消化内科

慢性乙肝，无论血清乙肝表面抗原（HbsAg）多高或多低，须检测血清乙肝病毒定量(HBVDNA)，以了解病毒复制水平。在这里，需要关注一个问题，就是血清乙肝病毒定量测定的最低下限，尤其是那些正在抗病毒治疗的患者。在早些年，血清乙肝病毒定量测定的最低下限通常是103（1000）IU/ml，随着检测试剂灵敏度不断提高,采用实时定量聚合酶链反应法(PCR),最低下限已达10-20IU/ml甚至更低（图1）。但近来在临床工作中仍能见到最低下限＜50、甚至＜100IU/ml（图2）的检测报告。 对于慢性乙肝患者，血清乙肝病毒(HBVDNA)载量是判断疾病状况的重要指标，对于抗病毒治疗患者，则是治疗疗效的重要指标。而低病毒载量的患者，特别是抗病毒治疗患者病毒载量往往偏低，乙肝病毒检测的灵敏度尤其重要。患者的病毒载量低于最低下限时，乙肝病毒不能被检测出来，则会出现假阴性（病毒阳性但未能检出），这时不仅具有传染性，且可导致病情发展，发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝肿瘤。最近遇到一例未抗病毒治疗的慢性乙肝患者，如图3所示。医疗机构报告血清乙肝病毒未检出（检测下限＜50IU/ml）。 我们复查报告则检出血清乙肝病毒，45IU/ml（检测下限＜20IU/ml）（图4）。因此，当血清乙肝病毒定量测定灵敏度不高时，低载量患者会出现假阴性，而贻误病情。 该病例同时检测的肝弹性检查报告见图5，弹性硬度值为9.7kPa，考虑肝纤维化。诸如这样的病例，血清乙肝病毒阳性、何况已肝纤维化，务必尽早及时抗病毒治疗。通常抗病毒治疗后病毒载量会降低，呈现为低载量状况，病毒定量测定时需关注检测的最低下限，避免出现假阴性现象。慢性乙肝经过一段时间抗病毒治疗，若仍然病毒阳性，表明药物反应不佳，需调整治疗方案，这对于延缓病情发展具有积极的重大意义。 

肺CT是肺部疾病常用的检查，也常列为健康体检项目。肝脏在腹腔的位置较高，紧邻肺和膈肌，而可显示在肺CT图像上，因此能“意外”发现肝低密度影，见图1、图2，为此前来就诊的人也越来越多。CT扫描有平扫CT

药物性肝损伤是指药物、草药和膳食补充剂所致的肝损伤（DILI，drug,herbal,anddietarysupplement–inducedliverinjury）[1]，是一类常见的复杂疾病，有时临床上难以确诊，重者可致肝坏死、肝功能衰竭，而需肝移植、甚至死亡。引起药物肝损伤并非狭义概念的处方药，如美国有上千多种处方药可供使用，还有超过百万种非处方草药和膳食补充剂（dietarysupplement）可在零售店和网上购买，这里许多药物、草药和膳食补充剂均可导致肝损伤，所有这些引起的肝损伤，均属于药物性肝损伤范畴，在我国草药所致肝损伤很常见。各种肝损伤临床表现相似，与药物性肝损伤难以鉴别；同种药物肝损伤临床表现可以不一样，没有特殊性；缺乏特异性生物标志物。因此，药物性肝损伤确诊不容易，也是肝病学家面临的最具挑战性的一类肝病[2]。1分类从机制上药物性肝损伤可分为直接性、特质性和间接性三类[3]。1.1直接性肝损伤这类肝损伤是药物剂量依赖的、内在的、可预测发生的，解热镇痛药对乙酰氨基酚（扑热息痛）则是典型的直接性肝毒性药物，用药剂量或疗程超过一定阈值，几乎都将发生肝损伤。潜伏期很短，用药期间或用药后数天就可发生。