病史简介 患者男,79岁,卡氏预后评分(KPS)70分,因“右上腹不适伴乏力半年,直肠癌术后4个月余,右上腹不适伴疼痛2周余”于2012年11月14日入我科。 半年前(2012年6月),患者出现右上腹疼痛不适伴乏力,在外院行腹部平片(2012年6月8日)示:低位肠梗阻,结肠肠管内片状高密度影,降结肠及直肠分别可见狭窄段。腹部增强CT示:肝右叶多发环形强化影,较大者约3.5×3.5cm,伴病灶内出血可能,考虑转移瘤可能。结肠镜检查示:直肠黏膜覆有血性黏膜,距肛门口20cm,肠腔外压性狭窄,内镜不能通过。肝穿刺活检病理示:转移性腺癌Ⅱ级。胸部CT示:两肺下叶间质性改变。患者考虑为直肠癌伴肝转移。 4个月余前(2012年7月),患者在我院肿瘤外科行直肠癌姑息性切除术,术后病理示:直肠溃疡型腺癌Ⅱ级,侵及肠壁全层,达其外纤维脂肪组织,肠周淋巴结(1/8枚)有癌转移。术后诊断为直肠癌伴肝转移(T4N1M1)。患者术后一直拒绝治疗。 2周余前(2012年11月),患者出现右上腹不适伴疼痛,为求进一步诊治入我科。入院血常规、肝肾功能检查基本正常;肿瘤标志物示癌胚抗原(CEA)为1264μg/ml,CA199为24.16U/ml。CT检查(2012年11月16日)示:肝脏实质内散在分布大小不等的双期扫描病灶不规则异常强化病灶,较大者约7.3×4.5cm(图1)。KRAS基因检测为野生型。 患者既往无高血压病史、无消化道溃疡病史。 入院诊断:直肠癌伴肝转移癌,直肠癌姑息性切除术后,KRAS野生型。 治疗经过 患者自2012年11月16日起接受了5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙+伊立替康(FOLFIRI方案)联合贝伐珠单抗5mg/kg q2w治疗。治疗6个周期后复查CT示(2013年2月26日):双期肝实质内可见多发花环样高密度影,较大者约3.2×2.5cm(图2),疗效评价为部分缓解(PR)。继续治疗至第12个周期后复查CT示(2013年7月9日),双期肝实质内可见多发花环样高密度影,较大者约2.7×2.2cm(图3),疗效评价为PR。在一线治疗期间,患者生物标志物CEA和CA199持续下降。该例患者经过12个周期FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗治疗后,达到PR。一线治疗期间,患者出现了1级消化道反应和2级骨髓抑制,给予对症支持治疗后好转,未出现与贝伐珠单抗治疗相关的不良反应。患者此后随访复查。 一线治疗后,自2013年8月12日起,患者接受了贝伐珠单抗7.5mg/kg q3w维持治疗,一直持续至2013年10月5日(共3周期)。维持治疗后(2013年10月31日)复查CT示:肝脏大小形态正常,叶尖比例协调,肝内呈环形、不规则、不均匀强化灶,较大者约3.0×2.5cm(图4),疗效评价为PR。目前患者情况较好,正常生活,KPS评分90,食欲及大小便正常。 诊疗体会 结直肠癌(CRC)是一种老年性疾病,其发病风险随年龄增高而增加。在全世界范围内,几乎50%以上的CRC在70岁以上发病。在中国,既往资料报道一直认为CRC患者发病年龄比欧美国家提前12~18年,但近年的统计数据表明我国CRC有老年化趋向,男女发病高峰年龄大约出现在70岁以后。老年CRC患者因脏器功能减退、体力状况欠佳、多数合并高血压、糖尿病等疾病,再加上常被排除在大型随机对照临床研究之外,临床上治疗方案的选择面临巨大挑战。 