肝胆外科

肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）指南与共识|肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）原创 中华消化外科杂志 中华消化外科杂志 2023-04-2012:28 发表于重庆樊嘉院士作者肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组中国医师协会外科医师分会 中国抗癌协会肝癌专业委员会 中华医学会肿瘤学分会肝癌学组通信作者樊嘉复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科&肝移植科复旦大学肝癌研究所，上海摘 要肝细胞癌（HCC）术后复发是影响患者术后长期生存的重要因素，目前尚无公认有效预防HCC术后复发转移的辅助治疗方案。以靶向药物、免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤治疗和局部治疗单独或联合应用的辅助治疗策略正在积极探索中。肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组、中国医师协会外科医师分会、中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肝癌学组组织相关领域专家，经过多次讨论、反复修订，最终形成《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》，旨在梳理HCC术后辅助治疗相关证据，结合临床实践，为临床医师开展术后辅助治疗提供更好的指导，提高HCC患者术后生存获益。关 键 词肝细胞癌；　专家共识；　手术切除；　辅助治疗；　系统性治疗；　介入治疗；　放射治疗；　抗病毒治疗肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC），简称肝癌，术后5年肿瘤复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关［1］。肿瘤复发转移是影响肝癌患者术后长期生存的最主要原因，但是目前尚无公认有效预防肝癌复发转移的术后辅助治疗方案。1项在全国多家综合医院、肿瘤专科医院及中西医结合医院肝胆外科医师中开展的《肝癌术后辅助治疗现状调研》项目提示：87.7%及85.5%的医师分别将肝癌指南和专家共识作为权威的临床治疗标准以获取术后辅助相关知识，并且81.8%的医师建议在肝癌指南和专家共识中补充最新循证研究结果，35.0%的医师建议完善和统一临床诊疗路径［2］。因此，国内相关领域研究者成立了肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组，并联合中国医师协会外科医师分会、中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肝癌学组在国家卫生健康委员会医政医管局发布的《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》［3］基础上，结合国内外专家的经验，借助《肝癌术后辅助治疗现状调研》的项目成果，经过多次讨论、反复修订，最终形成《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》（以下简称本共识），旨在为临床医师开展术后辅助治疗提供重要参考。本共识中，循证医学证据等级参照证据评价与推荐意见分级、制定和评价（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE）证据评价分级的指导原则［4］和《牛津循证医学中心2011版》，专家推荐强度参照GRADE对推荐意见分级的指导原则。一、术后辅助治疗的概述术后辅助治疗是指肿瘤患者行根治性治疗后预防肿瘤复发的措施，其主要目的是降低肿瘤的复发和（或）转移和延长患者的总生存时间（overallsurvival，OS）［5］。肝癌根治性治疗手段包括肝切除、肝移植、消融治疗等，其中以肝切除最常用，因此，本共识主要针对肝癌手术切除患者［3，6⁃7］。术后复发包括早期复发和晚期复发，通常认为术后2年内的复发属于早期复发，2年及之后的复发为晚期复发［8-9］。前者的危险因素包括肿瘤多发、肿瘤长径>5cm、肿瘤分化差（EdmondsonⅢ~Ⅳ级）、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、切缘≤1cm、肿瘤标志物［AFP和（或）异常凝血酶原（des-gammacarboxyprothrombin，DCP）］持续异常等；后者的危险因素包括年龄>60岁、慢性病毒性肝炎活动期、HBVDNA>106拷贝/mL、HBsAg阳性、肝硬化程度、Ishak评分>6分或Scheuer>4分、低白蛋白血症、多发肿瘤等［9⁃16］。对于术后存在肿瘤早期复发危险因素的患者，术后应根据情况酌情接受辅助治疗。推荐意见1：肝癌术后辅助治疗是指肝癌手术切除后为预防肿瘤复发而采取的治疗措施，以达到长期无瘤生存的目的（证据等级1，推荐A）。