1.2特质性肝损伤临床最常见，大多与药物剂量、疗程无关，属于药物特质性，且不可预测发生。潜伏期长短不一，用药期间或用药后很长时间，甚至数年均可发生。虽然多数没有皮疹、嗜酸性粒细胞增多症或其他过敏反应表现，但是，通常认为与药物或其代谢产物的异常免疫反应有关。抗菌素、中枢神经系统药物、免疫调节剂和抗肿瘤等类药物引起的肝损伤比较多见。草药和膳食补充剂在中国、韩国和新加坡等国家广泛使用，这类药物引起的肝损伤比较多见，可占全部病例的27%-62%，而日本、美国、西班牙等比较少见。阿莫西林克拉维酸肝损伤西方国家最常见，抗结核药物则多见于亚洲国家。1.3间接性肝损伤药物的生物学作用影响到宿主免疫系统，而继发的肝损伤。例如，免疫检查点抑制剂发生的免疫介导性肝炎和输注利妥昔单抗后乙肝病毒感染的再激活。类似特质性肝损伤，间接性肝损伤通常与用药剂量无关，可在用药后数周或数月发病，临床表现则变化多样。1.4易患因素个体风险决定于宿主、药物和环境之间复杂的相互作用。药物日剂量越大风险越高，如硫唑嘌呤药物。剂量减少或延长给药间隔可能会提高耐受性。同时服用多种肝毒性药物也使肝损伤风险增加。高亲脂性和主要肝脏代谢的药物，尤其高剂量时使肝损伤的机会增加。老龄患者发生率较高，或许与随年龄增长用药机会增加有关。性别差异明显，女性常见，病情也比较严重。不同种族间易感性也有所不同。合并有肥胖、超重、糖尿病、嗜酒和慢性病毒性肝炎等疾病时风险较高，而与食物饮食习惯、吸烟、咖啡无关。宿主药物代谢酶和转运蛋白相关的基因因素与易感性有关。2诊断依赖于排除法，即排除其他肝损伤病因而诊断。尚无方法或试验来验证何种可疑药物引起的肝损伤。2.1血清学检测血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶以及总胆红素仍然是药物性肝损伤检测和分类的主要指标，而血清白蛋白和国际标准化比率（INR）则是疾病严重性的标志。血清谷草转氨酶升高除肝脏外，还可见于心脏和骨骼肌等脏器病变，肝损伤时通常合并谷丙转氨酶的升高。一例“慢性肝损伤”患者近期就诊，3年来血清谷草转氨酶持续升高，达200U/L以上，而谷丙转氨酶正常，这种单一的谷草转氨酶异常，应更多考虑其他疾病，见图。广泛的共识认为，谷丙转氨酶或谷草转氨酶轻度升高可能是由于机体对药物的适应性和可逆性肝脏反应（如他汀类）或已有肝病（如脂肪肝）所致，不应归类为药物性肝损伤[2]。对于药物性肝损伤的肝酶异常值各国定义有所不同，个人认为欧洲指南[2]比较合理，药物性肝损伤病例定义为符合下列任一项者：1、谷丙转氨酶≥5倍正常值上限（ULN）；2、碱性磷酸酶≥2ULN；3、谷丙转氨酶≥3ULN，同时总胆红素＞2ULN。治疗前肝酶异常值则取代ULN并修改基线比例。2.2临床类型可分为转氨酶升高为主的肝细胞型、碱性磷酸酶升高为主的胆汁淤积型以及混合型。依据R值可精准分类：R值＝ALT/ULN÷ALP/ULN，R值>5为肝细胞性，R值<2为胆汁淤积性，R值介于2和5之间则为混合型。病程中各临床类型可转化，一种药物可产生不同类型的肝损伤。2.3病史追溯大多药物性肝损伤发生在开始用药的六个月内。有些潜伏期会更长些，如呋喃妥因、甲氨蝶呤等，也可停药后出现肝损伤如阿莫西林－克拉维酸等，超敏反应则在用药后24-72小时即可发病。因此，疑似药物性肝损伤时，需要详细追问近半年的用药情况。停药治疗后肝功能持续下降也是诊断的重要依据，下降缓慢或持续异常需排除其他病因。