化疗药物选择对于以5-FU为基础的化疗,有研究数据支持其可用于治疗老年转移性结直肠癌(mCRC)患者,显示较安慰剂可改善缓解率(RR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),但这些数据多来自Ⅱ期研究或亚组分析汇总。对于卡培他滨,由于其药代动力学不同于5-FU,受肾功能影响,另老年患者因身体机能下降使肾小球率滤过率(GFR)和肌酐清除率降低,因而老年患者使用时应密切监测肾功能。对于5-FU/亚叶酸钙+奥沙利铂(FOLFOX方案),目前尚无数据显示需根据年龄进行初始剂量调整,但当患者GFR严重降低时,奥沙利铂的剂量需适当降低。对于以奥沙利铂为基础的化疗,研究显示老年患者的疗效与总体人群相似,但需注意神经毒性的发生,尤其是对伴发糖尿病的患者。对于以伊立替康为基础的化疗,由于腹泻和骨髓抑制是其常见不良反应,有研究建议老年患者要使用较低的伊立替康起始剂量。 靶向药物选择目前,在我国上市应用的靶向药物主要包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗,其中贝伐珠单抗联合一线化疗使老年mCRC患者获益得到了大量研究结果证实。 针对Ⅳ期BEAT研究、BRiTE研究及Ⅲ期AGITG MAX研究等不同年龄亚组的分层分析显示,各年龄段的mCRC患者均能从贝伐珠单抗联合化疗中获益。包括4项随机临床研究(AVF2107g、AVF2191g、E3200和NO16966)的汇总分析显示,贝伐珠单抗联合化疗对65岁以上患者的PFS和OS改善与65岁以下者相当,安全性和耐受性数据也显示老年患者与年轻患者相似。鉴于上述结果来自于亚组分析,提供的临床意义可能有限,首项针对贝伐珠单抗治疗老年mCRC患者的全球Ⅲ期AVEX研究应运而生,并在2013年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤论坛(ASCO GI)上公布了数据。 AVEX研究共入组280例年龄≥70岁的初治mCRC患者,随机分为卡培他滨组或贝伐珠单抗联合卡培他滨组。结果显示,与单药组相比,联合贝伐珠单抗组的中位PFS明显延长(9.1个月对5.1个月,P<0.001),疾病进展风险降低47%(HR=0.53)。亚组分析显示,患者无论性别、年龄、基线PS评分、既往辅助治疗、仅肝转移、手术切除、原发疾病部位如何,均可从联合贝伐珠单抗治疗中PFS获益(图5)。此外,联合贝伐珠单抗组的ORR(19.3%对10%,P=0.042)和疾病控制率(DCR,74.3%对57.9%,P=0.005)也明显更高。联合贝伐珠单抗组的中位OS为20.7个月,较单药组的16.8个月更长,但无统计学差异(P=0.182)。在安全性方面,联合贝伐珠单抗组任何级别不良事件(AE,95.5%对95.6%)、严重AE(30.6%对32.4%)、≥3级AE(59%对44.1%)及化疗相关毒性反应等与单药组无明显差异;另外,≥3级的高血压、蛋白尿、动/静脉血栓事件等贝伐珠单抗相关AE少见,未观察到出血、消化道穿孔等。作为全球首项在老年mCRC患者中应用分子靶向药物的前瞻性Ⅲ期临床研究,AVEX研究结果具有重要实践价值,提示贝伐珠单抗联合卡培他滨可作为老年mCRC患者有效且耐受良好的治疗选择。 该患者79岁,PS尚可,诊断直肠癌伴肝转移明确,已行直肠癌姑息性切除术。