家长:亲爱的爸爸妈妈们,麻醉对婴幼儿大脑的影响一直是大家关注的热点,那么我们来听听小儿麻醉医生是怎么说的。舒医生:大家好,我是复旦大学附属儿科医院麻醉科的舒医生,今天我来解答家长们最关心的问题。家长:婴幼儿尤其是新生儿能感知疼痛吗?可以不用麻醉吗?舒医生:疼痛是主观的,婴幼儿,即使是新生儿,也是可以感知疼痛并对疼痛产生一系列的生理反应;童年时期的不良记忆会影响患儿今后的生活,如果没有麻醉和镇静,手术和临床诊疗操作的痛苦经历和记忆会延续终生,造成患儿的社会、心理问题,如暴力倾向等。家长:是选择全麻还是半麻?是不是半麻比全麻更安全?舒医生:全身麻醉指使用静脉或吸入全身麻醉药作用于中枢神经系统,使患儿意识消失、全身无痛、记忆力暂时可逆性消失的一种麻醉方式。常需要辅助气管插管、辅助通气等操作。部位麻醉包括局部麻醉、神经阻滞麻醉和椎管内麻醉,也被俗称为“半麻”,主要是局部镇痛。儿科患者通常不会像成人一样配合麻醉手术,全麻是必需的,同时可以根据手术部位镇痛的需要可以选择部位麻醉作为辅助。家长:麻醉针是打在手上还是背上?舒医生:小儿麻醉给药途径多样,刚才讲到全麻药通常有静脉和吸入两种,但是开放静脉有时是比较困难的,尤其是新生儿和婴儿,血管都很细,所以也可以采用面罩吸入麻醉药。局麻药都是打在在神经周围的,椎管内麻醉是需要打在背上的。家长:全麻手术会让孩子变傻吗?舒医生:正规的麻醉操作不会对儿童智力造成不良影响,对短期记忆力可能会有影响,但不影响长期记忆力和智力发育。3岁之前是人类大脑飞速发育的黄金时期,若在3岁之前多次接受麻醉和手术,对大脑造成影响的可能性会增加。因此建议择期手术尽量选择在孩子3岁后进行。家长:麻醉时,身体到底经历了什么?舒医生:全麻过程中,整个人好像是安静的睡着了,什么也不知道,但是身体却发生着不可思议的变化。整个大脑中枢神经没有了反应,自主呼吸不存在,心率变得缓慢,手术对身体来说也是很大的打击,在麻醉药慢慢代谢以后,才会慢慢的醒过来,在这个过程中,麻醉安全是非常重要的。比如手术中大出血,如果没有及时处理,可导致血压降低,脑部缺氧,最后导致植物人或者死亡,麻醉医生的责任就是要保障术中的生命安全。家长:如果手术难以避免,有什么方法可以降低麻醉对孩子造成的不良影响?舒医生:大部分麻醉药物属于“管制药品”。虽然目前有好些药物在上市前未进行儿科临床实验,但在成人临床使用的绝大部分镇静和(或)麻醉药物均已应用于小儿镇静和(或)麻醉,其安全性类似于成人。不仅需要麻醉医生做好充分的术前评估,优化麻醉方法,还需要家长积极的配合,不能隐瞒病情,比如药物过敏史、特殊疾病史等,做好术前禁食等。要点:1.婴幼儿,即使是新生儿,也是可以感知疼痛并对疼痛产生一系列的生理反应。2.儿科患者通常不会像成人一样配合麻醉手术,全麻是必需的,同时可以根据手术部位镇痛的需要可以选择部位麻醉作为辅助。3. 正规的麻醉操作不会对儿童智力造成不良影响,在3岁之前多次接受麻醉和手术,对大脑造成影响的可能性会增加。因此建议择期手术尽量选择在孩子3岁后进行。4.家长应积极配合,不能隐瞒病情,做好术前禁食,才能保证手术顺利进行。本文系舒仕瑜医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
摘要 创伤后发生炎症反应以促进损伤恢复,反映了天然免疫的活化。Toll样受体家族(TLRs)不仅能识别病原体相关分子模式(PAMPs),近来发现某些成员,尤其是TLR4对于无菌性损伤后释放的众多内源性分子即损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)也有反应。通过基因突变或敲除动物证实,在局部损伤、失血性休克(HS)、股骨骨折等模型中,TLRs在局部炎症反应、远隔器官损害、全身炎症反应中也有重要作用。通过研究TLRs,对于深入理解创伤后局部及全身炎症反应发生、发展动态过程具有重要意义,有助于阐释创伤后并发症发生的机理,甚至可能寻找到调节创伤早期炎症反应的治疗靶点。