.4 放疗 日本研究者在一组门静脉主干或一级分支癌栓的病人中,比较了放疗序贯手术治疗和直接手术治疗的疗效,放疗仅是针对癌栓,放疗剂量30~36 Gy/10~12次,手术在放疗后2周内进行。手术后病理学结果显示:放疗序贯手术组83.3%(5/6)病人门静脉主干癌栓达到病理完全坏死。放疗序贯手术组的5年生存率为34.8%,单纯手术组为13.1%(P=0.0359)[66]。对于技术上可切除的CNLC- Ⅲa期的肝癌病人,Wei等[67]通过RCT研究比较了术前放疗序贯手术切除和单纯手术切除的疗效,结果发现放疗组中20.7%的病人的门静脉癌栓从程氏Ⅲ型降级到Ⅱ型或从Ⅱ型降级到Ⅰ型,术前放疗序贯手术切除较单纯手术切除明显改善了病人生存。 放疗联合HAIC治疗可能会获得更高的转化切除率。一项回顾性研究纳入放疗联合HAIC治疗局部晚期且初始不可切除HCC病人的资料,其结果显示41例(16.9%)病人肿瘤降期后接受手术治疗,手术组与未手术组5年总体生存率分别为49.6%和9.8%(P<0.01)[68]。另一项回顾性研究结果显示:BCLC-C期病人采用放疗联合HAIC的方法,切除转化率为10.7%(68/637),肝移植转化率2.5% (16/637),手术与非手术的病人的中位生存期分别为103.8个月 vs.11.4个月(P<0.01),放疗剂量>72 Gy组的病人转化率更高[69]。 共识7:合并门静脉癌栓的肝癌可以考虑放疗联合HAIC降期后手术,放疗联合HAIC治疗有可能会获得更高的转化率。 4.2 针对肝脏组织的治疗 4.2.1 增加FLR 目前国内外各中心对于术前肝脏功能安全标准基本相同,即肝功能正常[肝功能Child-Pugh A级,吲哚氰绿15 min滞留率(ICG-R15)<10%],无肝硬化病人需FLR/标准肝体积(standard liver volume,SLV)>20%~30%;伴有慢性肝病或肝实质损伤者(包括肝硬化、重度脂肪肝和化疗相关肝损伤),需FLR/SLV>40%[5,70-74]。肝功能损害者,则需保留更多的FLR(如ICG-R15=10%~20%,慢性肝病和肝硬化病人须FLR/SLV>50%)[75-76]。FLR不足属于不可切除肝癌的重要标准,对于这类病人,转化治疗的目标就是由FLR不足转变为FLR足够。 门静脉栓塞术已在临床长期使用,其转化成功率为60%~80%,并发症发生率为10%~20%[77-79]。门静脉栓塞术后剩余肝脏增生耗时相对较长(通常需4~6周,在此期间肿瘤有进展可能)。此外,>20%病人因肿瘤进展或剩余肝脏增生体积不足而失去手术机会[70,78,80-81]。对于这部分病人,目前的治疗策略有联合TACE[82]、肝静脉栓塞[78,83]、动脉结扎[84],以进一步促进FLR增生并控制肿瘤进展,以及行拯救性联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)切除肿瘤[82,85]。 门静脉栓塞术的禁忌证包括Vp3-Vp4型癌栓,肿瘤广泛转移,合并严重的门静脉高压症和凝血功能障碍[86]。对于预期FLR增生时间较长(例如较严重肝硬化、年龄较大的病人),肿瘤进展可能较快的病人需要谨慎使用。 ALPPS通常可在1~2周左右诱导高达47%~192%的剩余肝脏增生率,远高于门静脉栓塞术。因两期手术间隔短,故能最大程度减少肿瘤进展风险,肿瘤切除率达95%~100%[87-91]。Li等[92]的RCT研究结果显示,与门静脉栓塞术联合TACE相比,ALPPS具有更高的转化切除效率和长期生存率,但同时具有更高的围手术期并发症发生率。ALPPS快速诱导剩余肝脏增生的能力即使对门静脉栓塞术失败者依然[93-96]。 