发表者:邓芳3273人已访问2010年12月19日,辉瑞公司神经病理性疼痛治疗领域新药普瑞巴林(乐瑞卡)中国上市会在深圳隆重召开。Nicholson教授在会上介绍了神经病理性疼痛的相关信息,指出疼痛是组织损伤或用损伤来描述的一种不愉快的感觉和情感经历。疼痛可根据病程分为急性和慢性疼痛,也可根据病理生理学分为伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛和混合性疼痛(图1)。其中神经病理性疼痛是由于外周或中枢神经系统的损伤、病变或功能紊乱所引起的疼痛,可分为中枢性和周围性神经病理性疼痛,代谢异常、创伤、缺血、中毒、遗传因素、感染、压迫、免疫异常等多种原因均可引起。多种机制均可导致中枢和外周神经病理性疼痛。外周机制包括细胞膜兴奋性增高、外周致敏;中枢机制包括细胞膜兴奋性增高、上扬现象、中枢致敏、去神经超敏现象和正常抑制作用缺失等。钙离子通道在神经元细胞膜的兴奋过程中起着重要作用,可引起痛觉过敏和异常疼痛。神经损伤后,神经元异常兴奋,导致钙离子通道异常开放,钙离子大量内流,从而出现疼痛。神经病理性疼痛的发病率较高。20%~24%的糖尿病患者有糖尿病周围神经痛;50岁以上的带状疱疹患者,在皮疹愈合3个月后,25%~50%会发展为带状疱疹后神经痛(PHN);高达20%的乳房切除术患者存在术后神经痛;1/3的癌症患者患有神经病理性疼痛(伴或不伴有伤害感受性疼痛)。因此,神经病理性疼痛的治疗亟待解决。PHN是典型的周围性神经病理性疼痛,发病率随年龄的增长而增加 。随着社会老龄化的进程,PHN的发生率呈逐年升高趋势。与伤害性疼痛、炎症性疼痛相比,PHN的疼痛程度更剧烈,对患者的生活质量影响极大,多数患者可继发焦虑和抑郁症状,也可伴发失眠、厌食、精力减退等。Nicholson教授指出,药物治疗是神经病理性疼痛的常用治疗方法。随着大量基础和临床研究的深入,已经有比较确定的一、二、三线治疗药物。目前,神经病理性疼痛的常用治疗药物主要包括钙离子通道调节剂(普瑞巴林)、抗抑郁药、阿片类以及皮肤外用药物等。神经病理性疼痛诊断与国际指南推荐李焰生教授在报告中介绍了神经病理性疼痛的诊断,包括病史采集,神经系统和局部物理检查,影像学和实验室检查,神经/皮肤活检,肌电图(EMG),神经传导速度(NCV),选择性神经阻滞等,同时指出DN4和ID pain问卷为诊断神经病理性疼痛的常用调查问卷。随后,李教授介绍了神经病理性疼痛的国际和国内指南推荐用药,如加拿大2007年指南推荐的一线药物包括普瑞巴林、加巴喷丁、三环类抗抑郁药;二线包括5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、外用利多卡因;三线包括曲马多、控释阿片类,但李教授强调神经病理性疼痛的治疗应个体化,充分考虑疗效、不良反应和费用。治疗神经病理性疼痛的革命性药物Alex Yeo教授、徐安定教授和赵钢教授在随后的会议中分别针对普瑞巴林的作用机制(图2)、疗效及安全性等进行了介绍,杨松林教授和张在强教授则分享了典型病例。普瑞巴林治疗PHN,快速、强效,疗效呈剂量依赖性,显著提高疼痛缓解程度≥30%和50%的患者比例,显著改善疼痛相关睡眠障碍,吸收与剂量呈线性相关,且呈剂量依赖性(图5),不良反应大部分为轻中度,头昏、嗜睡为常见不良反应。另外,普瑞巴林服药方便,利于调整,每日2次,空腹或餐后服用均可,可根据个体反应情况灵活调整剂量,暂未发现药物药代动力学相互作用。普瑞巴林在国际上被广泛用于治疗外周和中枢性神经病理性疼痛,得到众多专家学者的推崇,被多个国际权威指南推荐为神经病理性疼痛的一线治疗药物。