对于这样一例老年mCRC患者,根据循证证据并结合患者情况,选择FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗一线治疗是可行的。患者经12个周期一线治疗后,疗效达PR,治疗过程中出现了1级消化道反应和2级骨髓抑制,对症支持治疗后好转;随后患者接受了贝伐珠单抗维持治疗,目前仍无进展生存。需注意的是,老年患者存在明显异质性,部分很健康,部分又极其虚弱,而老年患者的身体状态对治疗决策及疗效有重要影响。因此,对于老年患者,不仅要关注年龄,更要关注年龄背后的患者体能状态及合并症等,根据具体情况选择化疗和靶向治疗药物,并注意在治疗过程中密切监测和管理。
分子靶向治疗药物是近年来治疗癌症的新宠。这类药价格高得离谱且疗效并不稳定。动辄花上几万元甚至几十万元,仅能为病人延长短暂的生命,这样的治疗无论从经济上还是道德上都是难以立足的。 人非圣物,自然有天敌,癌或许就是。面对琢磨不透的癌,我们人类还是显得相当无奈,只得把希望寄于未来。于是就有人预言,再过20年或50年人类就可以攻克癌症。想当初尼克松总统也曾夸下海口,在1971年12月颁布的美国抗癌行动纲领中向全世界承诺:到2000年要将该国的癌症发病率和死亡率降至一半,现在看来这仅是梦想而已。 但在过去的四十多年里,围绕癌诊疗催生了一个巨大的消费市场倒是实实在在的。我们看到一批又一批治疗癌症新技术粉墨登场,生物方面的有干细胞移植、放射性粒子植入、树突状细胞疫苗和病毒携带自杀基因注射以及金属蛋白酶和微小核糖核酸抑制剂开发等等,物理方面的有电场、激光、微波、射频和质子应用,但似乎无一能够持续长久。此外,还有手术、放疗和化疗三大传统治疗方法上的不断改进等等,真可谓是五花八门、令人眼花缭乱。 本文的主题便是一种治疗癌症的新宠——分子靶向治疗药物。这一方法在近十年来开始走红,因适应症宽、使用方便、易于推广且尚有收费高、风险低等诸多优势尤为引人瞩目。加之缺乏监管或是监管上的放纵,从而为那些制药的、卖药的、开药的乃至管药的等一系列利益链上的相关环节所带来的利润可想而知。打头阵的一些国际知名制药企业,几乎无一例外地投重金开发,随后药品流通行业紧跟其后大力促销,接着大批临床医师便像是有了治癌法宝似的向患者及其家属推荐,此外尚有媒体旁敲侧击叫好,甚至慈善机构也在出力。就这样,那些名目繁多的分子靶向治疗药物在不顾市场有无承受力的情况下不断涌入临床。与此同时,对此类药的质疑也接踵而至。作为分子靶向药发祥地的美国,早就有不少学者用“hype”(即“炒作”)一词来描述这一利弊不清的治癌方法的推广。所有这一切像是在昭示,分子靶向治疗高调、混乱的一面已经让其陷入难以自拔的泥淖,最终有可能像历史上许多癌症治疗方法一样,难逃走向衰败的命运。 两个人财两空的故事 唯有治病救人之功效者且毒性可以耐受者才能为药,但临床中不是没有使用了一些有自身问题的药而引发威胁生命的例子。尽管制药企业口口声声称分子靶向药物治疗是一种高效、安全方法,但实际应用中还是不免让人有些担忧。 一位女性肺癌患者,病理诊断为腺癌且无吸烟史。按照业内的规定,这类病人使用易瑞沙或特罗凯这两种分子靶向治疗药的有效率可能为60%。家属认为,不用手术,仅靠服药,就能像治高血压那样治愈癌症,如此轻易化险为夷岂不是一桩好事。于是,两个儿子按照医师建议,用打工挣来的钱让母亲吃上了分子靶向药。但事与愿违,在花了十多万元药费后病情还是在恶化。