采用增加FLR策略治疗的病人,应严格限制于以下病人:年龄<65岁,肝功能正常(Child-Pugh A级,ICG-R15<10%),FLR不足(正常肝脏者,FLR/SLV<30%;伴有慢性肝病和肝损伤者,FLR/SLV <40%),一般状态良好,手术耐受力良好,无严重肝硬化,无严重脂肪肝,无严重门静脉高压症[72,80,88,97-99]。二期术前终末期肝病模型评分>10分者建议推迟第二步手术[72]。 FLR不足人群行二次手术或转化治疗后手术,其围手术期管理及术后随访非常重要。除遵循普通肝切除术后管理的一般原则外[100],需要针对治疗后或二期切除后剩余肝脏功能处于临界状态的特点,注意加强肝功能的支持治疗,维持各器官功能处于良好状态,以帮助术后剩余肝脏平稳恢复,进一步增生至更加充沛耐受的功能体积水平。同时需要特别注意积极防治感染等可能导致肝功能负荷加重的并发症。 共识8:对于FLR不足的肝癌病人,建议在合适人群采用ALPPS和门静脉栓塞术,以增加FLR;ALPPS具有更高的转化切除效率,但围手术期并发症发生率也较高。 4.2.2 改善肝脏功能和抗病毒治疗 肝功能异常也是导致无法行手术切除的常见原因之一。在我国,肝癌的主要致病因素包括乙肝病毒(HBV)感染、丙肝病毒(HCV)感染、乙醇或非酒精性脂肪性肝病、肝硬化,以及黄曲霉毒素、马兜铃酸等致癌物质长期暴露。肝功能异常的治疗首先是病因治疗,同时辅以保肝、降酶、抗炎、修复肝细胞膜以及胆管损伤等治疗。肝功能损害严重,甚至有肝衰竭倾向者,往往无法耐受抗肿瘤治疗,则需要接受补充Alb提高血浆胶体渗透压,予以血浆、维生素K1以及凝血因子等对症支持治疗。多项研究结果显示:肝癌切除术前2 h及术后5~7 d静脉给药腺苷蛋氨酸,可以减少肝切除术中的缺血再灌注损伤,并有效促进术后肝酶恢复[101-103]。减轻黄疸治疗及根治手术后联合腺苷蛋氨酸药物治疗,可加速肝功能恢复,缩短术前及其他相关治疗的等待时间,减少术后并发症[104-108]。包含化疗药物的抗肿瘤治疗联合腺苷蛋氨酸药物治疗可显著改善病人肝功能并在后续化疗中起到肝保护作用,降低化疗减量、中断的发生率[109-110]。慢性肝病病人常常伴随PLT降低,是影响手术安全性的重要指标,经过血小板生成素受体激动剂短期治疗后提升PLT水平[111],有助于提高肝癌的可切除性。 HBV感染是我国肝癌的首要病因,也是导致肝功能异常的主要原因。HBV相关肝癌病人术前若HBV-DNA阳性,无论血清转氨酶水平是否升高,建议先予抗病毒及保肝治疗,待肝功能好转后方可手术切除,以提高手术安全性并减少术后肿瘤复发率[112-114]。由于免疫治疗可能存在诱导HBV激活的风险,对于HBV-DNA较高(即>2000 kU/L)的病人,建议谨慎使用包含免疫检查点抑制剂的转化治疗方案并应纳入临床试验的管理,以探索病毒高载量病人接受这类治疗的安全性;对于HBV-DNA<2000 kU/L的病人,也应全程接受抗病毒药物治疗,并监控HBV-DNA水平。HBV相关HCC确诊后,即使HBV-DNA阴性,在接受抗肿瘤治疗前,特别是接受包含化疗药物的抗肿瘤治疗(如TACE和HAIC)期间也应进行抗病毒治疗。对于已确证的HCV相关HCC,应检测HCV RNA,如HCV RNA阳性,应根据2019年中国慢性丙型肝炎防治指南进行DAA抗病毒治疗。HCV RNA若为阴性,在行肝癌转化过程中密切检测HCV RNA。所有HCC病人,若与病毒性肝炎关系不明,在行肝癌转化治疗前都应常规筛查乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝核心抗体(抗-HBc)及HCV抗体(抗-HCV抗体)。若HBsAg阳性,应尽早使用强效、低耐药的抗病毒药物恩替卡韦、替诺福韦或丙酚替诺福韦治疗,且应在化学治疗的1周前,或与化学治疗同时进行;若HBsAg阴性,抗-HBc阳性,HBV-DNA阴性也应在使用肿瘤化学治疗前预防性抗病毒治疗,密切监测肝功能。