医疗不确定性永远存在,医患双方都需要正视这样的客观存在,而后,才能用人心的力量,消除信任危机 带女儿看病,很意外地被提醒,这可能是一种难以治愈的重症。这位医生说,“不能安慰你肯定不是,但得提醒你这种可能性”。想到病痛可能折磨女儿一辈子,我夜不能寐。消沉几天后,赶紧多方咨询权威专家,做了各种检查。得到的综合意见是:得那种重病的概率近乎为零。虽然有各种担惊受怕,虽然有各种折腾花钱,但你如果要问我,首诊医生是好医生还是坏医生?我依然会回答,他是一个严谨的好医生。患者对于医生都有一个普遍期待:药到病除。即便做不到这一点,也想要一个“准确说法”。这样的诉求,在情理之中。但也要看到,人体系统如此复杂,个体差异如此之大,而医学本身也有种种局限,这就带来了巨大的不确定性。你得承认:医术永远做不到无所不能。可是,对于被身心痛苦折磨着的人来说,有时候难以理解和接受这种不确定性。他们渴望板上钉钉的答案,而医生不敢也不能打包票。于是,你猜测我的动机,我怀疑你的诚意,医患信任因此流失、医患矛盾因而产生。不要说一些疑难杂症,即便是最常见的感冒也是如此。要不要用抗生素,有时很难三言两语说清楚。做了血常规和C反应蛋白检查,医生如果想突破这些检验结果的常规理解,依据临床经验另行判断,是需要勇气的。患者可能根据百度上搜到的信息自行判断,轻则背后嘀嘀咕咕,重则当面指着鼻子骂:你懂不懂?乱开药是不是拿回扣?“吃菜要自己种,看病要自己懂。”我们常听到这样的玩笑话。玩笑毕竟是玩笑,现代社会本来就是建立在专业分工基础上的,更何况还是医学这一如此专业的领域。你在网上8小时的搜索,就真的能比得上医学院8年的教育,或者医院8年的临床?那些唯利是图、马虎大意的医生,毕竟是少数。如果总是抱着“不信任”的心态,对医生的话信三分疑七分,难免会让“八毛门”的闹剧一次次重演。被动格局要主动作为,医生当然可以做到更好。一个好医生能为你做什么?他会把所有你需要知道的信息都告诉你,为你提供合理的建议,为你提供决定的依据,当好医生,更当好顾问。信息不对称永远不会消失,医疗不确定性也永远都在那里,医患双方都需要正视这样的客观存在,而后,才能用人心的力量,补上医学短板带来的困局。(人民日报《不能板上钉钉,算不算好医生(民生观)》作者:黄碧梅)
本文提出来“瘙痒”与“疼痛”的机制并不相同的观点。作者:Denise Grady 来源:纽约时报中文网 日期:2014-03-06此文章来源于www.cmt.com.cn首先要申明的是,做这个实验可不是要存心折磨人——研究人员通过某些手段致使志愿者们一条手臂痒得发疯,却不允许他们用任何方式挠痒。然后再将他们送入磁共振(MRI)扫描仪,观察他们感到痒痒时,当研究人员帮他们挠痒,以及当他们终于得以自己挠痒时,他们的大脑中分别有哪些部位处于活跃状态。这项研究所要解决的科学问题是:为什么挠痒的感觉这么爽?“观察有多少大脑中枢受到激活,这差事相当有趣,”美国天普大学医学院(TempleUniversitySchoolofMedicine)的皮肤学系主任,天普大学瘙痒中心(TempleCenterforItch)主任吉尔·杨斯波维奇(GilYosipovitch)博士说。(他在威克森林大学[WakeForestSchoolofMedicine]工作时已经开展这项实验)。“大脑中并没有一个专门的瘙痒中枢。当然大家都希望能有这样一个靶标可以用来对付瘙痒,可现实并不总能尽如人意。”与人们的期望相反,瘙痒和挠痒不仅与脑部感觉区有关,还涉及了某些心理过程,譬如:动机和奖赏、愉悦、渴求乃至成瘾等,这就从一定程度上解释了人们喜欢挠痒的原因。挠痒可以关闭那些被瘙痒激活的脑部活动,而且,自己挠痒痒的效果往往优于别人代劳。这些研究结果发表在12月的《公共科学图书馆:综合》杂志(PLOSOne)上。长期以来,无论是在研究领域还是治疗领域,瘙痒作为一个课题总是被另一个课题——疼痛抢尽了风头,甚至,人们一度以为瘙痒只是疼痛的一种较为温和的形式。然而,全球遭受瘙痒之苦的患者已达数百万之多,时代也已经发生了变迁。研究发现,瘙痒具有其特异性的神经、分子和细胞受体,这将它与疼痛区分开来。