关键词 创伤;炎症反应;Toll样受体;天然免疫感染后可引起炎症反应,非感染情况下组织损伤(如创伤、手术等)也可导致炎症反应,它们具有许多相似的特点[1]。天然免疫的作用一直备受重视,它是针对感染或损伤的第一道防线,能很快启动炎症反应,且是引起适应性免疫的前提条件。尽管后者也具有重要作用,但其特异反应一般需要几天才能达到最大效应。严重创伤后由于组织损伤产生大量包括细胞因子在内的炎症介质以促进损伤恢复,如果反应过强即可导致全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),由于继发代偿性抗炎反应(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS),T细胞分泌大量抗炎介质以调节较强的炎症反应,引发了免疫功能抑制,机体容易发生院内感染、条件性感染,严重者再次发生SIRS、MODS。总之,天然免疫在创伤后炎症反应发生、发展的动态过程中具有重要作用。目前对于病原体活化天然免疫取得的最重要研究进展就是发现了Toll样受体(Toll-like receptor,TLR),近来,发现某些TLRs,特别是TLR4,对于应激、损伤的组织释放的内源性分子也有反应[2],进化上保守的TLRs可能在创伤后天然免疫中也发挥重要作用。一、PAMPs、DAMPs及TLRs病原体入侵机体时,依靠模式识别受体发挥防御作用,如作为天然免疫主要开关的TLRs。TLRs尽管结构相似,但是不同的受体能识别不同的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),在针对病原体(细菌、真菌、病毒、寄生虫等)感染中扮演了关键角色。目前至少发现了13种TLRs,TLR4、TLR2是其中两种重要的受体。TLR4形成同二聚体,常仅以LPS为配体,其功能缺陷时容易发生严重脓毒症;TLR2常与TLR1或TLR6形成异二聚体,这可能与它能识别G+等在内的较多病原生物有关,TLR2缺陷小鼠时容易发生金黄色葡萄球菌、博氏疏螺旋体、链球菌、牛分歧杆菌等感染。除了TLR3,TLRs 与其相应配体结合后,均能通过MyD88等接头分子最终导致核转录因子NF-κB活化及炎症相关基因表达。尽管不同TLRs信号转导相似,但是它们引起反应的能力并不一样。例如,活化的巨噬细胞通过TLR4途径能产生较TLR2活化后更高水平的IL-1β、IL-12、IFN-γ及NO。在细胞内除了TLR3、TLR7/TLR8、TLR9外,近来,还发现了非TLRs的PPRs,它们可与TLRs相互作用。如NOD(核苷酸结合寡聚域)分子Nod1、Nod2,能识别细菌进入胞内后形成的粘肽,也导致NF-κB活化,可与TLRs发生协同作用;另外, Naips(Nod样受体家族凋亡抑制蛋白)、Nalps (NACHT-, LRR-, and pyrin domain–containing proteins) 能识别细菌及其它微生物,它们控制了IL-1前体成熟的过程,与TLRs共同作用导致更多IL-1产生。TLRs主要分布于介导天然免疫的细胞,此外,在许多实质细胞和上皮细胞也发现了TLRs的表达,说明能识别较多的配体并具有广泛的作用。除了能识别PAMPs外, TLRs还能识别许多内源性分子,在组织损伤和创伤后,以上物质可通过坏死细胞产生、应激细胞分泌、和/或细胞外基质降解,最终被释放,称为损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)。(一)高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1,HMGB1) 作为结合DNA的小分子蛋白,存在于绝大部分真核细胞胞核,在脓毒症时较晚释放,但在创伤后早期即能释放。HMGB1在细胞死亡时可能由细胞被动释放,然而,针对应激原的反应却是主动由胞核释放至胞外。HMGB1能结合TLR4/MD-2复合物,并通过活化MyD88依赖的信号转导途径发挥作用,导致NF-κB活化及促炎细胞因子产生。