若HBV-DNA阴性,每1~3个月监测HBsAg、HBV DNA和ALT水平,若前两项之一为阳性应立即启动抗病毒治疗[115]。 肝毒性是肝癌病人免疫检查点抑制剂和联合靶向的常见不良反应之一。在接受治疗期间,如果病人出现肝功能异常,在排除其他导致肝功能异常的原因之后,需要考虑免疫检查点抑制剂所致药物性肝损伤。根据欧洲肝病学会药物性肝损伤诊疗指南推荐的免疫检查点抑制剂肝损伤分级标准及对应处理[116],在处理免疫检查点抑制剂过程中,还应根据肝脏损伤程度采取其他的综合保肝方案包括:炎症相对较轻者,可予水飞蓟素或多烯磷脂酰胆碱;炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂;胆汁淤积型病人,可选用熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸进行治疗。 对于HBV相关的HCC病人,肝癌转化术后建议长期口服抗病毒药物。HCV相关的HCC病人,转化术后常规监测HCV-RNA。整个治疗过程中,严密监测肝功能,根据肝功能异常程度,合理使用保肝药物。 共识9:肝功能不佳是肝癌不能切除的重要原因。应予以积极抗病毒治疗和护肝治疗改善肝功能。抗肿瘤转化治疗也有损害肝功能的可能,因此,在前期治疗过程中需要严密监控肝功能和HBV复制情况,并建议全程接受强效抗病毒治疗。 5 转化成功后手术切除的必要性和时机 5.1 转化成功后手术切除的必要性 转化治疗的意义在于使病人获得根治性治疗的机会,继而让病人获得较长的无瘤生存期及总生存期。目前的转化治疗研究多数以短期获益如手术切除率、术后复发率等作为主要的观察指标,以长期生存作为主要研究终点的研究不多。部分回顾性研究结果显示:转化切除后的生存率较TACE等姑息性治疗手段长期获益更多。例如,Fan等[21]的研究结果显示:肝癌病人经TACE转化切除后1、3、5年的总体生存率分别为80%、65%及56%。Kulik等[117]发现经TARE的转化切除后1、2、3年总体生存率分别为84%、54%、27%。Lewandowski等[118]对比TACE及TARE两种治疗手段,其结果显示:术后无瘤生存期分别为7.1个月和17.7个月。Zhu等[35]的研究结果显示:经TKI类药物联合免疫检查点抑制剂转化切除后,在中位随访时间达到11个月时,8例病人无瘤生存,而且4例病人已停药。这类回顾性研究可能存在选择偏倚,而且对于不能切除肝癌的定义、手术切除的标准也未统一,从而影响生存数据的可比性。 在接受转化治疗的病人中,已发现强效的系统治疗会导致肝癌出现病理学完全缓解[35-36,119-120]。目前尚无证据支持获得病理学完全缓解的肝癌病人继续采用非手术治疗并获长期生存的数据。但如未行手术治疗,切除全部原发及转移病灶,也无法保证病人达到了病理学完全缓解。 对于经过治疗达到影像学缓解的病人,是否需要手术亦无定论。目前的研究结果显示:大多数出现缓解的病例,即使持续用药,也会在1.0~1.5年出现进展,例如仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体治疗的中位缓解持续时间为12.6个月[10],贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体的中位病灶缓解持续时间为18.1个月。此外,从肠癌肝转移的经验看,即使是化疗后影像上消失(影像学完全缓解)的病灶,在持续随访过程中,也有>50%的病灶会出现复发[121]。因此,预期手术切除可以使病人获得更长的无瘤生存期和总生存期。