徐勇
主任医师 教授
内分泌科主任
内分泌科万沁
主任医师 教授
3.4
内分泌科陈建仁
主任医师 教授
3.4
内分泌科李春林
主任医师 教授
3.4
内分泌科杨国邦
主任医师 教授
3.4
内分泌科晏丕军
副主任医师 副教授
3.4
内分泌科蒋岚
副主任医师 副教授
3.3
内分泌科马红艳
副主任医师 副教授
3.3
内分泌科欧阳芳
副主任医师 副教授
3.3
内分泌科朱建华
副主任医师 副教授
3.3
李佳
副主任医师
3.2
内分泌科钟海花
副主任医师
3.2
内分泌科陈攀
副主任医师
3.2
内分泌科何建华
主治医师
3.2
内分泌科李益
主治医师
3.2
内分泌科白雪
主治医师
3.2
中医内分泌王小洁
主治医师
3.6
内分泌科黄炜
副教授
3.2
内分泌科徐玲
副教授
3.2
日常护理陈娟
护师
2.9
泸州医学院附属医院内分泌代谢科 徐勇 降糖药物种类繁多、名称各异,令人眼花缭乱;抗糖尿病药物广告铺天盖地、句句动情,使人无所适从。很多糖尿病人会问:“吃什么是最好的抗糖药物?“是越贵越好”还是价廉物美为上;是进口药好,还是国产药适宜;是降糖效果越强持续时间越长越好,还是温和降糖,短效降糖为佳;是单用西药、还是中西结合。诸如此类的问题实在令糖尿病患者苦恼。咨询医生,得到的通常是“适合你自己的就是最好的”这样一句带有玄机的话。那么这里的玄机是什么? 各类降糖药物作用机理不同,最好的药只能针对具体情况而言,不能一言以蔽之。 糖尿病类型不同,所谓的好药就不同。如1型糖尿病患者和2型糖尿病患者出现急性合并症(酮症酸中毒)或严重慢性合并症(视网膜病变、尿毒症等)、严重应激状态(急性心肌梗死等)、大中型手术期及围孕产期等,此时胰岛素就是唯一的选择,其它糖尿病药物就不合适了。 体形不同,相应的好药也不同。对于超重或肥胖的患者,双胍类最合适;以餐后血糖升高为主伴有餐前血糖轻度升高,糖苷酶抑制剂或格列奈类为佳;一旦有空腹、餐前血糖高,不管是否有餐后高血糖,都应该考虑用磺脲类、双胍类或噻唑烷二酮类。 并发症、伴随疾病有异,最好的抗糖尿病药物也不尽相同,甚至大相径庭。如双胍类对于合并有高血脂、高血压、冠心病等疾病的患者是好药,但对于有胃肠道疾病的患者就不适合了,对于有肺心病、肾功衰等严重缺氧的患者则是禁药;噻唑烷二酮类存在胰岛素抵抗的患者可谓切中要害,是好药,但对于合并有严重肝病、心血管病的患者就不适合 。 年龄不同,最佳选择也不同。对于年轻的患者,长效药物合适,但对于老年患者,则最好使用短效药物。 可见,糖尿病药物首先关心的当然是疗效,但疗效最强的药物不一定最好(如优降糖降糖最强、副作用大)。因为疗效固然重要,安全性也不可忽视。多数情况下引起低血糖的可能和降糖效应相关的,降糖效应越强,引起低血糖的危险也就相应增高,对血糖不是很高或对低血糖不敏感的人(如老年人),以温和降糖药物为最佳。现在治疗提倡人性化,比如服药次数越少越好,这样就要求持续时间越长越好,但不可避免的是胰岛素及其促分泌剂持续时间越长,越容易发生低血糖,一旦不幸发生,抢救也将更加困难,也就是说越安全。 虽然中药对糖尿病并发症有一定疗效,但目前降糖治疗主要以西药为主,中药没有明显疗效。但市面上许多打着“纯中药”旗号的降糖药几乎都含西药,使用一定要谨慎,避免低血糖发生。 下面就为大家详细介绍糖尿病的各类口服降糖药的作用机制、临床应用、不良反应、禁忌症及选择策略和途径。 一、胰岛素促分泌剂:包括磺脲类药物和格列奈类药物 (一) 磺脲类药物 :磺脲类药物是最常用的口服降糖药,上世纪50年代出现第一代的磺脲类药物,60年代发明了以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物。磺脲类药物降糖作用确切,副作用较少,单独用药可降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L,降低糖基化血红蛋白(GHbA1c)1.5%-2.0%。常用磺脲类药物的特点和用法见表一。 1.降血糖的作用机制 磺脲类药物降糖的主要机制是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖。是否具有胰腺外降糖作用尚有争议。 从最小有效剂量开始,防止低血糖发生,1-2周调整一次,直至达到良好血糖控制或最大剂量。值得注意的是最大推荐剂量的一半即可获得75%的最大降糖疗效,大剂量的磺脲类药物甚至可能导致血糖控制的恶化。避免两种磺脲类药物联合使用。 近年来对磺脲类药物的降糖机理有了进一步认识,出现了一些磺脲类药物的新品种、新剂型,如格列美脲、格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片等,其优点在于服用方便、每天一次,并且不受食物影响,低血糖发生率较低,提高了患者依从性。 磺脲类药物可与双胍类药物、噻唑烷二酮类(TZD)、α-糖苷酶抑制剂(糖苷酶抑制剂)和胰岛素合用,出现磺脲类药物与双胍类药物,磺脲类药物与TZD的复合剂型。由于作用机制相同,两种磺脲类药物联合应用或与格列奈类药物联合应用没有依据。表1 不同磺脲类药物的特点比较 通用名商品名剂型及规格用法用量特 点格列本脲优降糖普通片2.5mg2.5-20mg/d,每日分成1-3次餐前30min服用降糖作用强而持久,强度200,易引起低血糖,不适用于老年人、肝肾功能不全、有心血管并发症的患者。