最近研究发现,高度纯化的HMGB1的细胞因子样活性较低,由于能与多种分子如细菌物质、DNA、磷脂等结合,因此,创伤后炎症反应本质上并不是仅通过HMGB1而是它同释放的其它内源性物质结合后引起的。(二)热休克蛋白(heat shock protein,HSP) HSP60可在细胞坏死后释放或应激时易位至胞膜,Ohashi等(2000)发现,它通过TLR4介导能刺激巨噬细胞分泌TNF,并合成NO。人HSP60能刺激单核细胞释放细胞因子,但是TLR4抗体能阻断其作用。然而,将低剂量的Gp96(HSP家族中的成员)与LPS进行前孵化,尽管它们在各自浓度下都不能活化细胞,但是一起作用时却能加强炎症反应,这说明HSP可能加强TLR的病原体配体的作用。(三)纤维蛋白原 它能刺激单核细胞或巨噬细胞系分泌趋化因子MCP-1,但是刺激TLR4缺陷细胞时,趋化因子分泌减少。(四)硫酸乙酰肝素 它刺激树突细胞后使其逐渐成熟,但是在没有TLR4功能的细胞却没有效果。进一步研究发现,小鼠注射可溶性硫酸乙酰肝素后出现了TLR4介导的全身炎症反应。注射弹性蛋白酶能动员组织中的肝素,也可导致全身炎症反应。(五)透明质烷碎片 作为在细胞外基质的一种氨基葡聚糖,也能通过TLR4活化树突细胞,还能上调内皮细胞的炎症介质表达并促进IL-8的释放。在体给予透明质烷碎片能增加MIP-2和角质细胞衍生的趋化因子循环水平。通过TLR4缺陷小鼠和给予封闭性抗体研究证实,透明质烷的作用是TLR4介导的。识别无菌性损伤后释放的透明质烷需要TLR4、 MD-2及CD44组成的受体复合物,与识别LPS的不完全一样。(六)其它 最近发现在中性粒细胞、单核细胞胞浆富含两种蛋白:Mrp8(S100A8)和 Mrp14 (S100A9),也是TLR4的内源性活化剂。另外,尿酸也可能是内源性配体。此外,坏死细胞也可通过TLR2导致NF-κB活化,引起炎症反应相关基因表达。TLR2、TLR9也能识别HMGB1。核酸还是TLRs的激动剂,TLR3能与内源性mRNA相互作用,TLR9配体包括宿主染色质。最近发现,哺乳动物核酸以免疫复合物或核内小分子核糖核蛋白形式可能分别作为TLR9及TLR7/TLR8的内源性配体。由于离体细胞研究时容易发生细菌污染,到底以上内源性分子是否是TLRs的配体还有待于在体研究证实。二、TLRs与创伤局部炎症反应 在心、肾及肝等缺血/再灌注(I/R)损伤中,TLR4基因突变动物器官损伤及炎症反应均减轻。但是,在肝I/R损伤中TLR2敲除动物损伤并未减轻,说明TLR4可能在其中起主要作用。通过过继性骨髓移植产生的TLR4嵌合子小鼠研究发现,尽管肝细胞及非实质细胞均表达功能性TLR4,但是主要由Kupffer细胞,可能还有树突细胞参与感知无菌性肝I/R损伤。在切口伤修复模型中,TLR4基因突变鼠早期TNF水平降低,并对伤口愈合有影响,这说明TLR4至少与皮肤损伤引起的早期炎症反应有关。钝性胸部创伤后,肺脏表现为急性非感染性炎症反应,TLR2基因敲除鼠肺水肿及中性粒细胞浸润减轻,与趋化因子CXC配体1水平降低有关。肺挫伤后能释放TLR2的配体(如透明质烷),TLR2参与了上述肺损伤局部反应[3]。进一步研究证实,肺挫伤后TLR4(或MyD88)基因敲除鼠不但局部炎性损害减轻,且循环中IL-6、CXC配体1水平降低,说明TLR4可能具有更重要的作用[4]。局部组织损伤后,可能主要通过固有天然免疫细胞TLRs识别内源性物质,最终产生了细胞因子、趋化因子等,后者促进更多中性粒细胞趋化至损伤部位。由于内皮细胞发生损害,局部组织贮存及临时产生的炎症介质可能通过内皮屏障进入循环,是产生全身炎症反应的重要来源。总之,TLRs,尤其是TLR4,后者称为感知组织损伤的“哨兵”,在损伤引起的局部炎症反应中具有重要作用,由此对于炎症反应的复杂过程有了更深刻的认识。三、TLRs在创伤后全身炎症反应的作用DeMaria等最早(1993)发现,对LPS具有耐受性的TLR4基因突变小鼠(C3H/HeJ)失血性休克(HS)后损伤减轻,即 TNF水平明显降低,存活率提高。以TNF抗体预处理后尽管血清TNF并未增加,但却没有提高存活率。