此外,转化切除对减少药物暴露和相关的不良反应同样具有重要意义。但与化疗相比,靶向联合免疫治疗的缓解深度可能更高,治疗后影像学上消失或对比剂填充消失的非活性病灶是否仍需要手术切除,最终需要前瞻性的对照研究予以回答(可参考4.1.1节内容)。 共识10:手术切除是转化成功后病人获得长期生存的重要手段,但仍须对照研究的证据支持。转化切除后的生存与切除肿瘤中存活肿瘤细胞的数量相关。手术切除不仅可消灭潜在残余的肿瘤细胞,而且术后病理学检查可为辅助治疗提供指导意见。 5.2 转化成功后手术切除的时机 5.2.1 基于肿瘤反应选择合适的手术时机 许多研究者认为针对因技术原因无法切除的病人一旦达到外科学可切除的标准,就应尽早切除。而有研究结果显示肝癌转化切除后病人的无瘤生存期与病理缓解程度相关,病理学缓解病人术后无瘤生存期更长[119,122]。因此,转化成功的标志不仅在于手术切除是否可行,还应评估肿瘤缓解程度,后者与病人术后复发和长期生存更为相关。对于技术上可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌,转化治疗使肿瘤达到客观缓解(缩瘤或者降期)或者在接受前期转化治疗的情况下维持稳定一段时间(如3~4个月),可能是病人在切除后会获得较好的肿瘤学效果的前提条件。 主要病理学反应(major pathologic responses,MPR)是指存活肿瘤的比例减少到具有显著临床意义的界值以下。在肺癌及恶性黑色素瘤的相关研究中,MPR定义为≤10%的存活肿瘤。虽然该界值在临床研究中较为常用,但部分研究结果显示:在接受新辅助化疗的病人中,MPR界值在不同组织学类型中有差异[123]。肝原发灶很少或没有存活肿瘤细胞,而淋巴结或癌栓中有存活转移灶(ypT0、N1、2或3),也可以被归类为MPR,但其预后和治疗意义尚不清楚[124]。如果在审核组织学切片后,存活肿瘤的百分比接近MPR的界值,则应再评估额外的组织学切片。病理学报告应记录被检查的肿瘤床蜡块总数,累计各蜡块中残留肿瘤细胞比例。 病理学完全缓解是指在完整评估切除的标本,包括所有取样的区域淋巴结、癌栓和远处转移灶,并审核所有切片后,没有发现任何存活肿瘤细胞。如果在肿瘤床的初次取材切片和组织中都没有发现肿瘤,则应做额外的组织学切片。附加切片数量根据肿瘤床大小和病理科能力合理设置。如果原始切片的组织学改变与影像评估疗效不符,则应考虑取样位置偏差的可能性,这种情况下,可能需要利用病理学-影像学的对应关系对大体标本进行重新评估,如果发现了其他病变应该重新取样。病理报道应记录肿瘤床取材蜡块的总数。初步的临床证据显示获得MPR或病理学完全缓解的病人,术后生存好于未获得MPR或病理学完全缓解[35,119,122],但还需要积累更多证据。此外,如何通过影像学或其他临床指标预测MPR或病理学完全缓解也是亟待解决的问题。 影像学评估方面,相比较传统的RECIST v1.1标准,肝癌更适合使用修改版RECIST(mRECIST)标准来评估肝脏病灶对治疗的反应。Edeline等[125]报道一组经RECIST v1.1标准评估为病情稳定的42例肝癌病人,再经mRECIST标准评估为11例为完全缓解或部分缓解,29例为疾病稳定,2例为疾病进展;其中位总体生存期分别为17个月、10个月、4个月。这提示mRECIST标准可以进一步区分病灶的客观缓解情况,其结果与病人生存相关。RECIST v1.1标准可提供肿瘤长径和范围信息,对于判断技术上是否可切除有较大帮助,而mRECIST标准虽然增加了判断存活肿瘤范围的主观因素,在判断病理缓解程度更具优势。 动态增强CT和多模态MRI检查具有很高的图像分辨率和检测肝癌病灶的能力,尤其是MRI检查对于小肝癌检出率更高[126]。因此,优先推荐MRI检查作为肝癌药物治疗后疗效评估方法。