医学界已经认识到瘙痒也可以削弱人的身体,并开始将其作为一个值得研究和治疗的问题认真对待。18岁的乔舒亚·里格尔患有一种罕见的皮肤病,却被误诊为患精神疾病,因此吃了多年抗抑郁药。在过去的十年里涌现出了一系列的研究,探讨了引起瘙痒的原因以及如何才能阻止瘙痒。在脑成像技术的帮助下,现在的研究日益关注有关基因的活性,并试图去捕捉和描述那些在皮肤细胞、免疫系统以及脊髓和脑之间流动的信号。研究所关注的重点并非是像蚊虫叮咬和毒葛那种转瞬即逝的小麻烦,而是因长期慢性瘙痒引起的无休止的痛苦——它挥之不去,日日夜夜折磨着人们,而且往往对抗组胺药物和可的松软膏等疗法都具有耐受性。9月在费城开办的天普大学瘙痒中心以及2011年在圣路易斯开办的华盛顿大学(WashingtonUniversity)瘙痒研究中心(CenterfortheStudyofItch)是美国开办的第一批瘙痒研究和治疗中心。“今天,人们对瘙痒的重视程度与20年前对疼痛的重视程度相仿,”华盛顿大学医学院(WashingtonUniversitySchoolofMedicine)皮肤病学系的主任琳内特·科尔内留斯(LynnCornelius)博士说。“过去,人们总是把它与疼痛混为一谈。”但现在,她继续说,人们对瘙痒及其分类更感兴趣,也愿意在这方面投入大笔的研究资金。“我坚信,科学的发展必将导致治疗领域的进步,”科尔内留斯博士说。“若果真有这么一天,科研成果将转化为更好,也更有针对性的疗法,这样,医生就不至于只能向受到瘙痒困扰的患者处方抗组胺药物了。”搔痒行为在动物世界里普遍存在。尽管没有人能确切地知道动物为什么要去抓、咬或啄自己,或将身体在树木或栅栏上摩擦,但人们推测,这很可能是因为它们也会感到瘙痒。即使是果蝇这种低等生物,在它们感染螨虫时,也会出现一种跟搔痒看起来颇为相似的“强力梳理行为(robustgroomingbehaviors)”,加州大学伯克利分校(UniversityofCalifornia,Berkeley)的细胞和发育生物学助理教授戴安娜·鲍蒂斯塔(DianaBautista)说。此外,她的研究还包括多种品系的瘙痒小鼠,它们都是业已建立的不同人类疾病的模型小鼠。“我还收集了许多介绍不同动物搔痒行为的视频资料,”鲍蒂斯塔博士说,“我希望它们可以帮助我确定在不同的物种中,瘙痒引起的挠痒行为与擦拭及其他行为之间是否存在差异。”她最喜欢的一段视频展示了这样的景象:一只海豹躺在沙滩上,轻快地用自己的鳍状肢摩擦着头部。在人类当中,存在着多种不同类型的瘙痒。人们最熟悉的一种因蚊虫叮咬或荨麻疹引起,此时皮肤细胞释放出组胺,引起皮肤中的神经产生信号,并传导到脊髓和大脑。抗组胺片剂或药膏通常可以缓解其症状。然而,这些药物对慢性瘙痒患者往往就爱莫能助了。湿疹或银屑病(牛皮癣)等皮肤病、肾脏或肝脏衰竭、皮肤干燥、甲状腺功能亢进、某些癌症以及神经受到挤压或损坏都可能导致慢性瘙痒。而且几乎可以肯定的是,因银屑病引起的瘙痒与神经受压引起的瘙痒具有不同的机制。“这是一个非常热门的领域,”科尔内留斯博士说,“它既是重大的临床问题,又提供了一个需求远远未得到满足的巨大市场。”鲍蒂斯塔博士介绍道,最近的研究表明,除了组胺,炎性细胞还释放出了其他一些与慢性瘙痒有关的物质,此外,还有三种不同类型的神经细胞也参与了这一过程。制药公司正致力于寻找可阻断这些物质的方法。“以前,他们的研发重点一直是新一代的抗组胺药物,”鲍蒂斯塔博士说,“现在,他们则瞄准了新的分子和细胞靶标来开发新的疗法。医药行业已经认识到,他们不能再局限于抗组胺药物,必须有所超越。”但是,要找到新的靶标,就必须将疼痛通路的每个微小的细节都剖析清楚。现任华盛顿大学瘙痒中心主任陈宙峰(Zhou-FengChen)领导团队利用小鼠研究了可对特定的化学信号作出反应,并改变细胞行为的细胞表面受体和分子。这一2007年发表在《自然》杂志(Nature)上的研究被众多研究人员一致认为是该领域最重要的进展之一。