遗憾的是,当时认为TLR4突变小鼠的结局改善与HS时细菌易位有关,事实上对于后者在HS、创伤后早期炎症反应中的作用,许多研究已提出了质疑,但是以上研究提供了创伤同LPS引起的炎症反应均与TLR4相关的线索。HS复苏后TLR4突变小鼠IL-6、IL-10循环水平较TLR4野生型小鼠明显降低[5],在TLR4敲除小鼠也观察到相似变化,表明TLR4介导的信号转导在休克复苏后全身细胞因子的释放中具有重要作用。此外,HS后TLR4突变小鼠肝脏NF-κB活化减轻,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平降低,但是,TLR2和CD14基因敲除小鼠肝细胞损伤并未减轻,说明TLR4起主要的作用,CD14可能在外源性、内源性配体引起的TLR4信号转导中的作用是不一样的。TLR4在单纯组织损伤中也具有作用。研究发现,TLR4突变小鼠骨折(维持平均动脉压60mmHg以上)6h后,血清IL-6、IL-10水平降低,且肝NF-κB活化减轻,然而CD14敲除小鼠并未减轻全身炎症反应[6]。以上研究有力证明,TLR4能识别外周无菌性局部组织创伤及远隔器官(肝、肠)损伤释放的产物,并启动全身炎症反应,且其信号转导可能不需要CD14。进一步通过嵌合子小鼠研究发现,在HS或股骨骨折模型中髓源性细胞和实质细胞TLR4共同参与了全身炎症反应及远隔器官损害[7]。在HS中,实质细胞TLR4及造血细胞TLR4分别在引起较高细胞因子循环水平及肝脏炎症反应中起主要作用。四、创伤后TLRs的表达、反应性变化已经知道,TLRs激动剂的在耐受或交叉耐受现象与TLRs的表达及反应性有关。创伤后巨噬细胞对LPS反应性常发生变化,在早期常降低,如开腹术、股骨骨折、肺挫伤,但在严重创伤(如烧伤)时也可能增加,说明创伤能调节、影响TLR的表达及反应性。TLRs的表达水平与其对配体的敏感性有关,也与其最终导致的反应性具有密切联系,但是TLRs的信号转导还与许多调节因素有关,所以TLRs的表达与其反应性的变化有时并不一定一致。手术创伤后外周血单个核细胞(PBMC)TLR2、TLR4于术后表达均降低,且其反应性早期也降低。小鼠烫伤后,原以为象内毒素耐受一样,TLR4和TLR2反应性会降低,事实上,尽管3h时未发生变化,但是1d后脾细胞TLR2、TLR4反应却增加,7d后反应性增加更明显,表现为在各自的配体刺激下,促炎细胞因子(IL-1β,IL-6,TNF-α)产生增加。胞内细胞因子染色证实巨噬细胞及树突细胞是反应性增加时的细胞因子来源,但是整个过程中脾细胞的TLR2、TLR4表达并未增加。严重创伤可能通过加强天然免疫控制损伤而具有保护机体的作用,但与此同时小鼠烫伤后注射LPS,其组织水平(肺、肝、脾、血浆)TLR4反应性也增加。此外,休克时的氧化应激能通过招募TLR4于细胞表面而预激固有的组织巨噬细胞,HS后TLR4信号转导活化还能上调其它TLRs,如肺泡巨噬细胞TLR2表达增加,它们之间相互形成正反馈以加强针对可能感染病原体时肺局部炎症反应,与创伤后易发生感染或感染时易发生脓毒症有关。如Fan等(2002)发现HS能防止继后气管内注射LPS诱导的肺组织TLR4 mRNA下调,进一步研究发现,HS后继以盲肠结扎动物的急性肺损伤增加。总之,创伤后通过TLRs介导了炎症反应, TLRs的表达、反应性变化具有重要意义:①创伤后TLRs的表达、反应性变化下调可能与“内毒素耐受”有相似性,虽有利于防止炎症反应过度而起保护作用,但是也可能由于处理病原体感染的能力降低,导致发生机会性感染。因此,手术创伤后应注意无菌操作,预防感染。②严重创伤时,TLRs的表达、反应性变化上调虽有利于对抗损伤,但是同时也导致创伤后早期即可发生SIRS,如果合并感染,全身炎症反应更重。五、展望创伤后TLRs不仅在局部、全身炎症反应中具有重要作用,而且还能调节TLRs的表达、反应性变化。在创伤早期即调节炎症反应,可能较之于针对后来的某一单个炎症介质有效。