在评价同一个病灶时,基线和后续的检查最好使用相同的影像学检查方法,甚至相同的设备以减少系统误差。由于检查费用高昂,PET-CT或PET-MRI检查难以作为常规的肝癌影像学评估方法,但其作为代谢功能成像方法,在评价非细胞毒性药物治疗效果中仍可发挥很好的作用。 共识11:肝癌转化切除的疗效与肿瘤组织中残留的存活肿瘤细胞数量相关。因此,转化切除的重要条件是获得肿瘤缓解,或者至少保持病灶稳定一段时间(3~4个月)。mRECIST标准评价肿瘤缓解可能与病理学改变更为相关。采用影像学检测方法预测肿瘤的病理学缓解程度是需进一步研究的课题。 5.2.2 基于安全性考量选择合适的手术时机 转化治疗的手术时机还应考虑手术的安全性。术前治疗手段不同,转化手术的时机也各不相同。针对系统性治疗,少有研究明确术前需停药的时间。小分子靶向药物为持续性用药,目前无明确的术前停药时间。根据已有的文献报道,术前的持续用药不会导致术后并发症发生率的增加[127-128],有部分病案报道的结果显示术前停药1周后进行手术[129]。贝伐珠单克隆抗体的半衰期有20 d左右,且其抗血管生成作用有导致手术出血增加和影响切口愈合的可能[130],从肠癌肝转移行肝切除的经验来看,贝伐珠单克隆抗体术前一般需要停药4~6周以上,以保证肝切除的安全性。免疫治疗常为周期性用药方案,有研究者建议肝癌转化手术在最后用药周期结束后的4周内进行[131-132]。若在靶向治疗或免疫治疗用药期间出现药物不良反应,则应在停药直至不良反应恢复至I级或正常后进行手术。另外,经PD-1单克隆抗体转化治疗病人手术安全性评估时需要重点考虑是否存在免疫性肝炎,因为免疫性肝炎很可能导致手术死亡风险增高。对于免疫性肝炎的评估,除了常规的ALT和AST等肝细胞损伤的指标之外,还可以行肝脏穿刺活组织检查,观察炎性细胞和淋巴细胞浸润情况以及肝细胞坏死情况。目前对于抗血管生成药物联合PD-1抑制剂治疗对于术后肝脏功能以及手术安全性影响的研究结果较少,仍需要积累更多数据以确定合理的术前评估策略。 TACE是中晚期肝癌治疗的主要手段,被认为是肝移植术前桥接疗法的标准治疗手段,其在肝癌转化治疗及新辅助治疗中的作用也被充分认识。既往研究结果显示:术前TACE可导致肝脏炎性反应,增加术中出血量及手术操作难度[133],但更多研究者指出,在末次TACE与手术间隔时间足够长时,TACE对手术的影响微乎其微,并建议术前末次TACE与手术间隔至少为4周(中位时间间隔为6周),对围手术期的并发症发生率、病死率等无明显影响[134-135]。尽管TACE之后数周内部分病人存在肝周炎性粘连,但其对手术操作及手术短期预后无明显负面影响。在部分TACE联合门静脉栓塞术作为转化治疗的病人中,研究者建议:在门静脉栓塞术结束后每2周评估FLR,当FLR及ICG-R15达到手术指征时可采取手术治疗[136]。在介入治疗期间易出现肝功能受损的情况,应在肝功能稳定后手术。 放疗是肝癌新辅助治疗的重要手段之一,尤其在门静脉及肝静脉癌栓的控制中疗效确切。在我国的一项伴有门静脉癌栓的外科学可切除肝癌的术前放疗研究中,术前立体定位放射治疗结束后5周内行手术治疗,可取得良好的手术效果,并且可改善病人长期预后[67]。在门静脉主干癌栓的放疗与半肝切除手术之间的最佳时间间隔为4周,可以最大程度地减少肝功能受损、术中出血量及术后肝衰竭的发生率[137]。 共识12:手术安全性是转化切除前需评估的重要内容。这些评估不仅需要评估一般肝切除手术必备的安全性检查项目,还需要重点评估前期转化治疗对肝脏造成的潜在影响。手术前,小分子靶向药物(仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等)应停药1~2周以上,PD-1抑制剂应停药2~4周以上,贝伐珠单克隆抗体应停药>6周;如果行TACE或放疗,手术需在末次治疗4周后进行。 