格列吡嗪瑞易宁智唐控释片5mg5-25mg/d,与早餐同服作用短而快,强度100,不易发生持久性低血糖,肝肾功能不全者慎用。格列齐特达美康缓释片30mg30-120mg/d,与早餐同服。作用缓和,强度30,生理半衰期较长且缓和渐进,所引起的低血糖少而轻,适用于老年人。格列喹酮糖适平普通片30mg15-180mg/d, 30mg/d以内,早餐前一次服用。更大剂量分3次,餐前30min服用作用温和,强度20,半衰期短,95%从胃肠道排出,适用于老年糖尿病,伴轻到中度肾功能减退,及使用其他磺脲类反复低血糖者。格列美脲亚莫利普通片2mg1-6mg/d,QD降糖能力强,强度200,作用持续时间长,起效时间快。 2.影响磺脲类药物的疗效的因素 高血糖影响磺脲类药物的疗效。原因包括葡萄糖对β细胞的毒性作用及抑制胃肠道对磺脲类药物的吸收。开始口服磺脲类药物时,如果空腹血糖 明显升高(空腹血糖>13.9mmol/L,随机血糖>16.7mmol/L),可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。 原发失效指应用磺脲类药物三个月,血糖无明显下降。如果排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因,即选择了β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者(包括1型糖尿病和2型糖尿病患者)。 继发失效指使用磺脲类药物至少一年,空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下(排除原发失效),磺脲类药物已用至最大治疗剂量3个月,但空腹血糖仍>10mmol/L,GHbA1c>9.5%。继发失效的大部分原因不明,可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程,其中β细胞功能进行性减退可能是重要因素。 3.副作用 ⑴低血糖是磺脲类药物最常见的副作用,严重的低血糖多见于老年人(多见大于70岁的患者)或肝肾功能不全的患者使用长效制剂(如优降糖)的时候,因此建议这类患者使用短效的磺脲类药物。对轻中度肾功能损害患者,可选择主要在肝内代谢的格列喹酮或格列美脲。⑵磺脲类药物治疗增加体重,常在治疗后的1年内出现,随后体重保持稳定。⑶皮肤过敏反应:皮疹、皮肤瘙痒等。⑷消化系统:上腹不适、食欲减退等,偶见肝功能损害、胆汁淤滞性黄疸。4.禁忌症T1DM,有严重并发症或晚期B细胞功能很差的2型糖尿病M,儿童糖尿病,孕妇、哺乳期妇女,大手术围手术期,全胰腺切除术后,对磺脲类药物s过敏或有严重不良反应者等不适合磺脲类药物。 (二) 格列奈类药物 包括瑞格列奈 、那格列奈 ,前者是氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物,后者是D-苯丙氨酸衍生物。两者降糖效果基本相同,可降低GHbA1c 1~2%左右。 1.作用机制 与磺脲类药物类似,格列奈类药物的作用也是促进胰岛素的分泌。但是,格列奈类药物与磺脲类药物R1的结合部位与磺脲类药物不同,它与磺脲类药物R1的结合和解离速度更快、作用时间更短,加上格列奈类药物吸收速度更快,这些特点决定了格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。 2.临床应用 适用于治疗正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者,也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进食时间的患者,餐前服药,不进餐不服药,根据进餐时间和次数调整用药。除磺脲类药物外,可与其它口服降糖药和胰岛素合用。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。虽然瑞格列奈的最大剂量为每天16mg,但每天三次,每次1mg已可达到最大降糖疗效的90%。 3.副作用 可能出现的副作用是低血糖,但严重低血糖的发生率比磺脲类药物低。不影响血脂,可增加体重。 二、双胍类药物 :包括二甲双胍、苯乙双胍。 上世纪50年代发明第一个双胍类药物,曾有三种药物应用于临床。目前临床主要使用二甲双胍 。因导致乳酸性酸中毒,大部分国家已禁用苯乙双胍(Phenformin,降糖灵),我国部分地区尚在使用。双胍类药物仅降低升高的血糖,不影响正常血糖,单独使用不会引起低血糖,故也称为抗高血糖药物。循证医学证明二甲双胍具有心血管系统保护作用,对肥胖/超重的2型糖尿病患者的作用更为明显。其降糖能力与磺脲类药物相当,单药降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L(60-70mg/dl)、糖基化血红蛋白(GHbA1c)1.5%-2.0%。 1.降血糖的作用机制 虽然临床使用近50年,双胍类药物确切的降糖机制仍不明确。不同于磺脲类药物或糖苷酶抑制剂,它没有一个特定的靶细胞或靶酶。双胍类药物主要通过增强胰岛素在肝、肌肉组织的作用降低空腹和餐后血糖。