更让家属揪心的是患者对易瑞沙产生了精神依赖,即使没有效果就是不愿停药,这样又苦苦支撑了一个多月,最终还是撒手人寰。我想,如果当初不是这样选择,可能就有不一样的结果。 另一故事虽短但结局更惨。靠做水产生意赚了大钱的一位老板在确诊为肝癌后因肝功能受损不能手术,于是在医师引导下服用多吉美(又名索拉菲尼),这是一种被认为是迄今为止治疗肝癌最为有效的药物。用世上最好、最贵的药治疗自己的病,这让患者颇感自豪与欣慰。但好心情维系的时间并不长。这药像是在捉弄他似的,先是服药一周后出现了大片难以忍受的药疹,接着肝功能进行性恶化,再随后腹水来临,所有这些令他痛苦万分,即便如此就是不愿停药。生命终结前一天,他的记忆里还有吃药一词,前前后后折腾不足三个月的时间。最让这位患者遗憾的或许是至死他也没有过上那种有疗效感受的日子。更不幸的是,多吉美所致的不良反应他却没有错过,几乎没有生命质量可言,无异于饮鸩止渴式的自杀。 以上两个例子均为笔者亲眼所见,所涉及的人和事没有丝毫的演义成分。需要追问的是,在世界范围或者在我国,类似这样的病例到底发生过多少。可惜我们没有这方面的数据,而有的是且大量的则是那些在药商赞助下分子靶向治疗药获得疗效方面的文献资料。即使追溯根源似乎也找不出谁对谁错,最终的问题还是在于治愈癌的难度太大。价格离谱,疗效不稳 其实我们对癌症的认识并不模糊,一些人明明知道癌如恶魔,不易对付,却不甘罢休,又经不起那些花言巧语诱惑,而且由那些专业权威之口说出来的建议更是不好拒绝,尤其在绝望、无助时轻信有灵丹妙药的存在也并不意外。另一方面,世上有些人总是善于把科学技术与商业巧妙融合,炒作概念,捕捉赚钱机会。分子靶向治疗药物的如此大规模的开发和应用大概能算这方面的典型。 不错,分子靶向治疗药物的确是癌症研究的方向,但现在并不是其最佳的实施时机,主要原因是这类药价格高得离谱且疗效不稳定,以我国的国情而论,显然不宜普遍推广。以肺癌分子靶向药物治疗为例,易瑞沙能否获得疗效理论上说主要取决于患者癌组织中有无相关基因突变,但问题是检测技术同样难以普及,故目前我国大部分医师都是在不知患者基因有无突变状态情况下使用此类药,疗效自然难以保证。另一方面,即使做了基因检测,又由于体外检测结果并非一定就能真正反映患者体内真实状态,因此即使按部就班做基因检测,往往对预测疗效也是白搭。 一项对大宗晚期肺癌病例的对照研究结果证明了上述观点,一组患者用易瑞沙,另一组为选择传统的化疗,然而结果显示,两组在总生存率方面比较并无差别,即疗效相当,无论患者癌组织中有无异常的基因突变都是如此。由此可见,即使检测到有基因突变也不是决定选择分子靶向治疗药的关键,而研究证明检测基因突变量的高低才是最主要的,但这无疑增加了操作上的难度。 此外,一般而言联合治疗,即采用多种手段同时出击治疗癌症所获得疗效应该优于单一方法,但并非一定如此。有研究发现:晚期肺癌患者在接受化疗基础上再联合两种分子靶向药物——特罗凯和安维汀,结果显示联用靶向药物一组患者的生存期不是延长反而缩短。 关于分子靶向治疗还有更让人失望的研究结果,只是有文献可查的较少而已。2010年7月世界上最有影响的美国《临床肿瘤学杂志》在线发表了3项分子靶向药物联合化疗治疗晚期胰腺癌的临床研究,但无一显示有效。前面提及的多吉美,其使用前提是肝功能正常或略有损失的肝癌,即使有效也只是延长患者生存期仅在两个月左右,而对有肝功能损伤严重的患者不主张使用,否则结果适得其反。