一、复发性流产的定义和分类1.自然流产是指在孕28周之前、胎儿体重不足1000g的妊娠物自然丢失。2.复发性流产(RSA、旧称习惯性流产)女性与同一性伴侣发生3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。2009年辅助生殖技术国际监测委员会(ICMART)及世界卫生组织(WTO)定义为连续2次及2次以上临床妊娠的丢失。3.原发性复发性流产:从未有活婴出生的复发性流产。4.继发性复发性流产:曾有正常分娩的复发性流产。二、复发性流产自然流产发生率临床确定的流产多发生于妊娠8周以前,少数发生于妊娠12周之后。临床上确认的自然流产发病率约为10%~18%,但其实际发生率远高于此。因为部分自然流产发生在胚胎着床后很短时间内,临床上没有典型的停经、确认早孕、继而胚胎停育的过程。近年研究显示,用敏感的β-HCG在月经的后半期检测已婚妇女,发现约30%~40%的受精卵在着床后月经前发生流产,称为隐形流产。这类患者仅仅表现为月经稍延迟、月经量稍多或正常,有些患者甚至没有任何月经周期或月经量方面的异常表现。因此,统计自然流产的真实发生率较为困难,目前比较一致的看法为自然流产的发病率为50%~60%。自然流产发生的危险随着妊娠丢失次数的增加而增加。第一次妊娠流产的危险性是11%~13%,第二次妊娠流产的危险性是13%~17%,连续两次流产后第三次流产的危险性则高达80%。如按连续发生2次流产计算,复发性流产的发生率为5%;按连续发生3次流产计算,复发性流产的发生率在0.5%~3%之间。流产的复发率受多种因素影响,如年龄、病因、生育史等。自然流产的危险性随妇女年龄增长而升高。三、复发性流产的病因复发性流产的病因极为复杂,主要的病因包括:遗传因素(流产夫妇或胚胎染色体异常)、生殖道解剖结构异常,内分泌异常、生殖道感染、血栓前状态、免疫因素以及不明原因。其他尚有男方因素、环境因素、生活习惯、身体疾患、心理因素、药物因素等。1.遗传因素约占RSA的3.5%~5%,包括染色体异常和基因病。①父母双方染色体异常:在普通人群出现几率约0.2%,在RSA夫妇中高达4%。最常见的异常为染色体平衡易位。②胚胎染色体异常:RSA患者流产后胚胎染色体异常的发生率约50%~60%,主要类型为常染色体非整倍体及结构畸变。2.生殖道解剖结构异常约占RSA患者的10%~15%。最常见的为子宫纵隔、宫颈内口松弛、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫内膜异位症和子宫腺肌症等。3.内分泌因素约占RSA患者的17%~20%。最常见的为黄体功能不全(LPD)、PCOS、高泌乳素血症(HPRL)和甲状腺功能异常等。4.感染因素约占RSA流产患者的5%。常见的感染病原体有衣原体、弓形虫(TOX)、巨细胞病毒(HCMV)、人微小病毒B19(HPV B19)等。5.免疫因素约占RSA流产患者的50%~60%。最常见的有自身免疫型复发性流产,约占免疫型复发性流产的1/3。同种免疫型复发性流产,约占免疫型复发性流产的2/3。6.原因不明性RSA使用目前的技术无法查出的致病因素,称为原因不明性RSA。随着相关研究的不断深入,研究人员发现免疫学异常是导致以往认为是不明原因流产的重要病因;原因不明自然流产80%以上都与免疫因素有关,主要与妊娠免疫耐受相关。7.男性因素:以往这一因素常常被人们忽略,其实精液因素、精液不液化、精子畸形率高、精子活力低、精子凝集等男性因素都可以引起流产。据临床观察,其父菌精症,约占10%-15%。男性生殖道内无症状的感染精液中,即含有一定数量的细菌、病毒、沙眼衣原体、脲原支原体等,这些感染可削弱受孕妇女的孕育能力,而致使胚胎流产。活动的精子在完成“生命之吻”时也会将细菌带去,这就会干扰精卵结合与着床。所带的细菌,多为粪链球菌、白色葡萄球菌、大肠杆菌、厌氧性细菌等。精液异常,如少精症和多精症ERSA发病率分别为37.6%和20%。