6 多学科综合治疗协作组(MDT)模式是保证转化治疗质量的重要方法 目前用于肝癌转化治疗的手段包括局部治疗(血管性介入、放疗等)及系统性药物。不同治疗方法存在各自的优势和缺陷,适应证有重叠,治疗手段的实施涉及多个学科。同时,肝癌生物学行为异质性高,不同个体肝脏疾病背景以及预后影响因素均存在较大差异;并且由于肝癌转化治疗实施的时间尚短,目前关于其适用人群、具体方式和手段、转化治疗后手术时机的把握、治疗过程中不良反应的管理等尚缺乏明确的指引和规范,需要在实践中逐步总结经验,不同学科间反复沟通讨论,求同存异形成共识。因此,开展肝癌转化治疗过程中多学科团队的合作及沟通十分重要,必须建立相对固定的多学科团队,形成通畅便捷的沟通渠道,以保证可根据病人的病情变化及时对治疗方案进行调整,使病人最大程度获益。 肝癌转化治疗的短期目标是创造根治性手术机会,最终目标是使病人获得高质量的长期生存。在转化治疗过程中,各学科医务人员应谨记切除并不是转化的惟一目的,遵循肝癌多学科团队的“三要三不要”原则(要以病人为中心、要以疗效为目的、要以循证医学为依据;不要以自己一技之长决定病人的治疗方案、不要过多的单一治疗、不要以经济利益来决定治疗方案),通过多学科团队为肝癌病人提供个体化的优化决策。 共识13:尽管切除是转化治疗的主要目标,但并不是惟一目标。转化治疗、以及转化治疗后的治疗策略,都需要多学科讨论,以病人最大获益为终极目标进行团队协作。 7 其他需要探索的问题 7.1 转化手术后的辅助治疗 转化成功病例,接受R0切除术后辅助治疗方案的选择仍缺乏充足的数据和高级别循证医学证据。但是,转化治疗成功不但使初始不可切除的肝癌获得根治性切除的机会,也确切证实了肿瘤对转化治疗方案敏感,术后使用原转化治疗方案进行辅助治疗是合理的。术后治疗方案的选择应本着有效性和安全性并重的原则慎重考虑,若转化治疗方案为药物联合其他局部治疗,如放疗、HAIC等,因术后靶病灶消失,辅助治疗仅用原方案中药物治疗即可。若转化治疗方案为多种药物的联合,如靶向联合免疫、双免疫联合等,应根据病人的体力状况、不良反应及治疗耐受情况,酌情选择原方案或原方案中的部分药物。 辅助治疗应持续的时间亦缺乏充足的数据,结合既往辅助治疗经验及目前普遍应用的转化治疗方案的无进展生存数据,建议术后辅助治疗应持续时间>6个月。辅助治疗期间应每3个月随访1次,如果连续两次影像学检查无肿瘤复发转移,肿瘤标记物(AFP,PIVKA-Ⅱ)连续3个月正常且无上升趋势,可考虑停药。辅助治疗过程中应严密观察不良反应,一旦出现严重不良反应或不能耐受,应减药或停药。而对于切除肿瘤标本达到病理学完全缓解的病人,可以采用更简短的术后辅助治疗。 共识14:肝癌转化成功行R0切除后,应根据病人的体力状况、不良反应及治疗耐受情况,酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗>6个月。连续两次影像学检查无肿瘤复发转移,肿瘤标记物保持正常持续3个月可考虑停药。 7.2 未获转化病例的后续治疗 转化治疗失败的原因包括肿瘤未获得缓解或继续进展、FLR增长不足和基础肝病恶化等。针对基础肝病恶化的因素(包括系统治疗相关的严重不良事件),可能的后续治疗选择为积极的支持对症治疗和舒缓治疗;而主要的转化治疗失败原因在于系统治疗或者局部治疗未使肿瘤获得缓解,须根据前期的治疗方式和疾病进展的特征制定个体化的后续治疗策略[138]。 部分病人在一线系统治疗后可能会出现疾病快速进展。针对这类病人,需要转化治疗方案。既往应用免疫检查点抑制剂联合TKI方案者可考虑选择系统化疗;既往应用免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单克隆抗体治疗者可考虑联合兼有抗增殖作用的其他药物(如TKI[139]或系统化疗)。