针对TLRs尤其是TLR4可能形成治疗靶点,如在小鼠HS或股骨骨折模型中, 予以HMGB1抗体治疗,结果血清促炎细胞因子水平降低,肠粘膜及肝脏NF-κB活化减轻,且动物存活率提高[8,9]。内源性分子尽管是TLRs的较弱激动剂,但可能放大病原体感染引起的信号转导。TLRs表达及反应性变化可影响处理病原体感染的能力,与创伤后易并发感染有关。近来发现TLRs与许多疾病有关,肠粘膜上皮细胞也能表达TLR4,并能识别肠道正常菌群,与细菌易位有关,在维持肠上皮细胞稳态及减轻其损伤方面具有重要作用,导致了对肠道生理的全新认识[10]。这样,严重创伤后常关注的肠源性内毒素血症的发生可能还与TLRs有关深入研究创伤后TLRs等天然免疫受体及其配体,可能是一个重要的领域,有助于理解创伤后早期炎症反应的发生过程并据此形成新的治疗策略,同时,可能有助于从另外一个角度阐释创伤后并发症发生的原因。参考文献1. Barton GM. A calculated response: control of inflammation by the innate immune system. J Clin Invest, 2008, 118:413-420.2. Kaczorowski DJ, Mollen KP, Edmonds R, et al. Early events in the recognition of danger signals after tissue injury. J Leukoc Biol, 2008, 83: 546-552.3. Hoth JJ, Hudson WP, Brownlee NA, et al. Toll-like receptor 2 participates in the response to lung injury in a murine model of pulmonary contusion. Shock, 2007, 28: 447-452.4. Hoth JJ,Wells JD,Brownlee NA,et al.Toll-like receptor 4-dependent responses to lung injury in a murine model of pulmonary contusion.Shock,2009,31:376-381.5. Prince JM, Levy RM, Yang R, et al. Toll-like receptor-4 signaling mediates hepatic injury and systemic inflammation in hemorrhagic shock. J Am Coll Surg, 2006, 202: 407-417.6. Levy RM, Prince JM, Yang R, et al. Systemic inflammation and remote organ damage following bilateral femur fracture requires Toll-like receptor 4. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2006, 291: R970-976.7. 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困难气道在儿科患者中虽不如成人常见,但是一旦遇到,处理起来却非常棘手。原因有以下四点:1)小儿困难气道不常见,所以经验并不丰富;2)婴幼儿对于缺氧的耐受能力差,耐受缺氧的时间短,并且年龄越小越短;3)缺氧是导致婴幼儿心跳呼吸骤停、脑损伤、死亡的最主要的因素;4)成人困难气道的处理经验并不适用于婴幼儿,因此小儿困难气道仍然是麻醉医生非常关注的问题。一、先天发育是导致婴幼儿困难气道的主要问题 1.正常婴幼儿: 解剖:2岁以上的婴幼儿在解剖上与成人差别相对比较小,所以重点应该是2岁或10kg以下的婴幼儿,主要表现在枕大、声门位置高、舌大、气道的形状为椭圆型、肺容积相对较小、容易缺氧等。 