降低血糖的同时降低空腹和餐后胰岛素水平,但不直接影响胰岛素的分泌。二甲双胍的作用还包括增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收等。 2.降糖外的作用 二甲双胍具有改善血脂异常的作用,与降糖及减轻体重无关。它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。二甲双胍增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1(plasminogen-activator inhibitor 1,PAI1)浓度、降低血小板的密度和聚集能力。这些作用可能是二甲双胍降低2型糖尿病患者心血管死亡率的重要原因。 3.临床应用 二甲双胍是肥胖/超重2型糖尿病患者的一线用药。但在非肥胖/超重的2型糖尿病患者也可作为初始治疗用药,因为二甲双胍对两者的作用机制和疗效相同。二甲双胍延缓糖耐量低减(IGT)向糖尿病发展,可用于IGT患者。二甲双胍可与其它口服降糖药或胰岛素联合应用。联用磺脲类药物治疗初发的2型糖尿病的疗效比单一用药好,也用于治疗磺脲类药物继发失效的2型糖尿病患者。与胰岛素合用,二甲双胍可减少1型或2型糖尿病患者的胰岛素用量,但国外不用于1型糖尿病的治疗。 为减少胃肠道副作用,初始剂量为每日三次,每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降,1至2周调整剂量。每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。国内推荐最大剂量不超过每日2000mg,国外常用至每日2550mg(850mg,每日三次)、最大剂量每日3000mg。 4.副作用常见的副作用是轻度的胃肠道不适。减少初始剂量、逐渐加量、餐时或餐后服用可使大部分患者耐受。乳酸性酸中毒是致死性的副作用,可见于服用苯乙双胍的患者,使用二甲双胍罕见,除非伴随其它疾病。由于二甲双胍原型从肾脏排出、轻度升高的乳酸由肝脏有氧代谢,所以肝肾功能不全(异常的肝功能检查,或血肌酐在男性132μmol/L,女性124μmol/L以上,或肌酐清除率<70ml/min)、或心肺功能不全导致缺氧、或严重感染导致组织灌注不良、或酗酒、或有乳酸性酸中毒的病史、或需使用造影剂的糖尿病患者均不宜使用二甲双胍。二甲双胍单独使用不会引起低血糖,但酗酒时可发生。二甲双胍可增加胰岛素或胰岛素促分泌剂发生低血糖的机会。可能影响维生素B12的吸收,降低其血浓度,但罕见引起贫血。同时服用钙剂可增强B12的吸收,拮抗这种副作用。5.禁忌症:需要药物治疗的充血性心力衰竭、休克、严重肝病患者;肾功能下降:肌酐清除率<60ml/min,或血肌酐男性≥132umol/L和女性≥123umol/L;年龄≥80岁,除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用;长期酗酒者;静脉注射造影剂期间。 三、α-糖苷酶抑制剂。 临床使用的糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖(Acarbose)、伏格波糖(Voglibose)和米格列醇(Miglitol)。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶,作用于大分子多糖的消化过程,伏格波糖和米格列醇选择性抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶),作用于双糖分解为单糖的过程,但三者的降糖作用并无明显差别。糖苷酶抑制剂主要降低餐后葡萄糖水平,如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上,糖苷酶抑制剂的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖,不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和,效果持续,使用数年未发现疗效下降或失效的现象。单药治疗可降低空腹血糖1.4-1.7mmol/L、餐后葡萄糖2.2-2.8mmol/L、糖基化血红蛋白(GHbA1c)0.7%-1.0%。 1.作用机制 糖苷酶抑制剂的作用部位均在小肠上段。可逆性(竞争性)抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶(麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶),延缓α-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖,从而减慢葡萄糖的吸收速度,使餐后血糖高峰低平,降低餐后血糖。抑制作用是可逆性的,持续约4-6小时,所以必须在每餐进食第一口时服用。α-糖苷酶对葡萄糖的吸收过程没有影响。 糖苷酶抑制剂对空腹血糖无直接作用,但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用,改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。