另有从2013年5月召开的美国临床肿瘤学年会上传来的消息称:安维汀,这种在全世界应用范围最广、患者人数最多的分子靶向治疗药物,有研究发现其治疗颅内恶性肿瘤结果无效。 美国同样也是分子靶向治疗药的受害方,目前已受不了这类药的高额支付并已出台许多政策限制对其盲目滥用。2011年11月,美国食品药品管理局不顾癌症患者及家属反对,痛下决心,将安维汀这一最热销的靶向治疗药物从治疗乳腺癌的医保支付范围中剔除,原因在于其价高、疗效有限且副作用大。英国的癌症专业权威机构在这方面也有相应动作,已决定废止将安维汀用于治疗卵巢癌。而我国至今尚无这方面报道,现状是无视国外同行的反思,还在继续扩大分子靶向治疗药物的应用范围和患者人数。 至于分子靶向治疗药物为何有如此广泛影响,我想原因无非在于这类药可获得高额利润。除以上提及的几种外,还有格列卫、爱必妥、赫赛汀、美罗华、希罗达和万柯等一大批分子靶向治疗药在世界范围都得到了广泛应用。近期又有一批获得了美国FDA进入临床使用的批准,如治疗前列腺癌的Provenge、黑色素癌的Yervoy和肺癌的Crizotinib等;尚有长长一串还在处于开发或等待审批阶段。 安维汀在美国用于治疗结肠癌仅一年的费用为10万美元,治疗晚期前列腺癌的Provenge竟高达9.3万美元,Yervoy更是让人咋舌,一个疗程用药4次三个月耗资达12万美金。但让人看不懂的是同样是工业化产品,靶向药物价格为何不是随种类或产量增加下降,反而节节攀升。让患者及其家属拿出的是大把的真金白银,得到的仅仅就是几周或数月的生存期延长,甚至有可能不是延长反而缩短,且没有考虑生活质量,这值得吗?针对这一怪圈,一位美国卫生经济学专家尖锐指出:动辄花几万、几十万美金,这样的治疗仅能为病人延长短暂的生命,无论从经济角度,还是从道德层面考量都站不住脚。 虽然分子靶向药物的疗效还不能肯定,而由此带动药企大鳄盈利大幅上升则十分明显。有人做过统计,在2012年全球最热销的15种药中就有3种为分子靶向治疗药物,分别为赫赛汀排名第8,安维汀第9,格列卫第14。这不由得让我想起默克公司创始人乔治·默克曾说过的话,“药物为人类而生产,不为追求利润而制造。”问题是实际到底如何? 靶向治疗,剑指何方 可以说在癌症病因和发病机制尚未完全阐明之前,根本不会有什么有效手治疗段可言。再者,癌症一旦发现为晚期,似乎一切都晚了,什么方法,包括分子靶向治疗药同样难以奏效。然而,分子靶向治疗却自诩以引发癌症发病本质的分子为攻击目标,这一理论显然站不住脚。再者,既然为靶向治疗,目标应当专一,但实际中却不断有新的靶向药问世。 多数学者认为手术、放疗和化疗目前仍然是治疗癌症最有效手段,三者同样都以癌(当然包括癌组织细胞中的分子)为攻击目标,理所当然属靶向治疗范畴。手术的优势在于其可以将原发部位的癌组织和已浸润或转移至局部的病灶一同切除。化疗则可以像撒网一样将术后残留或因扩散而不能手术的癌组织(当然也包括其细胞中的分子)捕杀。放疗,尤其是先进的适形调强和质子放疗技术则有精确、安全方面的独特优势。三种常用方法虽有各色各样的不良反应,但疗效客观、无可置疑。 目前国内外有不少学者试图改变传统治疗癌症模式,通过使用分子靶向药物将癌症治疗演变成像控制高血压和糖尿病那样。但癌不是高血压和糖尿病,因此即使采用同样方法治疗但不一定得到同样的效果。试想:面对凶猛如狼似虎的癌,无刮骨疗毒之气概,还想左右逢源,不出重拳,怎能将其降服? 