畸形精子增加也可引起ERSA,死亡的畸形精子不可能受精,因而与ERSA无关,故在检查精子形态时应注意活精子的形态。大头畸形的精子多数为二倍体,受精后形成多倍体胚胎导致流产。一旦发生该类疾病的时候,应该做这方面的检查。四、复发性流产免疫因素检查适应症免疫因素检查不仅仅限于自然流产≥2次的患者,凡具备以下临床表现的患者,需要做免疫因素检查。1.2次或2次以上自然流产。2.对不明原因的2次或2次以上试管婴儿(IVF-ET)反复着床失败或流产。3.婚后多年不孕、久治无效而原因不明。4.免疫紊乱史,如抗核抗体阳性、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等。5.不明原因胎儿生长受限(FGR)妊娠、羊水过少妊娠史。五、复发性流产检查项目1.遗传因素检查包括夫妇外周血及流产胚胎绒毛染色体核型分析,夫妇双方珠蛋白生成障碍性贫血、G6PD缺乏的筛查及基因检测。2.生殖道解剖结构检查⑴约12%~15%的RSA妇女有子宫畸形,包括纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫等,其中以纵隔子宫最常见;其他如宫腔粘连、子宫肌瘤等。目前主要采用B超、宫腔镜、子宫输卵管造影、腹腔镜检查。⑵宫颈机能不全的检查:可选择宫颈扩张试验、宫颈气囊牵引试验、子宫输卵管造影(HSG)、B超检查。3.内分泌检查导致流产的主要疾病有多囊卵巢综合征(PCOS)、黄体功能不全(LPD)、高泌乳素血症(HPRL)、甲状腺功能障碍和糖尿病等。常规做性激素、雄激素分类检查,黄体期P检测、甲状腺功能检查、胰岛素及血糖测定。4.感染因素检查包括衣原体、支原体、淋菌、李氏杆菌、疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒和B19微小病毒的检查。5.血栓前状态相关因素检查血栓前状态(PTS)是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程,有易导致血栓形成的多种血液学改变。血栓前状态可分为遗传性和获得性两种。常用检测项目有:①凝血常规4项:包括TT、APTT、PT及Fbg。②血栓前状态分子标志物:凝血酶原片段(F1+2)、血栓调节蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、血小板颗粒糖蛋白140(GMP140)、血栓烷B2(TXB2)、D-二聚体(D-Ⅱ)、纤溶酶原激活物抑制物-2(PAI-2)等。6.免疫因素检查⑴自身抗体检查:主要包括抗心磷脂抗体(ACA)、抗核可抽提抗原抗体、抗核抗体(ANA)、狼疮因子(LAC)、抗脱氧核蛋白抗体(RNPAb)、抗双链脱氧核糖核酸抗体(DsDNA)、抗β2-糖蛋白-1抗体(抗β2-GP-1Ab)、抗甲状腺抗体(ATA)、ABO血型抗体和Rh血型抗体。其中ACA至少检查3次,每次间隔6周,结果2次或2次以上阳性者才能确诊。⑵生殖细胞相关抗体:抗精子抗体、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体、抗HCG抗体、抗卵细胞透明带抗体、抗滋养层细胞膜抗体。⑶封闭抗体检查(APLA):多数采用单项混合淋巴细胞培养及补体依赖性淋巴细胞毒试验。封闭抗体阴性表示女方血清中缺乏此封闭抗体,容易发生流产。⑷淋巴细胞检查:CD16CD56(NK细胞表面标志)、CD19(B淋巴细胞标志)、CD3+、CD4+、CD8+(T淋巴细胞亚群)。群)。