此外,糖苷酶抑制剂也可轻度升高胰升糖素样肽1(GLP-1)的浓度,但对胰岛素的分泌和血糖的降低作用有限。 2.临床应用 餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者,是单独使用糖苷酶抑制剂的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者,可与其它口服降糖药或胰岛素合用。 国内外大规模的临床研究发现阿卡波糖治疗糖耐量低减(IGT)患者,可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。 炎症性肠病、血肌酐大于177μmol/L(2.0mg/dl)的糖尿病患者均不适合使用糖苷酶抑制剂。 小剂量开始,逐渐加量可减少副作用。阿卡波糖开始剂量25mg,每天一到二次,2-4周增加25mg,直至血糖良好控制或到最大剂量100mg,每天三次。米格列醇25mg,每天三次,4-12周增至最大剂量100mg,每天三次。伏格波糖0.2mg,每天一次,最大剂量0.3mg,每天三次。 3.副作用 ⑴胃肠道副反应:最常见,腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应发生率约30%,可随治疗时间的延长而减弱,大多二周后缓解,极少患者因此而停药。小剂量开始、缓慢增加剂量可减少副作用的发生。出现胃肠道副反应是因为糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的水解和吸收,部分碳水化合物到达结肠,经细菌发酵,肠道酸性物质、氢气和二氧化碳增多。随着治疗时间的延长,小肠下段的α-糖苷酶活性逐渐被诱导升高,到达结肠的碳水化合物减少,副作用减轻。 ⑵肝功能异常:早期临床研究发现极少部分使用阿卡波糖的患者出现可逆性肝功能异常,机制不明。新近的研究显示阿卡波糖对合并慢性肝病的糖尿病患者同样有效,使用最大推荐剂量并不影响肝转氨酶水平。 单独使用糖苷酶抑制剂不会引起低血糖。当与磺脲类药物、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖,只能用葡萄糖口服或静脉注射,口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。4.禁忌症:有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 ;SCr > 2.0 mg/dl(167umol/L);妊娠期和哺乳期。 四、 胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮类。 噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones,TZD,或格列喹酮类)是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物,故称为胰岛素增敏剂。早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰,目前临床应用的包括罗格列酮和匹格列酮。TZD降低空腹和餐后血糖的同时,降低空腹和餐后胰岛素水平,可能具有独特的心血管保护作用。罗格列酮和匹格列酮两者降糖能力相似,降糖疗效较二甲双胍和磺脲类药物略低,单独使用时可降低空腹血糖2.4-4.4mmol/L、HbA1c 0.5%-1.9%。 1.降糖作用机制 TZD作用于肌肉、脂肪组织,改善胰岛素抵抗,减少内源性葡萄糖生成。 2.非降糖作用 TZD可能具有心血管保护作用。表现为降低血压、增加心肌血流、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、减少血管壁炎症、抑制血管平滑肌细胞增殖、以及减少颈动脉内膜中层厚度等。所有的TZD均增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度的浓度。增加的LDL-C主要是从小而致密的LDL转化为大而松散的LDL颗粒,后者致动脉粥样硬化的能力较小。相反,增加的HDL-C是更为致密、但保护作用较弱的HDL3亚组成分。最终对动脉粥样硬化的影响目前尚不清楚。TZD可减少尿微量白蛋白排泄。TZD可改善胰岛素抵抗,可用于治疗多囊卵巢综合症。 3.临床应用 适用于胰岛素抵抗为突出表现的2型糖尿病患者,即肥胖/超重的2型糖尿病患者。 TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和磺脲类药物,但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善磺脲类药物继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的2型糖尿病患者时,TZD在进一步降低血糖的同时,减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物,二甲双胍的主要作用部位是肝脏,而TZD则是骨骼肌,两者合用显示良好的效果。 