此外，转氨酶持续异常可能预示慢性化演变，总胆红素和碱性磷酸酶持续升高二个月强烈提示慢性可能。偶尔，用于皮肤、眼睛或耳朵的局部外用制剂也可引起肝损伤。2.4肝活检肝活检为非必须检查项目，肝生化结果或症状没有改善或持续黄疸等严重或迁延者，应考虑肝活检。肝活检有助于排除其他肝脏疾病，可明确肝损伤严重程度，提升诊断可信性。疑似慢性胆汁淤积性药物性肝损伤肝穿刺结果[见图]药物性肝损伤表现为多种组织学变化，肝活检有助于明确肝损伤类型。急性肝细胞性肝损伤和合并炎症坏死多见，可伴或不伴轻度胆汁淤积的急性或慢性肝炎。表现为不同程度的小叶和门脉炎症、界面性肝炎、细胞凋亡、肉芽肿、凝固性坏死以及融合性或桥接性坏死。药物诱导与特发性自身免疫性肝炎病理变化相似，难以鉴别，病例报道的诱导药物有呋喃妥因、米诺环素、双氯芬酸、他汀类药物和抗肿瘤坏死因子等。自身免疫性肝炎病理特征如界面性肝炎（汇管区或汇管区周围不同程度的坏死性改变，浸润细胞以淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞为主）、穿入现象（淋巴细胞进入肝细胞）和玫瑰花环排列（数个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，中心可见扩张的毛细胆管，形似玫瑰花环）在药物诱导的自身免疫性肝炎发生率分别为89%、34%和40%。后者常见门静脉中性粒细胞浸润并伴有胆汁淤积，而特发性为慢性“肝炎”类型，界面性肝炎也以浆细胞为主。纤维化的存在有助于二者鉴别。免疫检查点（如PD-1）抑制剂导致的肝损伤报道逐渐增多，临床上称为免疫相关性不良事件。大多为肝细胞损伤类型，约70%是全小叶性肝炎，约20%为肝小叶中心凝固性坏死。与自身免疫性肝炎不同，炎症浸润浆细胞不占主导，主要包括T淋巴细胞，CD8+细胞较CD4+细胞数目多。总的来说，硬化性胆管炎、黄疸和肝衰竭少见，大约三分之一的重症甚至可能自发好转。胆汁淤积型肝损伤的组织学变化包括急性胆汁淤积、慢性胆汁淤积和急性胆汁淤积性肝炎。胆汁淤积型较易形成慢性。急性胆汁淤积中，无炎症的胆汁淤积即所谓清淡（bland）胆汁淤积可能是特有的组织学变化，表现为胆汁淤积于扩张的胆小管和肝细胞胞浆内。急性胆汁淤积肝炎是伴较明显小叶炎症的胆汁淤积。慢性胆汁淤积则表现为胆汁淤积持续存在，或出现严重的胆管损伤甚至进展为胆管缺失。胆管缺失超过50%，称为胆管缺失综合征。少见的组织学表现有脂肪肝、药物诱导的脂肪变性和药物诱导的脂肪性肝炎。脂肪变性可以是纯微泡（与线粒体损伤有关）、混合微泡、大泡及纯大泡状。微泡脂肪变性超声检查难以发现，亦无肝肿大，仅肝活检才能证实其存在。另外，尚可见非特异性组织学特征和轻微病变如肝窦内衬细胞激活、蜡质样巨噬细胞、肝细胞细玻璃样胞浆。坏死和肝管反应的严重程度与不良预后有关。嗜酸性粒细胞和肉芽肿提示预后良好。慢性肝损伤为持续6个月以上，或发现显著肝纤维化、肝硬化。3治疗及预后停用可疑药物最为重要。急性肝衰竭可短程静脉注射乙酰半胱氨酸（儿童不宜）。糖皮质激素对特定的患者可能有益如严重超敏反应、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（DRESS）、及肝活检显示自身免疫特征。可疑药物的再激发是确诊最有利的证据，除非预期获益高于该药物导致的严重或危及生命的情况，通常应避免使用。