生理:氧耗量高;功能残气量小;2型呼吸纤维为主,镇静以后容易导致肌张力下降,远端小气道塌陷;很容易导致胃扩张。 2.发育异常的婴幼儿 1)先天性声门下狭窄 2)容易合并巨舌、小下颌、颈椎活动受限、唇腭裂等畸形 3)各种综合征 4) 蹼颈:颈部活动度受限。 5)肺动脉吊带:插管困难。 6)先天性食道闭锁常伴有气管食管瘘:易通气困难、胃扩张。 7)联体儿:两者体位会导致气道管理困难。 二、儿科患者如果合并其他系统疾病,如哮喘、心脏疾病、代谢疾病、脓毒性休克、创伤等会使气道的管理更加困难 三、解剖和功能性气道阻塞导致解剖性气道阻塞的原因有: 1)头的位置摆放不当;2)扁桃体肥大;3)面罩通气困难;4)血、异物、分泌物阻塞;5)肺泡塌陷;6)胃扩张。尤其要注意功能性气道阻塞,其原因主要是:1)麻醉深度不够; 2)喉痉挛;3)阿片类药物导致的肌紧张和声带闭合; 4)支气管痉挛。对于严重的功能性气道阻塞的处理:1)丙泊酚,但需注意血流动力学的稳定;2)肌松剂,如果是远端小气道的痉挛或阻塞(silent chest)还需要手控加压用力撑开小气道;3)静脉注射肾上腺素,从1ug/kg开始(强烈推荐),建议在小儿麻醉中常规准备10ug/ml的肾上腺素。 四、防止小儿困难气道的发生一定要做好充分的术前准备 1. 充分的术前评估 (年龄、是否饱胃、麻醉诱导后是否会出现呼吸困难、是否需要清醒插管) 2.清晰的气道管理计划(Plan A Plan BPlan C) 3.气道工具的准备4.复苏药物的准备 5.遇到困难气道首先要保证氧合和通气 6.气管插管2次不成功,就应该改用声门上装置,不能反复进行无效插管的尝试,导致严重的气道水肿,变“可以插管”为“不能通气”。 7.喉罩的充分应用可解决困难气道的通气问题或经喉罩气管插管 8.颈前气道(Front of neck airway,FONA):在不能插管也不能通气(cannot intubate, cannotoxygenate,CICO)的情况下要立即选用环甲膜穿刺和气管切开。环甲膜穿刺在儿科患者一定要注意不要损伤气道的后壁。五、儿科困难气道管理流程重点强调:充分的评估,在气道情况不清楚的时候,一定不能推注肌松剂。紧急情况下16mg/kg Sugammadex逆转肌松剂的作用。遇到困难气道一定要Call for help,因为给我们处理的时间是有限的。喉罩作为困难气道处理的重要工具,不仅可以保证通气和经喉罩气管插管,还可以完成从麻醉状态向恢复自主呼吸直至清醒的过渡。困难气道的患者如果气道无法建立,一定要尽早放弃手术,唤醒患者。参考文献:EngelhardtT, Fiadjoe JE, Weiss M, Baker P, Bew S, Echeverry Marín P, von Ungern-SternbergBS.Aframework for the management of the pediatric airway.Paediatr Anaesth. 2019 Oct;29(10):985-992. doi: 10.1111/pan.13716. Epub2019 Sep 2.Huang AS, Hajduk J, Rim C, Coffield S,Jagannathan N.Focused review on management of the difficult paediatricairway.Indian J Anaesth. 2019Jun;63(6):428-436. doi: 10.4103/ija.IJA_250_19. Review.Miller KA, Nagler J.Advances inEmergent Airway Management in Pediatrics.Emerg Med Clin North Am. 2019 Aug;37(3):473-491. doi:10.1016/j.emc.2019.03.006. Epub 2019 May 10. Review.
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