推荐剂量是罗格列酮每天4-8mg,匹格列酮15-45mg,进餐时服用。由于通过激活核受体,增加蛋白质合成起作用,故TZD显示降糖作用需较长时间,一般2-4周开始起效,在6-12周出现明显疗效。 目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。4.副作用⑴水肿、水潴留:TZD常见的副作用。轻中度水肿的发生率约3-4%,与胰岛素合用则增至15%。水肿可能与增加某些血管内皮生长因子,导致血管壁通透性升高有关。水肿对利尿剂的反应因人而异,大多效果欠佳。水潴留的机理不清楚。TZD治疗中常出现体重增加,与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布,增加的脂肪主要积聚在皮下。 ⑵虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性,但TZD的早期产品曲格列酮曾引起肝损害,故在TZD使用前后应定期检查肝功能。 5.禁忌症:⑴慎用或禁用于心功能不全的患者,尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。以最小有效剂量开始,逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。⑵严重肝病。 五、胰高血糖素样肽- 1 受体激动剂和DDP-IV抑制剂1.胰高血糖素样肽- 1 受体激动剂胰高血糖素样肽- 1 ( GLP- 1) 是一种肠促胰岛素, 主要由空回肠和盲肠的 L 细胞分泌,其与胰高血糖素样肽- 1 受体结合以后,具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用,其次是能够保护胰岛细胞,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。从而避免传统糖尿病药物治疗中常存在的低血糖症和体重增加的副作用。艾塞那肽( 商品名百泌达) 是首个上市的 GLP- 1 受体激动剂。可用于口服磺酰脲类或双胍类药物治疗血糖控制不理想的 2 型糖尿病。从大毒蜥唾液中分离得到, 皮下注射2. 1 h 后达血药峰浓度,血浆半衰期达2. 4 h, 主要经肾脏代谢。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示GLP-1受体激动剂可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。 GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药物联合使用。GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用,单独使用无明显导致低血糖发生的风险。因此, 更适用于肥胖的糖尿病患者。艾塞那肽,需皮下注射。GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应,如恶心,程度多为轻到中度,主要见于刚开始治疗时,随治疗时间延长逐渐减少。艾塞那肽 LAR 是艾塞那肽长效制剂, 目前在美国和加拿大已经进入临床研究, 每周皮下注射1 次 。一项临床研究表明,每周一次艾塞那肽LAR 能够显著降低口服二甲双胍或饮食运动控制无效患者的糖化血红蛋白、血糖和体重。2.二肽基肽酶- IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)二肽基肽酶- IV( DPP- IV) 是一种以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶, 可特异性识别 GLP- 1 的 N 末端, 并从此处切除二肽使 GLP- 1 失活, 因此相关研究人员对 DPP- IV酶小分子抑制剂进行了重点研究。西格列汀( Sitagliptin, 商品名捷诺维) 是首个上市的 DPP- IV抑制剂, 于 2006 年 10 月获美国 FDA 批准上市, 单用或与传统抗糖尿病药物合用治疗2 型糖尿病。具有较高的口服生物利用度( 87%) 及较长的血浆半衰期( 8 ~ 14 h) , 代谢稳定性也较高。 每日口服西格列汀100 mg, 24 h 内 DPP- 4 抑制率超过 80%, 主要以原药形式( > 84%) 经肾脏排出体外。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示DPP-IV抑制剂可降低HbA1c 0.5%-1.0%。 DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险,不增加体重。西格列汀在有肾功能不全的患者中使用时应注意减少药物的剂量。GLP-1类似物与DPP-Ⅳ抑制剂都是新型降糖药,已在我国上市。有多方面的降糖作用机制,降糖作用中等,GLP-1类似物有降低体重作用,有独特的优点。但由于上市时间较短,尚无大型循证医学研究结果,其长期不良反应有待观察。