一旦停用相关药物，大多患者（80%）完全康复没有后遗症。高达10%伴有黄疸的重症肝细胞损伤型存在死亡风险。高总胆红素、INR延长及低白蛋白血症是预后不良的最高风险指标。胆汁淤积型的慢性风险较高，极少（＜1%）肝内胆管消失将发生进行性和致命的胆管缺失综合征。4几种特殊常用药的肝损伤4.1对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚是剂量依赖性肝毒素，24小时内服用超过4克或数天内过量服用，引起围中央静脉肝坏死，12-24小时内可出现恶心呕吐，72小时达高峰，而后迅速缓解，少数爆发超急性肝衰竭，合并脑病、凝血功能障碍、酸中毒则预后不良，或需要肝移植。显著的血清转氨酶升高和低胆红素是肝生化特点。大多患者将在7天内完全康复。早期活性炭服用和洗胃。N-乙酰半胱胺酸是有效的解毒剂，口服或静脉注射负荷剂量后给于数天的维持剂量，若能12小时内给药，可使肝脏损伤最轻，超过12小时仍可应用。4.2异烟肼近40年来，异烟肼治疗常进行肝功能基线评估。“美国药物性肝病实践指导”认为，这种方法对肝毒性监测不能证明比临床症状评估更好，每月一次的实验室监测可能导致不少患者过早地终止治疗[1]。异烟肼可使血清肝酶一过性升高，继续用药，也可自限性下降，可能与代谢和免疫适应性有关。患者异烟肼肝损伤宣教很重要，做好肝功能监测，尤其对高危人群如肝功能基线评估异常、病毒性肝炎、酗酒、使用其他肝毒性药物、潜在肝病或艾滋病毒感染，以及孕妇，应进行每月肝功能监测。肝损伤后再用异烟肼虽然仅有10%产生肝损伤，但是，仅在少数情况下如活动性耐药性结核病方可试用。4.3甲氨蝶呤长期使用甲氨蝶呤可能导致肝脂肪变性和肝纤维化，嗜酒、慢性肝病、糖尿病、高脂血症和肥胖等叠加更易诱发，需要系列肝酶监测和了解肝纤维化程度，累积剂量3.5-4.0克时须肝弹性检查、肝活检。4.4他汀类他汀类药物，即七种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂药物，临床广泛应用，肝毒性风险较小，治疗前应肝脏生化指标评估。用药初期约20%患者可发生自限性转氨酶升高，显著异常少见，常为急性胆汁淤积型和肝细胞损伤型，自身免疫型较少。代偿性慢性肝病或肝硬化也可使用，由于药物的肝脏代谢，失代偿肝硬化应避免使用，但在评估分险与收益后也可个体化小剂量使用。4.5免疫治疗免疫检查点抑制剂是单克隆抗体，每2-4周单独或联合应用。免疫性肝损伤大多发生在6-12周内，表现为无症状肝损伤，治疗开始和各治疗周期均需监测。晚期癌症发生的肝损伤仅30%为免疫相关性肝损伤，需要与肝转移、败血症等原因鉴别，增强CT、磁共振评估非常重要。皮质类固醇治疗后持续肝毒性3级或黄疸，可考虑肝活检。肝活检常表现为肝小叶性或门脉周围炎症。免疫性肝损伤分级及处理：肝损伤1级：谷丙转氨酶介于1-3倍正常值上限(ULN)和/或总胆红素介于1-1.5倍ULN。可继续治疗，增加实验室监测。肝损伤2级：谷丙转氨酶介于3～5倍ULN，总胆红素介于1.5～3倍ULN。停用免疫检查点抑制剂，强的松每天0.5–1.0mg/kg。肝损伤3级：谷丙转氨酶介于5～20倍ULN，总胆红素介于3～10倍ULN。永远停用免疫检查点抑制剂，静脉注射类固醇激素每天1-1.5mg/kg。肝损伤4级：谷丙转氨酶>20倍ULN，总胆红素>倍10ULN。肝损伤5级：致命性肝毒性。 参考文献[1][2][3]