乳腺Paget’s病是一种少见的乳头乳晕区的恶性肿瘤,国外报道此病患者约占所有乳腺癌患者的1%-4%[1-3],国内比例略低。2005年美国新发乳腺癌患者211,240例,其中乳腺Paget’s病患者仅有11,000例。男性亦可发病,但较罕见。Velpeau于1856年第一次报道了乳头乳晕的湿疹样病变以及随后出现的乳腺其它区域的癌[4],1874年Sir James Paget对其进行了具体的精确的描述,“乳头呈红色的细颗粒状的表面犹如表皮剥脱的改变,极像急性的蔓延的湿疹,…随后一年内或最多两年内出现乳腺实质癌”,并由此而得名[5]。乳腺Paget’s病临床上以肿瘤在乳头及乳晕区表面的浸润生长为特征,组织学上则以表皮内出现肿瘤细胞为特征,细胞多巨大、呈圆或卵圆形、胞质丰富透明,核深染有空泡,核仁明显[6]。伴发乳腺实质癌是Paget重点描述的,在最近的大部分研究中,其发生率在67%-100%之间,绝大多数在90%以上[2,7-11]。乳腺Paget’s病目前在组织发生、临床诊断、治疗及预后相关因素等方面仍存在较大争议。1. 病因与病理:关于乳腺Paget’s病的组织发生现存两种理论。亲表皮论认为Paget’s细胞是由导管原位癌或浸润性导管癌细胞自深部乳腺实质迁移至乳头表皮的。而原位转化论则认为作为癌细胞的乳头上皮内的Paget’s细胞的产生与任何乳腺实质的病变过程无关,是由乳头内的角化细胞转化而来。在上个世纪,亲表皮论一直占据主要地位。由Paget对此病进行的具体描述可以看出,伴发乳腺实质癌是乳腺Paget’s病的重要临床特征,近期研究也证明其发生率多在90%以上,这是亲表皮论最重要的临床依据。而Paget’s细胞与乳腺导管癌细胞在细胞形态、免疫组化及基因表达的一致性则为其奠定了重要的理论基础[12-14]。1927年,Muir进行组织学观察,发现乳头表皮内的Paget’s细胞与乳腺导管内的癌细胞相似,提出作为肿瘤细胞的Paget’s细胞是由乳腺实质内导管癌的癌细胞游走到乳头表皮下而形成的[15]。免疫组化及基因表达方面的研究亦支持此观点。Nadji等人对乳腺Paget’s病做CEA分布的研究,证实Paget’s细胞与其实质中乳腺癌细胞的CEA分布一致[16]。其后Kirkham等人做乳脂球膜抗原研究,证明Paget’s细胞为恶性导管上皮细胞[17]。Wei Fu等人对14例患者进行了c-erbB-2, p53, Ki-67, Cyclin D1, Bcl-2,ER,PR的检测,发现c-erbB-2, Ki-67, Cyclin D1阳性率极高,其余阳性率较低,并且其与深部乳癌的表达一致[18],并且Paget’s细胞及实质中的乳癌neu基因产物呈阳性[19],此均证明了Paget’s细胞的来源。另外还有研究证实了其可能的迁移途径。Kien T等人对30例乳腺Paget’s病患者及10例乳腺癌患者的组织病理标本进行了大规模切片观察,发现30例Paget’s病患者仅有5例其乳头与深部乳癌之间没有联系,其余均由深部乳癌沿乳管呈连续或间断播散至乳头,另外10例乳腺癌患者中有2例癌肿经乳管播散至乳晕,在以上切片中还发现毛细淋巴管及血管中有癌细胞存在[20]。De Potter等人经研究推断Paget’s细胞在表皮内的扩散可能受表皮角化细胞产生的一种趋化因子介导,此因子依靠neu蛋白产物起作用[21]。Vera R等人证实了De Potter等人的推断,发现正常的乳头上皮角化细胞可以产生并释放一种致病因子叫Heregulin-a,其可与Paget’s细胞表面的HER2/NEU受体结合,包括HER3和HER4等类似受体,从而引起Paget’s 细胞的趋化作用,从深部乳癌迁移至乳头表面[22]。Ellis PE等人检测到大部分患者Paget’s细胞中PD-ECGF/ TP表达升高,暗示其经血行转移的可能[23]。