表2 目前临床使用的抗糖尿病药物收益和风险对比药物优势劣势二甲双胍降低体重、价廉可能改善脂质谱胃肠道副反应磺脲类广泛使用疗效明确体重增加低血糖噻唑烷二酮类持久血糖控制体液潴留, 充血性心衰体重增加格列奈类作用时间短体重增加需频繁给药胰岛素疗效肯定无肝肾毒性注射痛苦体重增加低血糖α-葡萄糖苷酶抑制剂不影响体重不引起低血糖常见胃肠道副反应3 次/天DPP-4 抑制剂不影响体重较贵GLP-1 拮抗剂降低体重注射, 常见胃肠道副反应较贵六. 2型糖尿病口服药物选择原则及路径 2型糖尿病是一种进展性的疾病,随着2型糖尿病的进展,血糖有逐渐升高的趋势,控制高血糖的治疗强度也应随之加强。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施,应该贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标,应开始药物治疗。2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。如果没有二甲双胍的禁忌症,该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或a糖苷酶抑制剂。如单独使用二甲双胍治疗血糖控制仍不达标则可加用胰岛素促分泌剂或a糖苷酶抑制剂(二线治疗)。不适合使用胰岛素促分泌剂者或a糖苷酶抑制剂者可选用噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂。不适合二甲双胍者可采用其他口服药物间的联合治疗。 二种口服药物联合治疗控制血糖不达标者可加用胰岛素治疗(每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素)或采用三种口服药物间的联合治疗。GLP-1 受体激动剂也可以被用于三线治疗。 如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药物联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗(基础胰岛素加餐时胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物)。多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。
吕诗诗 综述 徐勇 审校【摘要】:高糖血症可以促进肾脏炎症因子及细胞因子的分泌,血糖控制在糖尿病并发症治疗中显得尤为重要,有大量研究表明强化血糖控制可延缓和减少并发症的发生。我国糖尿病微血管并发症糖尿病肾病的患者不断地增多,成为了我国糖尿病死亡的主要原因之一,本文通过大量资料了解到强化血糖治疗对糖尿病肾病的发展有积极作用,可能为糖尿病肾病提供新的预防及治疗途径。关键词:血糖 强化治疗 糖尿病肾病 尿白蛋白随着经济的发展,人们的生活方式的改变,我国糖尿病患病率不断提高,目前已达到9.7%,患者已达到9千万之多。随着胰岛素的应用,糖尿病病人的急性期死亡率明显下降,糖尿病病人生存年龄延长,糖尿病微血管并发症成为了死亡的主要原因,其中因糖尿病肾病导致尿毒症死亡者约占糖尿病人(诊断年龄在31岁以下)的27%—31%1。目前我国糖尿病肾病只占终末期肾功能衰竭5%,但同属同样人种的台湾、日本糖尿病肾病已占终末期肾功能衰竭的26%和28%1。在糖尿病肾病诊断中,尿白蛋白是主要的指标之一。近来有研究表明强化血糖控制可以减少尿白蛋白,可以延缓糖尿病肾病的发展。所以本文通过大量的资料查询,将强化血糖控制和糖尿病肾病尿白蛋白作一综述。1.血糖强化治疗1.1血糖的测定 测定血糖的升高是诊断糖尿病的主要依据,也是判断病情的主要依据。目前主要使用的测量方法是葡萄糖氧化酶测定法,可抽取静脉血及毛细血管血,在诊断糖尿病时必须使用静脉血。在血糖升高未达到诊断标准时需进行OGTT试验进行诊断。血糖只反映瞬间血糖值,糖化血红蛋白可反映患者8-12周的血糖水平,糖化血浆蛋白可反映患者2-3周内的血糖水平。1.2血糖强化控制 目前糖尿病患者大多愿意采用口服降糖药对血糖进行控制,尤其新诊断的患者,但由于口服降糖药不符合人类胰岛素的分泌周期,存在“黎明现象”和“somogyi效应”,出现血糖控制欠佳、波动较大,甚至低血糖的现象。长时间的高血糖及较大的血糖波动给患者的治疗带来困难,并且对并发症的发生有明显的影响。目前血糖强化治疗多采用胰岛素泵或者胰岛素皮下注射,严格检测血糖,以空腹血糖(FBD)低于7.0mmol/L,餐后2小时血糖低于10.0mmol/L为标准。根据患者的血糖变化调整胰岛素的用量,使血糖控制在标准范围之内。运用胰岛素泵可以模拟人体内胰岛素的分泌周期,能更好的控制血糖,但由于其限制性在我国并未普遍使用。有研究表明高血糖是引起糖尿病肾病的主要原因,高血糖可通过多元醇通路的激活、非酶糖基化、DAG-PKC激活及炎症因子的激活等途径损害肾脏1。所以严格控制血糖可以延缓患者肾脏疾病的发展,成为了治疗糖尿病肾病的关键一步。2.糖尿病肾病2.1糖尿病肾病的发病机制 广义的DN是指与糖尿病有关的肾小球硬化症、肾小管上皮细胞空泡变性、小动脉性肾硬化症,以及感染性的肾盂肾炎和肾乳头坏死,其中肾小球硬化与糖尿病有直接关系1。DN在1型糖尿病的死因中位居首位,在2型糖尿病中其危害性仅次于心、脑血管病变。