而针对缓慢进展的病例,建议根据治疗后进展的方式区别对待:(1)肝外病灶稳定,仅肝内原靶病灶进展,建议针对肝内病灶进行局部处理,如TACE或HAIC等;如肝内出现新病灶,但其余病灶稳定者,可以针对新病灶行局部处理,如RFA等。(2)肝内和肝外病灶均进展,建议调整为二线系统治疗方案,可以序贯选择作用机制不同的组合或单药方案。(3)新出现门静脉癌栓或原有门静脉癌栓进展,而其他靶病灶稳定,建议针对门静脉癌栓进行放疗。值得重视的是,中晚期HCC疾病演进过程复杂,在布局转化治疗策略的同时需要密切随访,必要时缩短评估间隔(4~6周),同时兼顾病人症状和相应的肿瘤标记物变化。 共识15:未能成功转化病人的后续治疗,需要兼顾基础肝病、前期治疗方式、肿瘤进展特征和病人意愿等因素综合考量,根据疾病进展的方式,选择二线治疗策略或系统联合局部治疗策略。 7.3 转化治疗在肝癌合并肝外转移的病人中的应用 肝癌合并肝外转移指淋巴结转移或远处转移,包括肺、骨、脑、膈肌、肾上腺、网膜转移。肺是肝外转移最常见的器官,约占肝外转移的67.3%,其次是腹腔淋巴结(37.5%)、骨(18.3%)、肾上腺(7.6%)[140]。针对肝外转移的病人,姑息性系统性治疗是目前首选的治疗方案。近年来,多项回顾性研究结果显示:多数(70%~80%)肝癌合并肝外转移病人死于肝内肿瘤进展所导致的肝衰竭,而非肝外转移[140-143]。根据《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》对于肝癌切除的适应证的建议,存在肝外转移的肝癌病人,在特定情况下也可接受手术切除。近年来,多项研究结果显示:肺转移灶切除对改善肝癌肺转移病人预后具有一定的作用,尤其是对于肝内原发灶已手术切除、已行肝移植手术或原发灶控制良好、肝外转移仅累及肺且转移灶<3个的病人,肺转移灶切除后中位无瘤生存期为7~38个月,中位总生存期为16~52个月[144-150]。另外也有关于肝癌合并局部淋巴结转移及肾上腺转移的研究报道,其结果显示:转移灶进行手术切除后,中位生存期分别为29个月及21个月[151-152]。但是目前针对肝癌合并远处转移的病人肝外病灶切除的研究大多为小样本研究,并且缺乏专门针对合并肝外转移病人进行转化治疗的相关研究证据。因此,对于合并肝外转移病人,是否适合转化治疗,有待进一步研究探索。 共识16:针对肝外转移的病人,姑息性系统性治疗是目前首选的治疗方案。部分肝外转移的病人可能通过转化治疗后肝脏原发灶切除同时控制肝外转移灶获得更多的生存获益,但是仍需进一步研究加以验证。 8 结语 转化治疗方兴未艾,相信在汇聚共识的基础上,中国专家的探索将改善中晚期肝癌的疗效,从而提高中国肝癌的总体生存率。
肝动脉化疗栓塞术 (TACE)治疗原理 在DSA影像引导下,局部麻醉后从外周动脉(通常为大腿根部)插入直径约1.5毫米的微细导管至肝脏肿瘤供养动脉,直接注入抗肿瘤药物(碘油—抗癌药物乳剂),然后堵塞肿瘤的血管,使肿瘤遭受化学毒性和缺血/缺氧双重打击。 经皮肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌主要是基于肝癌和正常肝组织血供的差异,即95%-99%的肝癌血供来自肝动脉,而正常肝组织血供的70%-75%来自门静脉,肝动脉血供仅占20%-25%。TACE能有效阻断肝癌的动脉供血,同时持续释放高浓度的化疗药物打击肿瘤,使其缺血坏死并缩小,而对正常肝组织影响较小。循证医学证据也已表明TACE能有效控制肝癌生长,明显延长患者生存期,使肝癌患者获益,已成为不能手术切除的中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法。