根据以上病理检查结果,我们可推测深部乳癌累及乳头表皮的途径可能有:① 沿乳腺导管向上侵犯累及表皮;② 乳癌直接累及表皮;③ 沿堵塞之淋巴管逆行播散到表皮;④ 沿血管逆行播散至表皮。尽管亲表皮论对乳腺 Paget’s 病的组织发生作出了合理的解释,但临床及病理出现的某些特殊的情况,其不能给予满意的答复。虽然乳腺 Paget’s 病约有90%以上伴发乳腺实质癌,但少数仍只出现乳头的湿疹样变化,乳腺实质无论是临床触诊还是病理切片均未发现导管原位癌或浸润癌,或虽有导管癌但病理切片上与乳头部病变缺少连续性。因此诞生了原位变换论,认为乳腺Paget’s病起源于乳头表皮的角化细胞或由黑色素细胞转化而来,与是否有乳腺实质病变无关。Paone等报道的50例乳腺 Paget’s 病患者中,有6例经多次切片未发现乳腺深部的癌与乳头 Paget’s 病有解剖学上的联系,其中有1例先天乳头缺如的患者乳腺 Paget’s病发生在乳晕部,其乳房深部的癌未见经导管累及到表皮的解剖学相关性[24]。Kien T 等人在其研究中亦发现5例患者乳头病变与深部乳癌之间无解剖学联系[20]。由以上两种观点,我们可推断乳腺Paget’s病可能是一种多中心独立原发的肿瘤,乳腺深部的实质癌与乳头Paget’s病两者互相独立,可因肿瘤的对外浸润而显示似有解剖学上的连续性。2. 诊断:任何一种乳腺疾病我们均可从临床表现、影像学及病理学三个方面对其进行综合判断,乳腺Paget’s病的诊断也不例外,但要求我们必须三方面相互结合,并以病理学诊断为金标准。2.1 临床表现乳腺Paget’s病好发于中老年女性,发病年龄40-60岁,国内文献报道平均发病年龄在50岁左右[25],国外与之类似,均较乳腺癌的发病年龄晚。从初有临床症状至患者就诊间隔平均为两年,大部分患者因自觉症状似良性病变而延误诊治时间。男性亦可患此病,其临床及组织学行为与女性无显著差异。乳腺Paget’s病早期常表现为乳头乳晕区的感觉异常,如瘙痒及烧灼感,可有乳头溢液,常为血性。后皮肤渐粗糙,糜烂如湿疹样,进而形成溃疡,有时覆盖黄褐色鳞屑样痂皮,揭去痂皮后呈红色肉芽面及有少量渗出物,最终乳头及乳晕遭破坏,病变开始向周围发展累及乳腺皮肤。当病变向深处扩展时,乳头开始内陷、破坏以致消失。虽有90%以上的乳腺Paget’s病患者伴发乳腺实质癌,但仅有约50%的患者可临床触及肿块[26],肿块多质硬,边界欠清,表面不光滑,活动差,似乳腺浸润性癌的临床表现,常伴有腋窝淋巴结的肿大。双侧同时发病的极为少见。2.2 影像学乳腺彩超可作为乳腺Paget’s病患者是否有乳腺实质病变的筛选检查,乳腺肿块常表现为低回声的实性肿块,视肿块的具体性质不同,表现稍有差别。用于诊断乳腺疾病的最常见的影像学手段为乳腺钼钯照相,但其在乳腺Paget’s病诊断中的意义尚存争议。有资料显示乳腺Paget’s病患者的钼钯照相检查结果正常的比率为2.5%-100%[27-33](见表1)。不同机构研究数值差距较大,各作者对X线检查的意义亦持较大分歧。我们认为由于乳腺Paget’s病伴发乳腺实质癌的比率达90%以上,并且临床可触及肿块的患者即可达50%以上,因此建议常规行乳腺钼钯照相进行辅助诊断或活检定位。乳腺Paget’s病的X线表现及可能的病理基础可归纳为以下两点:1. 乳头乳晕的改变:(1)乳头乳晕皮肤增厚。其病理基础为乳头乳晕皮肤水肿;肿瘤细胞直接浸润;肿瘤细胞沿淋巴管播散。(2)乳头凹陷。一般都伴有乳晕后或深部乳房内肿块,因癌巢周围纤维结缔组织收缩造成乳头凹陷。(3)乳头乳晕皮肤钙化。2.乳房内改变:(1)边缘不规则、形态各异的肿块,伴有或不伴有砂砾样钙化。(2)成簇、成片或沿输乳管形成一束砂砾样钙化。(3)结构紊乱。这些表现既可单独存在,亦可同时出现[29]。近年有学者开始利用MRI进行乳腺Paget’s病的影像学诊断,尤其对临床上未触及肿块,乳腺X线检查阴性的,拟进行保乳治疗的患者。 