糖尿病肾病发病机制尚无明确的阐释,但近年来大量的研究表明其发病机制是多因素的:(1)在高灌注的情况下影响了肾脏的血流动力学。在DN初期肾脏增大,肾脏入球小动脉扩张,肾脏血流量增加,肾小球滤过率增加。(2)高血压对DN的发展有明显影响,高血压患者的Na+/Li+逆运转率升高,可致患者的血管紧张素II的反应缺陷,近曲小管对Na+的重吸收增加,导致肾脏血管张力增加。(3)与遗传也有关系。临床可见有部分病人血糖控制好,发病时间短者也有发病者,还有家族倾向。(4)循环蛋白代谢的紊乱,多元醇通道的激活,myo-肌醇代谢的紊乱等都与疾病的发生有关。2.2糖尿病肾病的病理改变及临床分期 糖尿病肾病是糖尿病的严重的微血管并发症之一,主要病变特点为GBM的增厚及基质的增加,肾小球硬化,主要有两方面:胶原合成的增加,胶原降解的减少。近年来有研究表明,后者可能是GBM胶原堆积和GBM增厚的主要机制,但应指出很可能糖尿病胶原合成增加在早期是主要的,而降解减慢则主要在晚期1。糖尿病肾病主要诊断标准是尿白蛋白(UAE)排泄率,糖尿病肾病共分为五期,I期肾小球滤过率增高,肾脏体积增大;II期正常蛋白尿期,有微量蛋白尿;III期早期糖尿病肾病期,主要表现UAE持续超过20-200ug/min;VI期临床糖尿病肾病期,有持续大量的蛋白尿大于200ug/min或者持续性尿蛋白超过0.5g,非选择性蛋白尿;V期为肾衰竭期。美国糖尿病协会(ADA)推荐筛查和诊断微量蛋白尿采用测定即时尿白蛋白/肌酐比率,<30ug/mg、30-299ug/mg和>300ug/mg分别为正常、微量蛋白尿和大量蛋白尿。目前对糖尿病肾病的诊断标准为20-200ug/min即诊断为早期糖尿病肾病。对糖尿病肾病患者血糖控制的目标值为2:空腹血糖<6.1mmol/L、餐后血糖<8.0mmol/L、糖化血红蛋白<6.5%。2.3高血糖与糖尿病肾病 糖尿病达10年的患者中糖尿病肾病的患病率明显增加,其中患者肾脏疾病预后与血糖控制的好坏有明显关系。有研究表明DN 的发生与高血糖密切相关,在长期高血糖状态下,体内肾素-血管紧张素系统活性增高,肾小球内压力增高,增加肾小球滤过膜的损害,促进蛋白尿的形成3,高糖血症促进微血管炎症的发生,最终导致肾功能衰竭。高血糖可以引起体内循环蛋白及细胞外基质的非酶糖化,激活多元醇通道等,引起代谢的紊乱,影响肾脏的血流等导致肾脏病变发生。Pi r a r t研究4随访了2 795例患者,结果发现,血糖越高者DN发生率越高。糖尿病肾病已成为我国糖尿病死亡的主要原因之一。目前对糖尿病肾病的基本治疗主要是控制糖尿病,胰岛素治疗,减少蛋白的摄入等。3.尿白蛋白3.1尿蛋白形成的原因 正常人尿中不会出现蛋白,因为人体泌尿系统存在肾小球的滤过膜及肾小管的重吸收作用。在病理情况下,肾小球滤过膜发生病变,尤其肾小球毛细血管病变可导致肾小球的机械屏障及电荷屏障受损。机械屏障包括三层:1.内层是毛细血管内皮细胞层,主要阻断血细胞的滤出,水及大蛋白可以自由通过;2.中间为基底膜层主要是阻止血浆中的大分子物质的通过,如:大分子的蛋白质;3.外层是肾小球上皮细胞,阻止大分子物质的通过,形成滤过膜的最后一层。;有效半径大于3.6nm的大分子物质,如血浆白蛋白(分子量约69000)则几乎完全不能滤过,所以正常情况下不会出现蛋白尿。在滤过膜的各层都有带负电荷的物质形成电荷屏障,所以对带负电荷的蛋白质有排斥作用,阻止它们通过。GBM中蛋白聚糖的高度阴离子, 决定了毛细血管滤过屏障的电荷选择性,带阴电荷的葡聚糖清除减低,而阳离子铁蛋白分子的透过性较之同样大小中性或阴离子铁蛋白分子增高,所以GBM上电荷的改变对肾小球滤过率的改变起着重要作用5。3.2肾脏病变与蛋白尿关系 肾脏发生病变的时候,血管病变影响基底膜,出现基底膜的断裂、滤过孔的增大及基底膜所带电荷的改变,导致滤过率发生改变,白蛋白滤出,形成蛋白尿。蛋白尿越多对表明肾脏GBM受损情况越严重。在肾脏出现实验室改变或者临床改变时表明肾脏已经发生了病变,且尿蛋白一旦出现,肾脏疾病几乎是不可逆发展,随着蛋白尿的增多,最终出现肾衰竭现象。尿白蛋白是DN诊断及预后判断的主要指标之一,所以减少患者的蛋白尿成为了治疗肾脏疾病的重要一步。4.强化血糖治疗与糖尿病肾病的关系糖尿病肾病的发病机制很复杂,尚无明确的说明,近年的研究提示高血糖及炎症是不可忽视的原因,其中包括炎症因子及细胞因子。刘抗寒等研究6 表明高糖增加体外培养肾小管上皮细胞的TLR4表达同时也增加TNF-a和IL-6等炎性因子表达, 表明TLR4参与了DN 的微炎症反应。FY Chow的研究发现7,高糖增加近曲肾小管上皮细胞(TNR52E)分泌MCP- 1炎症因子,说明高糖与肾脏炎症有关。有研究8表明,高糖环境下近曲肾小管上皮细胞TLR4 蛋白的表达上调,TLR4 信号通路激活将促进MCP- 1 等炎症因子的表达提示TLR4 可能通过炎症机制参与糖尿病肾病的发病,TLR4 与糖尿病肾病发生有关。有动物试验证实, 高血糖与糖尿病性微血管病变的发生明显相关, 如将血糖长期控制在理想水平, 则可有效防止微血管病变等长期合并症发生9-10 。通过上述实验我们可以看出高糖成为糖尿病肾病发展的主要因素之一,控制高血糖可以减少TLR4的表达及MCP-1等炎症因子的释放,减轻肾脏炎症及微血管病变的发生,减轻GBM的病变,减少蛋白尿,延缓肾脏疾病的发展,可作为治疗糖尿病肾病的主要路径之一。