Fertility and Sterility:长期备孕无果?专家助你优化最原始的孕动力临床医生们经常会被要求在性以及生活方式两方面为备孕生殖提供建议。然而,目前还没有统一的咨询或以研究结果为基础的建议指导。统一众多专家的观点后,以下这篇综述将为正常可孕育人群提供备孕指导。10大方式提高孕动力1.生育力与年龄繁殖力被定义为生产一个婴幼儿的能力。虽然受孕成功率在每一个周期都相对稳定,但总体来说在整个备孕周期,在未做任何保护措施性交的第一个月会得到最高的受孕率。大约80%的夫妇在备孕的前六个月将会成功怀孕。每月成功受孕率将在备孕前三个月达到最高。30岁后期与20岁早期的女性相比,相对受孕率将会降低一半。每个人的繁殖力都不一样,但不论男女,其繁殖力都随着年龄的增长而下降,但年龄对于女性繁殖力的影响较男性更为明显。女性在35周岁以后受孕率显著下降。尽管男性的精子参数指标在35周岁后也有所下降,但男性的繁殖力直到50岁左右才会受到显著的影响。不孕是一种疾病,通常我们将备孕12个月或更长时间后仍未成功受孕定义为不孕。根据病例史和生理状态,早期的评估以及治疗可能会得到修正,35周岁以上的妇女备孕半年仍未受孕被认为是年龄导致的不孕。2.性交的频率在一些病例当中,临床医生可能需要跟病人解释基本的繁育过程。在过去的10多年来,大量相关理论信息涌现,这些可能对于定义最佳的性爱频率具有指导意义。禁欲时间大于5天将不利于精子数量,短如2天则与正常精子密度相关联。频繁的射精将降低男性繁殖力是一个广泛的错误认知。一项回顾性研究分析了10000份精液标本后观察到男性即使每天射精也能拥有正常的精液质量、精子密度和活力。令人惊奇的是,精子减少的男性,精子浓度与活力在每日射精的状态下达到最高。禁欲总体来说,在很严格的判断标准下也不会影响精子的形态。然而,在大于10天以上的禁欲期后,精子参数将开始恶化。尽管精子参数的研究提供了有效的定量数据,但这些数据可能无法精确预测精子功能的完整性或具体能力。尽管有数据显示每天性交可能会为提高受孕提供一些优势,但根据性交频次做出特定的推荐也会造成备孕人群不必要的心理压力。在一项拥有221对默认可孕育夫妻参与的研究中显示,最高的周期受孕率(约37%每周期)与每天性交相关联。每隔一天性交的受孕率高达33%,每周一次的性交成功受孕率则降低至15%。备孕压力将导致性自尊、性满足以及性交的频率降低。这些参数将在性交的频率与排卵预测方法相关联或伴随更严格的计划安排后更为恶化。备孕的夫妻应该被告知繁育的效率会随着性交的频率增加而增加,并且在每1-2天性交一次时到达最高。但同时,备孕夫妻也需要了解,最佳的性交频率应当根据他们自身的喜好来确定。3.受孕窗口期对于咨询的目的,受孕窗口期被定义为一段长达六天且在排卵当天结束的特定时期。在理论上,精子与卵子的活力在这一段时期内将达到最大。在临床上,这个受孕率最大化的受孕窗口期将会利用月经周期间隔、排卵预测试剂盒或者子宫颈粘液测评分数来估测。在排卵前三天性交将最有可能导致受孕成功。在某项拥有221名假设正常可孕女性的研究中,受孕高峰在排卵前两天性交时观测到。在另一项家庭计划的研究中,研究者将基础体温数据和尿液雌激素/孕酮代谢物数据相结合来预测排卵;受孕率在排卵前一天性交达到最高,在预测排卵当天开始下降。对于那些自述具有正常月经周期的女性,其单次性交即成功的概率在假定的受孕窗口期将得到提高。临床研究表明,受孕概率从周期第8天的3.2%上升到第12天的9.4%,在第21天下降到小于2%。年龄不会影响受孕窗口期的特性与长短,但成功受孕的概率会随着年龄的增长而降低。此外,周期受孕率在受孕窗口期会随着性交频繁性的增加而增加。排卵的精确性可能会遭到任何目前可用方法的挑战。因此,在拥有正常月经周期的女性行经后排卵前提高性交频次将使得受孕率最大化。每位女性的受孕窗口期长短可能不同,这将改变受孕成功的概率。因此,我们应推荐定期常规的性交来得到最佳的周期受孕率。4.检测排卵受孕高峰的时间可以有很大的不同,即使是拥有正常周期的女性。对于那些监测她们周期并跟踪其子宫颈粘液、性欲、疼痛或情绪变化的女性,其精确预测排卵的概率小于50%。尽管没有大量的数据显示利用各种监测排卵的方法能升高周期受孕率,一种通俗的认知在于性交的时机是很重要的,因此我们是需要通过一些技术来确定性交时间的。这种观念导致了各种确定或预测排卵方法的流行。子宫颈粘液为预测排卵提供了一种平价且隐私的参考指数。与子宫颈粘液特性相关的受孕率估测,如图4。