乳腺Paget’s病行乳腺X线检查正常比率列表正常比率患者数目Egan[27]2.5%41蔡丰等[29]12.5%8Sawyer et al.[30]29%17Ceccherini AF et al . [31]44%27Ikeda et al. [32]50%34Dixon et al.[33]62%34Edeikin[28]100%92.3 病理学诊断组织学检查是乳腺Paget’s病诊断的金标准。包括术前的刮片、印片或空芯针活检检查,术中的快速冰冻病理,术后的常规病理及其各种分子生物学标记物的检测。其中术前、术中及术后所进行的细胞学及病理学检查其诊断标准均是在显微镜下找到Paget细胞。镜下Paget细胞多巨大、呈圆或卵圆形、胞质丰富透明,似气球样;核大深染有小空泡,呈圆或卵圆形,核仁明显。各种特征均似腺上皮细胞。术中术后病理检查除可在乳头表皮内找到成群的Paget细胞之外,还可观察到乳腺实质病变与乳头Paget’s病的解剖学关系。有的学者还通过对Paget细胞累及表皮所引起的表皮变化将乳腺Paget’s病分为两型:一种表皮呈现增生样改变,真皮内大量浆细胞及淋巴细胞浸润称增生型。另一种表皮出现萎缩,真皮内少见浆细胞及淋巴细胞称萎缩型[34]。由于免疫组化技术的发展,越来越多的分子生物学标记物被检测并且用到乳腺Paget’s病的诊断、治疗方法的选择及预后判断上。这些标记物有c-erbB-2, p53, Ki-67, Cyclin D1, Bcl-2,ER,PR, AR,EMA等,其中c-erbB-2,Ki-67,Cyclin D1,AR,EMA阳性率很高,EMA可证明病变是上皮性的来源,c-erbB-2,Ki-67,Cyclin D1,AR则常暗示肿瘤侵袭性高,预后不良。p53,Bcl-2,ER,PR阳性率较低,但它们阳性却常显示肿瘤预后良好[18]。至于这些标记物的具体意义还需进一步的研究。2.4 鉴别诊断乳腺Paget’s病由于临床表现复杂,发病又少,极易漏诊误诊,需与以下乳腺疾病鉴别:乳头湿疹与接触性皮炎;Bowen’s病;黑色素瘤。1. 乳头糜烂性Paget’s病易与乳头湿疹或接触性皮炎混淆。一般湿疹触之软,边缘不硬,而Paget’s病的表皮内因癌细胞浸润,使皮肤变硬,边缘陡峭。接触性皮炎常为双侧性,常有明显的致敏原,且以老年妇女多见,最终均靠病理组织活检鉴别。2. Bowen’s病(即皮肤原位癌):乳房Paget’s病皮肤呈慢性湿疹样改变,皮肤原位癌则皮肤粗糙、质硬,隆起或颗粒状斑块。Paget’s病表皮内癌细胞浸润,有时很象上皮内癌或Bowen’s病。但Paget细胞是在鳞状上皮之间, 呈单个散在, 聚积成群或偶尔围成腺样结构。Bowen’s病是由大片瘤细胞构成,且常伴有结构不良或间变的鳞状细胞。3. 当Paget细胞浆内含有大量黑色素时,应与类湿疹样癌的原位黑色素瘤相鉴。 Paget’s病病程长,发展缓慢、皮肤似慢性湿疹,而原位黑色素瘤临床上似色素痣, 病程短,常在一年内即出现溃疡或出血等变化。镜下Paget’s病基底部之Paget细胞与导管癌的癌细胞相似,常被挤压变为扁平的基底细胞与真皮分开,其下方为导管癌。而原位黑色素瘤之瘤细胞位于真皮上,真皮常有浸润现象。3. 治疗:乳腺Paget’s病的治疗方法应是以手术治疗为主[36],辅以术后的放疗、化疗及内分泌治疗的综合治疗。手术方式包括乳腺癌改良根治术、单纯乳房切除术及保乳手术。具体方法的选择与是否伴发乳腺实质癌、实质癌的性质及腋窝是否有肿大淋巴结相关。最常用的术式为单纯乳房切除术,适用于临床触及乳腺肿块,乳腺X 线有阳性表现,肿块术中快速冰冻病理为导管原位癌的患者,若术中病理伴发癌为浸润性导管癌或直径较大的导管原位癌时,应行乳腺癌改良根治术[35,36]。行改良根治术时,对于淋巴结的清扫范围亦有争论,有学者认为若前哨淋巴结活检未发现转移癌可单纯清扫I组腋淋巴结,否则常规清扫三组淋巴结。