术前1.术前晚正常饮食,合理安排作息时间,以保持充足的睡眠。2.术前您应准备生活用品(如便盆,尿壶,吸管,垃圾袋,脸盆等)。3. 术前您可以先演练一下尿壶及便盆的使用方法,防止术后因不习惯造成的尿潴留现象。4.您在介入当天可以少量进食半流(如:粥,藕粉,麦片等),诸如馒头,面包等不容易消化的食物可以酌量使用。介入当天不要随意外出,以防安排特殊检查,到时可以及时通知您。5.介入当天病员服贴身穿内衣内裤不要穿,如天气寒冷,可以增加外套,避免在病服中穿衣。所有的金银首饰全部取下,包括活动的假牙,眼镜。6.如您有冠心病,高血压的,术前常规服药,切勿自行停药,糖尿病如早餐减量,可先暂停胰岛素注射,如口服降糖药的,也可暂停服用,防止术前术后的低血糖发生。您可以在口袋中备些巧克力,如出现出冷汗,头晕等低血糖症状,可先应急口服巧克力、如您在服抗病毒药物,介入治疗期同可不需暂停。7.当护士通知您去手术时,排空小便,带好一月内的CT,MRI及相关术前药物,根据通知的地点前去手术室,如有特殊情况及时和护士沟通(如家属未到齐,手术有争议,术前自费药物未备妥等)。到达后按手术室门铃,相关的物品全部交给家属保管(如手机,外套等)携带好CT,MRI及手术药物进入手术室。术后1.术后由手术室工作人员推车至病房,您术中如有不适及时和工作人员沟通。2.术后需卧床24小时:穿刺侧肢体避免过度屈曲,6~8小时适当制动,穿刺侧肢体可水平移动,术后7~10天避免剧烈运动。3.术后可能会出现胃肠道反应,疼痛等。呕吐时用力按压腹股沟伤口,您应头偏向一侧,防止窒息。4.呕吐严重时避免进食。5.如未见明显反应,可先少量喝点温水,避免大量过快进食,防止呕吐。胀气的食物先不要食用(如:牛奶,豆奶),可选择易消化,清淡饮食(如:粥,藕粉,小馄饨等),油腻的荤汤可等术后一周左右慢慢过渡进补,术后一周内由于各类反应(如发热,呕吐,腹胀等)可影响进食,嘱病人少量多餐,避免强行进食,水果类不要空腹食用。6.术后第二天由医生拆完绷带,护士检查完伤口后,您可先在床上活动,无任何不适症状,可在病房中走动,勿长距离的外出,防止体位性低血压及出血的发生。常见术后反应1、发热:介入治疗后患者多会有发热症状,这是因为肿瘤凝固性坏死,产生吸收热所致,此时患者需要注意多饮水,以促进毒物排泄,同时应勤擦拭身体,保持衣服及床单干燥,以防止感冒而加重症状。饮食清淡高热量,高维生素,优质蛋白为主(如菜粥,水果等)避免油腻大鱼大肉等,辛辣饮食,少吃火锅,碳烤类食物。2、穿刺局部出血及血肿:治疗结束后患者应注意穿刺部位加压12小时,并绝对卧床休息24小时,且穿刺侧肢体避免弯曲受压,以防止穿刺口包扎松动或移动,而造成穿刺部位出血、水肿等情况,一旦发现状况,应立刻告知医生。3、疼痛:疼痛也是介入治疗后会遇到的问题,由于术后肿瘤病灶缺血坏死引起,疼痛多是栓塞化疗部位肿胀而导致的右上腹胀痛,一般无大碍,若是疼痛过于强烈,影响到患者睡眠和饮食时,可在医生指导下应用止痛药物。4、胃肠道反应症状:介入治疗过程中化学药物及造影剂的大量应用会引起患者恶心、呕吐等症状,剧烈恶心、呕吐进而可引起胃及食管近贲门部黏膜毛细血管痉挛收缩、破裂而出现消化道出血,因此术后应应用止吐药物,及防治患者剧烈恶心、呕吐。5、腹胀(由于术后的中枢性止吐药的频繁使用,使用麻醉镇痛药物的副反应,长期卧床床等),通过按摩腹部,定时建立排便反射或适当口服粗纤维及润肠水果(如香蕉,芹菜,蜂蜜等)在医生的指导下口服缓泻药物等方法促进排便,切勿用力,防止出血及疼痛。6、呃逆(由于肝包膜肿胀及栓塞药物刺激膈肌所致),较轻者可通过转移注意力等方法控制,较重者请遵医嘱执行。如您有上述症状,请及时联系医务人员,我们会做好相应处理。