DCCT组研究证实, 采用胰岛素强化治疗, 可以有效防止I 型糖尿病的患者发生DN, 延缓临床蛋白尿的进展9。王华明等研究11证实采用胰岛素强化血糖控制后,DN患者的微量蛋白尿及总的蛋白尿均有明显的改善。有研究12表明强化血糖治疗后,患者的血糖及餐后血糖可控制在有效范围内且平稳,使早期DN尿白蛋白排泄率明显减少,延缓肾脏衰竭。英国糖尿病前瞻性研究(UK prospective diabetes study,UKPDS)13结果表明强化血糖控制可以明显减少30%2型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生。Kumamoto研究14对110例2型糖尿病进行了为期6年的研究,发现发生DN者在胰岛素强化治疗组为7.7%,而常规治疗组为28%,P<0.03;原DN加重者在胰岛素强化治疗组为11.5%,而常规治疗组为32%,P<0.044,表明了强化血糖控制对糖尿病肾病的作用。糖尿病和心血管病行动(ADVANCE)研究共研究了11140名糖尿病患者,显示2型糖尿病患者强化血糖控制可以使糖尿病肾病危险降低2l%。DCCT及UKPDS研究结果均表示严格控制血糖可以减少糖尿病肾病的发生。上述大量的实验研究表明采用胰岛素强化血糖控制,使血糖维持在标准范围内,可明显改善患者的尿白蛋白量,延缓临床蛋白尿的发展,延缓糖尿病肾病的发展,为糖尿病肾病的治疗提供了新的治疗思路。5.小结与展望 糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症,糖尿病肾病的发展与尿白蛋白、高血糖密切相关。大量的研究表明强化血糖控制可减少患者肾脏炎症及尿白蛋白,对糖尿病患者早期使用胰岛素控制血糖、稳定血糖可减少糖尿病微血管并发症的发生,故应提倡糖尿病患者早期胰岛素的使用,为糖尿病肾病的预防及治疗提供了新的思路及方法,可以减轻社会医疗负担,提高患者的生活质量。
痛风(gout)是一种由于嘌呤生物合成代谢增加,尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高,尿酸盐结晶沉积在关节引起的反复发作性炎性疾病。本病以关节液和痛风石中可找到有双折光性的尿酸钠结晶为其特点。其临床特征为:高尿酸血症及尿酸盐结晶、沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎,严重者见关节畸形及痛风性肾病。多见于体形肥胖的中老年男性和绝经期后妇女。随着经济发展和生活方式改变,其患病率逐渐上升,痛风这种“富贵病”越来越多,2003年南京市的调查表明:高尿酸血症为13.3%,痛风患者1.33%。但是人们对痛风没有足够的重视,现将临床诊治痛风工作中遇到的问题总结如下。 误区一:高尿酸就是痛风,必须用药 大家知道痛风是血尿酸过高引起的疾病,每天尿酸生产量和排泄量是维持一定平衡的,如果生产过剩或排泄不良,就会使尿酸堆积在体内,造成血中尿酸过高(即高尿酸血症)。只有出现痛风关节炎的发作,才可称之为痛风,而从未有过关节炎发作者,称为高尿酸血症,只要注意饮食或找出原因矫正,尿酸值可能会回复正常,通常不需要药物治疗,而痛风则是一种疾病状态,如果不治疗通常会有痛风石出现,甚至导致关节畸形,晚期可致肾功能不全。 误区二:痛风发作时血尿酸一定会高 据统计,痛风在急性关节炎发作时,约有30%的人血尿酸值是在正常范围之内,但只要继续追踪检查尿酸值则发现大多会高起来。反过来,血中尿酸过高的人,有关节疼痛也不一定就是痛风,应请医师诊治,以免误诊及治疗。此外尿酸在体内是一种动态平衡,每天尿酸值可能不同,应多测量几次,以判定是否真正尿酸过高。 误区三:控制高嘌呤饮食就可以防止痛风及其复发 饮食确实是诱发痛风发作的一个重要因素。国内的统计报道,痛风诱因依次为:疲劳过度、进食高嘌呤食物、酗酒、感冒、关节外伤及过度运动。但是还应该关注真正同痛风发作关系密切的几个因素:如肥胖、合并其他疾病特别是高血压,高血脂以及小剂量阿司匹林,噻嗪类利尿剂的应用等。有数据表明,50%以上痛风患者体重超标,约3/4合并有高血压或(和)高血脂。所以单纯控制饮食是不够的,减轻体重、治疗并发疾病、避免使用利尿剂等尤为重要。 误区四:痛风发作时应马上用降尿酸药 痛风急发,降尿酸药无法控制关节炎症,相反因为其降低血尿酸水平,使关节内痛风石溶解形成的晶体,会加重关节的炎症或(和)引起转移性痛风。故应该等急性期炎症控制后再用降尿酸药。痛风利仙(立加利仙,苯溴马隆)就属于降尿酸药物,在急性痛风发作期使用会加重痛风的疼痛。 误区五:痛风发作时需要抗感染治疗 痛风是尿酸盐结晶沉积在关节及周围组织引起的无菌性炎症反应,除非有合并感染,一般不需要用抗生素治疗,有些抗生素使用还可升高血尿酸,加重痛风。 误区六:痛风是急性病,红肿痛好了就不需要治了 其实痛风和糖尿病一样是一种慢性病,少数仅发一次或几次,大多数频繁发作。虽然不用像大多数糖尿病患者一样终生服药,但是也应该长期随诊,定期复查。特别是一些顽固性反复发作患者、合并有痛风结石、慢性肾病、高血脂、高血压、高血糖者,需要长时间规范用药,不然很容易发展致关节畸形和肾功能不全。
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