术后如需放化疗,可参照乳腺癌的放化疗方案。病变手术由于较好的保留了患者患侧乳房的外观,近年来越来越受到重视。适用于病变只累及乳头乳晕区,临床乳房无可触及的肿块,乳腺X 线检查未见异常的患者,最近有人将伴发肿块在乳头周围50px以内的患者亦列入此手术范围。手术将乳头病变区或乳头、周围受累区域及可能含肿块在内的乳腺组织完整切除,术后常辅以全乳的放射治疗,并对乳头乳晕区或肿瘤床追加剂量[35-37]。Kawase等人对104例乳腺Paget’s病手术患者(92例行乳房切除术,12例行病变切除手术)进行了长达10年的随访,发现两种术式在局部控制及总生存率间无统计学差异[38]。Marshall等人对36例病变切除手术后的乳腺Paget’s病患者进行了长达15年的随访,证明了该手术后患者预后良好,其5,10,15年的无病生存率均为97%,5年总生存率为93%,10,15年为90%[39]。除手术之外,对于仅有乳头乳晕病变的患者还可行保乳手术,即行单纯的放射治疗,亦可获得满意的疗效。Bulens等人对13例符合条件的患者仅行放射治疗,中位随访期52个月,未发现有局部复发及远处转移的患者[40]。此亦奠定了放射治疗在乳腺Paget’s病治疗中的地位。随着手术范围的不断缩小,要求我们术前体格检查务必细致,以免造成对某些特殊患者的治疗不足或过度治疗。术后是否行内分泌治疗还需参照激素受体的表达状况。药物及选择原则与乳腺癌治疗相同。4. 预后:乳腺Paget’s病仅有乳头乳晕变化时是乳腺癌中预后最好的一种,但当其伴发乳腺实质癌时,其预后则受多种因素影响。我们对近几十年来有关对乳腺Paget’s病预后影响因素所进行的研究进行了总结,并归纳了其可能的预后影响因素(表2)。从表中可以看出术前临床是否可以触及明显的乳房肿块是影响预后的关键因素,其中可以触及明显肿块的患者大部分肿块性质为浸润性导管癌,并且腋淋巴结阳性。术后肿块的性质与腋淋巴结是否转移也是重要的预后影响因素。杨名添等人还发现肿块有无乳头下浸润的患者5,10年生存率亦存在明显差异,结果具统计学意义。Kothari等人进行的研究中,除证明肿块为导管原位癌及腋淋巴结阴性预后良好以外,还将40例伴发乳腺浸润性导管癌的患者(c-erbB-2阳性率82.5%)与120浸润性导管癌不伴乳腺Paget’s病的患者相比较,10年生存率分别为49%与64%。再将其与40例在年龄、肿块大小、分级、淋巴结及c-erbB-2状况相匹配的乳腺浸润性导管癌做比较,发现10年总生存率相当。因此得出结论:浸润性导管癌伴或不伴乳腺Paget’s患者生存率上的差别缘于c-erbB-2的高表达。2005年Kawase等人综合既往可能影响预后的因素对104例乳腺Paget’s病患者进行分组并行单因素分析发现,年龄小于60岁,分期大于II期,淋巴结阳性,肿块为浸润性,或者术前可触及肿块的患者疾病相关10年生存率减低,复发率升高,均有统计学意义。乳腺Paget’s病预后影响因素的研究例数分组情况观察指标(5年,10年生存率)Salvadori(1976)[42]91腋淋巴结(+)腋淋巴结(--)38% 22%92% 82%Paone(1981)[10]50腋淋巴结(+) 22% 9.9%Freund(1977)[43]29临床可及乳腺肿块,其中腋淋巴结(+)占50%临床未及乳腺肿块,其中腋淋巴结(+)占10.5%40% 33%94% 91%Kollmorgen(1998)[44]6830例临床可及乳腺肿块腋淋巴结(+)占57%38例临床未及乳腺肿块腋淋巴结(+)占16%42个月(中位生存期)126个月(中位生存期)Liu N(2000)[45]34临床可及乳腺肿块其中腋淋巴结(+)占52.6%临床未及乳腺肿块其中腋淋巴结(+)占26.7%60.5%,53.8%,53.8%(20年)93.1%,78.1%,67%(20年)Shye