受孕概率在子宫颈粘液滑溜且清透时达到最大,但这样的粘液绝不是成功受孕的必要条件。子宫颈粘液的体积随着排卵前5-6天血液中雌激素的水平升高而升高,在排卵期内2-3天内达到顶峰。一个涉及1681个周期的回顾性研究显示,在粘液分泌顶峰那天性交的受孕率最高(约38%),在粘液分泌顶峰前或后一天性交受孕率稍有降低(约15%-20%)。某包括2832周期的前瞻性研究显示,子宫颈粘液的特征变化与身体体温有着密切的关联,并且利用其来预测受孕率顶峰比一般的月经周期要精确的多。排卵监测设备,包括监测尿液LH分泌试剂盒(排卵试纸)和电子监测,都被广泛推荐用来帮助决定受孕时间的工具。有证据显示,LH监测试剂盒可能会对受孕窗口期预估不准。尽管已有大量的研究证实了监测中期尿液LH分泌峰的精确性,但排卵可能在其之后的两天内的任何时间发生,并且此结果仍可能存在7%左右的假阳性率。尽管尿液LH监测可能会对于那些非频繁性交的夫妇减少备孕时间提供帮助,一项大型研究发现利用子宫颈分泌粘液特性将不差于利用基础体温或者监测尿液LH水平来预测受孕率。5.性交体位对于备孕的夫妇来说,性交后的模式变得程序化。尽管很多女性认为,性交完后仰卧将促使精子运输且防止精子从阴道口的流出,但此说法并没有科学根据。周期中期沉积在子宫颈的精子在15分钟内会前进到输卵管。紧接着,精子穿过输卵管,被排入腹腔内。在周期的不同时间往阴道后穹窿安放标记颗粒的研究显示,在卵泡阶段,精子于两分钟内运动到输卵管。有趣的是,这些标记的颗粒只在具有优势卵泡的卵巢同侧的输卵管观察到,异侧则没有。女性在性交和性爱高潮时催产素分泌增加,而运输颗粒的数量也随着优势卵泡形状增大与注射催产素后分别增加。没有证据显示性交体位能影响受孕率。不论怎样的性交体位,精子都能在男性射精数秒内到达子宫颈管内。尽管女性高潮可能会促使精子的运输,但是没有数据表明高潮和受孕率之间存在相关。同样没有令人信服的信息显示特定的性交行为与婴儿的性别相关联。鉴于观察体外精子存活率的高低得知使用某些阴道润滑剂可能会导致受孕率降低。使用市场上可购买到的、以水为基础的润滑剂,在体外与精子共培养60分钟内能抑制60%-100%的精子活性,然而芥花籽油却没有相似的有害作用。将果冻、橄榄油和唾液的浓度分别稀释到6.25%,仍将不利于精子的活力和速度,矿物油却没有此影响。以羟乙基纤维素为基础的润滑剂,例如Pre-Seed和ConceivEase同样没有显示有对精子参数不利的影响。尽管一些润滑剂在体外对于精子参数有不利影响,但备孕夫妇在性爱时使用润滑剂并未对受孕率造成显著不利影响。鉴于不同润滑剂在体外对于精子的影响,当存在需要时,我们似乎应该谨慎的推荐使用矿物油、芥菜籽油或以羟乙基纤维素为基础的润滑剂。6.饮食与生活方式繁殖力在过瘦或肥胖的女性中均会降低,然而目前几乎很少关于饮食的正常偏差对于未停经女性繁殖力的影响研究报道。健康的生活方式可能有利于排卵机能障碍的女性提高繁殖力,然而几乎没有证据显示饮食的差异,例如纯素饮食、低脂饮食、抗氧化食物、富含维生素食物或草药治疗剂能有效提高繁殖力或影响胎儿性别。摄取过多海鲜导致的血汞水平升高与不孕相关。正在备孕的女性应当每天至少补充400mcg叶酸摄入,从而降低神经管缺陷风险。7.吸烟吸烟对于繁殖力拥有重大的不利影响。对于10928名吸烟女性以及19128名非吸烟女性对比进行的元分析显示,吸烟女性比非吸烟女性更可能不孕。除此外,吸烟女性比非吸烟女性的更年期平均提前1-4年,这表明吸烟将加速卵泡的耗竭。吸烟同样与自然受孕以及辅助生殖受孕中升高的流产风险相关。尽管在吸烟男性中观察到精子数量和活性的下降,精子形态的异常,但目前没有数据支持吸烟将降低男性的繁殖力。8.酒精目前,酒精对于女性繁殖力的影响还没有明确的说法。有些研究显示酒精对女性繁殖力有害,然而有些却表示酒精能增强繁殖力。在斯德哥尔摩对于7393名女性进行的一项前瞻性研究表明,不孕不育的风险将在平均每天饮酒2杯的女性中显著升高,在平均每天饮酒少于1杯的女性中显著降低。