不可否认,癌组织细胞中的一些分子的变异在癌的发生中起重要作用,但我们至今对涉及其中许多环节和机制依然还是知之甚少。癌与结核、溃疡和伤风感冒这类由单一病因引起的疾病不同,涉及因素多且相互关系复杂。已有研究证据提示:不仅是癌基因、酶和蛋白中的分子,还有癌组织周围的一些血管、纤维和基质组织结构也与癌发生、发展密切相关。而且,癌还可以随其所处环境变化而变化以构建更适合自身生长的条件,因此要想制服癌症并不是那么轻而易举。理想的癌症治疗方法应该是对癌症发生发展过程相关的所有成分都应纳入攻击范围内并实施最全面、最彻底的围剿,对人体损伤则不大,而分子靶向药显然不能满足这一要求。原因有两方面,一是其目标单一,即使多种靶向药物联合使用,相对于存在多靶点的癌组织所能起到的作用仍然甚小;再者,癌组织对这类药同样也可以产生耐药性问题,因此作用不可能持久。 既然分子靶向治疗药用于治疗癌还缺乏坚实的理论根据,那么自然就会在实际应用中出现这样或那样的问题。相比而言,我国在这方面所暴露出的问题更为严重,用一个“乱”字概括并不为过。一些有研发能力的专业癌症诊疗机构几乎全成了国外药制造企业实施新药临床实验的跑马场,在利益驱动下只得为别人做事,致使自主研发能力荡然无存。 我国的药物制造企业由于对开发投入过少,得到的自然就不多,以致造成目前此类药物几乎全部来自国外。少数医务人员在使用分子靶向药时并非以患者利益为先,任意扩大的适应症,盲目用药,加之外部监督乏力,致使这类药在我国滥用现象十分普遍。而另一方面,这类药在我国大多地方尚未能纳入医保报销范围,因此对大多数癌症患者而言,根本无力承受使用分子靶向治疗药所产生的经济负担。 时下分子靶向治疗尚未谢幕,有人又在变戏法似的翻新炒作个性化治疗概念了,但实施起来同样十分困难。癌既千差万别,又复杂多变,凭借现有的技术不可能准确地把握每一癌症患者的发病原因、发病机制的每一细节。
颅咽管瘤是一种发生于脑内深部的常见先天性肿瘤。虽然它是良性肿瘤,但是如果体积达到一定程度,就会导致失明和认知能力降低。日本大阪市立大学的研究小组开发出了一种新手术方法,通过切开耳后的骨骼来摘除颅咽管瘤,成功地将10年后的复发率控制在15%以下。 日本全国每年约有700人患颅咽管瘤,以前,一般都是切开眼球中间或者是额角骨骼以摘除肿瘤,但是由于颅咽管瘤会围绕视神经和脑深部的重要血管发育,如果在手术过程中伤害了视神经和颈内动脉,就会导致出现视力低下、失明、血管破裂等严重的并发症,所以是脑肿瘤中最难以摘除的一种。 即使是有经验的脑神经外科医生对于这一肿瘤也有很多顾虑,为了规避风险,往往不敢全部摘除,导致脑正中部分经常会残留肿瘤,残存的部分要进行放疗。但由于视神经对放射线非常脆弱,所以放射线剂量不能太大,也导致复发率非常高。 为此,大阪市立大学开发出了切开耳后的岩骨部分,从视神经和动脉后方取出肿瘤的方法。此手术方法与以前手术方法不同,是从后下方达到肿瘤部位,能够最大限度地露出肿瘤,可以在不损伤视神经和颈内动脉等重要部位的情况下摘除肿瘤。 自1999年以来,研究小组对16名颅咽管瘤患者进行了手术,其中15人的肿瘤几乎全被摘除,并发症的发病率也非常低,10年间的无复发率达到86.5%。 研究小组带头人、大阪市立大学教授大畑建治说:“希望将其作为安全且复发率低的手术方法加以普及,以帮助更多患者。” 这一成果的论文已经刊登在新一期的《神经外科学杂志》网络版上。
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