Ming(2001)[46]31临床可及乳腺肿块19例,其中腋淋巴结(+)占84%,肿块为浸润性导管癌73%临床未及乳腺肿块12例,其中腋淋巴结(+)占50%,肿块非浸润性导管癌8%94% (5年生存率)19% (5年生存率)Kothari(2002)[47]70肿块为浸润性导管癌40例,其中腋淋巴结(+)23例,腋淋巴结(--)17例肿块为原位导管癌29例26% , 76%(10年生存率)导管原位癌预后好杨名添等(2004)[48]45有,无乳腺肿块乳头下有,无浸润有,无腋淋巴结53.8%36.4%,95.5%78.6%69.6%43.8%,100%88.9%50.0%25.0%,92.0%76.5%Kawase(2005)[39]104对患者进行10年随访,进行单因素分析年龄,分期;腋淋巴结,肿块性质或临床是否可及肿块综上,乳腺Paget’s病在仅有乳头乳晕区变化时预后较好,但一旦出现乳房肿块,无论术前是否可触及,预后均随之变差,其原因可能为大部分乳腺Paget’s病患者病变中c-erbB-2的高表达。
济南市妇幼保健院是集医疗、教学、科研和预防保健于一体的济南市唯一一家三级甲等妇幼保健医院,是济南市及周边地市大多数女性及儿童就医及保健查体的首选医院。其乳腺病诊疗中心正式组建于2014年1月,其前身是由有10余年历史的乳腺外科扩展而来,自成立以来,始终坚持“以病人为中心”的服务宗旨,坚持人性化的服务理念和个性化的诊疗特色,目标打造成济南市乳腺专业的龙头科室。随着科室知名度的提高,住院患者的增加,能选择合适的时间入院手术和更舒适的住院环境变得越来越困难。为了更好的满足不同住院患者对诊治及住院环境的要求,能让患者“任性”的入院诊疗,我们中心在医院领导的大力支持下,拟于2015年11月中旬起运行“1+1+1”病房及周末病房(周五-周日),住院时间均为3天,不但可以缩短患者的入院等待时间及住院时间,还大幅降低了患者的住院费用及日常花费,并可与其他患者一样享受医保报销,实实在在的减轻了患者的经济负担,更重要的是让患者享受到了更具人性化的就医体验,有种我来医院我做主的感觉。两种病房类型目前主要针对乳腺良性病变患者,如乳腺纤维腺瘤、脂肪瘤等;住院流程:门诊就诊时预约住院日期并于病房登记→按时入院办理手续→第1天行术前及相关检查→第2天手术或化疗→第3天观察及对症处理→出院并报销结算。
哺乳期乳房脓肿,是女性哺乳期的常见疾病,其成因多以哺乳期乳腺炎为诱因,在治疗过程中因为抗炎不及时或细菌耐药、按摩推拿手法暴力等原因所致。临床多表现为乳腺炎经治疗后乳房红肿不减轻反加重,持续多日高热不退,乳房肿块逐渐增大并出现跳痛等典型症状,亦有一过性高热后出现难以消退的乳房肿块等不典型症状。配合乳腺B超多较易诊断。哺乳期乳房脓肿是女性哺乳期最常见、最严重的病症之一,处理不当会导致乳房变形、皮肤瘢痕残留及停止哺乳等严重后果。不仅对女性乳房的外观及产生巨大影响,而且使许多患者失去母乳喂养的机会,产生明显的愧疚感及抑郁情绪。我院作为山东省少数三甲级别的妇幼保健院,每年接收约2万名产妇,因哺乳期乳房脓肿到我院乳腺外科就诊的患者每年均在近千例,经过我们多年治疗经验的累积及探索,在经历了传统的乳房脓肿切开引流术、小切口切开引流或留置引流管后,我们在全国率先开展无痕治疗乳房脓肿,已先后治愈各类脓肿患者数百例,无一例复发,无一例残留乳房皮肤瘢痕,无一例出现乳房变形,最重要的是无一例因病患而停止哺乳。哺乳期乳房脓肿的无痕治疗,不仅消除乳房病患,而且真正从心理上及生理上双重治愈患者,得到广大患者的一致好评。如果您还在因为哺乳期出现的乳房脓肿辗转于多家医院犹豫不决时,我想我们的治疗是您最好的选择。
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