该小组首次在脊髓中发现了瘙痒特异性受体,称为胃泌素释放肽受体(gastrin-releasingpeptidereceptor),简称GRPR。这一发现有助于证明瘙痒和疼痛的信号传导途径并不相同。陈博士在接受采访时表示,不具备该受体,或该受体被药物阻断的小鼠就不会产生瘙痒的感觉。且无受体组的小鼠并未因此而受到损害。“仅仅阻断该受体的功能,就几乎足以给慢性瘙痒画上句号,”他说。该受体也存在于人体之中,陈博士认为未来有望开发出一种可以阻断它的药物。但对于大多数患者而言,新疗法问世的速度还不够快。随着年龄的增长,慢性瘙痒在人群中日渐常见。其原因之一是老年人往往存在皮肤干燥。但杨斯波维奇博士认为,皮肤中某些神经的受损也可能造成瘙痒——这些神经原本负责传导疼痛并抑制瘙痒,它们一出毛病,“瘙痒就蹦了出来,”他说。衰老的猴子为此提供了一些线索。早在杨斯波维奇博士在维克森林大学工作时,他和同事们就发现老年雌性猕猴会抓挠自己的背部和下肢——老年人经常感到瘙痒的也是同样的部位。他们将这些猴子的样本送到了陈博士的实验室。陈博士他们随后发现,在这些猴子的皮肤和脊髓里,表达瘙痒受体GRPR的基因过度活跃。陈博士表示,目前尚不清楚该基因为什么会随着衰老而趋于活跃,但这一在灵长类身上得到的发现支持这一观点:该受体是研发治疗人类瘙痒的新药的良好靶标。许多老年人都存在这样的麻烦:瘙痒的部位正好位于后背上肩胛骨下方或其之间的位置,他们的手很难够着。“这简直要把他们逼疯了,”科尼利厄斯博士在华盛顿大学时说。他们只好用身体摩擦门框,大量购置痒痒挠,并要求其他人来帮他们瘙痒。这种疾病名为感觉异常性背痛(notalgiaparesthetica),它通常与脊柱和椎间盘出现问题,压迫或损伤了神经相关。痒点处的肤色有可能会变暗。“一部分神经科医生,甚至可以说其中的大多数都不知道这一点,”杨斯波维奇博士说。他和其他医生也曾处方过多种治疗方法:止痒贴片,有时辅以辣椒中的成分辣椒素;注射肉毒杆菌毒素(Botox);加巴喷丁(gabapentin)等可影响神经传导的药剂;物理治疗等,试图改善瘙痒症状。但基本上没有一种见效。杨斯波维奇博士说,许多患者都是在拜访过众多表示爱莫能助的医生(其中甚至有人将身体的瘙痒误诊为心理疾病)后才找上了自己。“他们当然不是脑筋出了问题,”他说。其中一名患者是个男孩子,他把自己的手臂和腿都抓挠得破了皮。医生找不到病因,也没什么有效的疗法,只好将他转诊给了心理医生。这位名叫乔舒亚·里格尔(JoshuaRiegel)的患者现年18岁,他在接受采访时说:“他们都说我这样是故意的,目的是为了作弄我的父母。”从那时候起,他称其为“我被当成精神病的一段最诡异的人生经历”开始了。在他十二三岁的时候,心理医生一直给他处方抗抑郁药物,他听话地坚持服用了两三年。可这些药物带来了可怕的副作用:他一度因为自杀念头而不得不住院。抱着最后一丝希望,他的父母带他离开了位于弗吉尼亚州希尔斯维尔的家,来到维克森林大学拜访当时在那里工作的杨斯波维奇博士。“他好像凭直觉就知道是哪里不对劲,”里格尔先生说。经过测试,研究人员发现他患有一种很罕见的遗传病——大疱性表皮松解症(epidermolysisbullosa),这种病可以造成一系列极具破坏性的症状:剧烈瘙痒,皮肤极度脆弱,以至于连挠痒都会将皮肤划破。“在得知明明没有精神病的我却被人说成是精神病时,杨斯波维奇博士非常生气,”里格尔先生回忆道。停用抗抑郁药物后,他的精神重新振奋起来,并恢复了正常。此后,医生向他处方了其他药物来治疗瘙痒,效果好坏参半。虽然从未真正摆脱过瘙痒,但里格尔先生可以借助电脑游戏或手机转移自己的注意力,以避免抓伤自己。对于患有其他类型慢性瘙痒的患者而言,杨斯波维奇博士说:“这个伟大的时代才刚刚拉开序幕。预计在接下来的五年里就会出现专门针对瘙痒的靶向药物。我们正站在冰山的一角上。”