其它一些研究也显示饮酒越多受孕率越低的趋势。然而,来自丹麦对29844名怀孕女性的研究显示,那些饮用葡萄酒的女性成功受孕时间显著小于不饮酒的女性。然而,对于意大利1769名产后妇女的研究也表明,饮用酒精性饮品对于受孕困难与否没有直接的关系。当尝试备孕时最好避免高剂量(大于2杯每天,每杯大于10g的酒精含量)的摄取酒精,然而有限的证据显示即使更加适度的饮用酒精饮品也将对生育不利。显然,由于酒精对于胎儿发育的有害影响,且没有安全水平的酒精摄取标准,酒精的摄取应当在怀孕时完全停止。酒精的摄取对于男性精子参数没有不利影响。9.咖啡因每日摄入大于500mg(>5杯咖啡)的咖啡因将与繁殖力下降相关。对于已成功怀孕的妇女,每日摄入咖啡因的含量大于200-300mg也可能会提高流产的可能性,但对于胎儿的先天异常没有风险影响。在一项对于1207名孕妇进行的临床实验研究中,所有参与者被随机分配进行低咖啡因或正常咖啡饮用(每天均至少3杯),研究结果显示两组人员在婴儿出生胎龄、初生重、初生体长、头或腹部周长均无显著性差异。总体来说,怀孕前或怀孕时适度的咖啡因摄取(每天1-2杯)对于受孕率或妊娠结果没有显著性负面影响。对于男性来说,咖啡因的摄取对于精子参数没有显著影响。10.其它因素大麻以及其它的一些软性毒品的作用因为其非法性而很难得到确定。然而,不管对于男性还是女性,这类药物由于明确记载的对胎儿发育的毒副作用而不被提倡使用。一项研究表明,食用大麻的女性其不孕患病率将显著提高,然而,吸食大麻对于男性精子参数没有显著的影响。一篇文献综述表明泡桑拿浴不会降低女性的受孕率并且对于已受孕妇女也是安全的。为了提高受孕率,对于正常的男性行为模式的调整以期望控制或降低睾丸暴露到热源的建议不再得到支持。尽管目前相关信息有限,但人体暴露到污染物及毒物的环境中,已被认为会潜在引起受孕率的降低,且这方面的研究信息也在快速增长。从事干洗和印刷行业的女性,由于暴露接触某些毒素和溶剂,其受孕率可能会降低,而那些频繁接触重金属的男性则更可能会拥有不正常的精子参数。农业工作者则要考虑杀虫剂对其繁殖力的影响。近期的一篇综述以及元分析发现当人们的工作环境需要暴露在环境污染物或毒素的条件下,男性和女性的繁殖力均会显著下降。越来越多的学术研究关注在杀虫剂对于男性精子参数的影响。此外,动物模型的研究结果显示暴露在环境污染物或毒素的条件下将对繁殖结果产生重要影响。例如,人体应尽量避免或减少暴露在含铅和工业微波的环境中。处方药或药房药物使用均要仔细严格控制,且必须按照个体差异来管理。总结1受孕窗口期长达排卵后的六天,且它与子宫颈粘液的多少及性质相关。2在受孕窗口期内每1至2天性交一次将导致怀孕率最高,但这一数据与每周2-3次性交的结果几乎相等。3特定的做爱时机或体位以及性交后平卧休息对于是否成功受孕没有显著性影响4拥有检测排卵功能的仪器可能会对于非频繁做爱的夫妇提高受孕率具有促进作用。5适量的饮酒(1至2杯每天)或咖啡因饮品将对于提高受孕率有积极的促进作用。建 议1.成功怀孕所需花费的时间随着人年龄的增长而增加。对于超过35周岁的女性,在努力备孕6个月后若仍未成功受孕,就应考虑向生殖专家进行医学咨询。2.对于拥有正常月经周期的女性,在受孕窗口期开始前每1至2天性交一次,其受孕率将达到最高值。文献来源:Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicinein collaboration with the Society for Reproductive Endocrinology andInfertility. Optimizing natural fertility: a committee opinion.Fertility and Sterility, January 2017, Vol. 107 No. 1转自生殖医学空间公众号。
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