推荐意见2：肝癌术后复发包括早期复发和晚期复发，术后2年内的复发属于早期复发，2年及之后的复发为晚期复发。肿瘤多发、肿瘤长径>5cm、EdmondsonⅢ~Ⅳ级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、术后AFP和（或）DCP持续异常等与早期复发有关；慢性病毒性肝炎活动期、HBsAg阳性、肝硬化程度等与晚期复发相关（证据等级1，推荐A）。二、术后辅助治疗的适用人群、启用时机、持续时间和随访评估对于存在早期复发危险因素的肝癌患者，肿瘤复发常在术后2年内发生［11，15］。因此，肝癌术后1~2个月即应开始进行随访，复查肝肾功能、肿瘤标志物［如AFP和（或）DCP］，影像学（超声与增强CT或MRI），有条件的医学中心也可选择微小核糖核酸7（microRNA7）、循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell，CTC）。如存在复发危险因素的中高危患者，应考虑评估后接受术后辅助治疗或参加相关临床研究。对于复发风险为低危（通常指不合并复发危险因素，例如单个肿瘤长径≤5cm且无微血管侵犯［17］）的肝癌患者，可采取常规随访评估的策略，每3个月定期随访肝肾功能、肿瘤标志物［如AFP和（或）DCP］和影像学检查（超声与增强CT或MRI），有条件的医学中心也可选择行microRNA7、CTC检测。此外，为了做好肝癌的三级预防，尽可能改善患者的预后，本共识建议综合考虑早期和晚期术后复发的危险因素而选择适合启用辅助治疗的患者，具体包括：肿瘤多发、肿瘤长径>5cm、EdmondsonⅢ~Ⅳ级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、切缘≤1cm、肿瘤标志物［AFP和（或）DCP等］持续异常、HBsAg阳性、HBVDNA>106拷贝/mL、肝硬化等。以上危险因素均显著提高肝癌早期或晚期的复发率，缩短患者的OS［10⁃16］。术后辅助治疗包括针对肝病背景的治疗，如乙型病毒性肝炎（以下简称乙肝）和丙型病毒性肝炎（以下简称丙肝）的治疗和针对中高危复发因素的治疗，如介入、靶向、免疫治疗等。针对乙肝背景的肝癌患者术后需要继续进行抗HBV治疗，针对丙肝活动期患者需要进行规范性治疗［3,18］。针对中高危复发因素的治疗，疗程因治疗手段的不同而各异，通常治疗时间≤12个月。辅助治疗期间，至少每3个月复查1次肝肾功能，肿瘤标志物［如AFP和（或）DCP］等实验室检查和影像学检查（超声与增强CT或MRI）［3,18-19］。若超声检查发现疑似病灶或血清AFP和（或）DCP升高，则进一步行肝脏增强CT或增强MRI检查（建议至少每3个月复查增强CT或MRI）。同时，酌情行肺部CT平扫、骨骼ECT扫描、头颅MRI或CT、全身PET-CT扫描检查，以排除肝外转移的可能。见图1。推荐意见3：针对肝癌术后复发中高危人群，建议进行术后辅助治疗，如患者合并肿瘤多发、肿瘤长径>5cm、EdmondsonⅢ~Ⅳ级、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、AFP和（或）DCP持续异常等≥1项复发危险因素，且肝功能恢复良好，建议尽快进行术后辅助治疗（证据等级1，推荐A）。推荐意见4：针对乙肝背景的肝癌患者术后需要继续抗病毒治疗，针对丙肝活动期患者需要进行规范性治疗（证据等级1，推荐A）。针对存在中高危复发因素的患者，疗程通常≤12个月。治疗期间建议至少每3个月随访肝肾功能、肿瘤标志物等实验室指标，以及超声与增强CT或MRI等影像学检查。酌情行肺部CT平扫、骨骼ECT扫描、头颅MRI或CT、全身PET-CT扫描检查，以排除肝外转移的可能（证据等级2，推荐A）。三、术后辅助治疗方式术后辅助治疗的目的是预防术后肿瘤复发和转移，以达到长期无瘤生存和治愈的目标。对于任何分期肝癌术后复发和转移的预防，针对肝病背景的长期治疗是必须实施的基础治疗；在此基础上，可经全面评估后选择系统和（或）局部治疗、或参加临床研究，进一步争取降低肝癌术后复发转移概率，改善患者预后。对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见。在临床实践中对伴有中高危复发因素的肝癌术后患者，可根据具体情况选择预防肿瘤复发转移的治疗策略。《肝癌术后辅助治疗现状调研报告》显示：医师最常选择靶向单药作为术后主要辅助治疗方式，其次是TACE和联合治疗，靶向药物联合免疫治疗是临床最常用的联合治疗方式［2］。对于术前接受过新辅助或转化治疗的患者，接受R0切除术后辅助治疗的循证医学证据较少，可参考《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》［20］开展术后辅助治疗。本共识基于已发表的临床研究数据，主要针对术前未接受过新辅助或转化的肝癌患者提出术后辅助治疗建议。（一）系统抗肿瘤治疗在肝癌术后辅助系统抗肿瘤治疗方面，靶向药物、免疫治疗、免疫调节剂单独或联合应用的策略正在积极探索中。1.靶向药物和免疫检查点抑制剂有回顾性研究结果显示：对于合并高危复发因素的肝癌患者，根治性切除术后辅助索拉非尼治疗，有助于降低术后肿瘤复发转移率［21-23］。但是，1项前瞻性Ⅲ期RCT（STORM研究）结果显示：索拉非尼辅助治疗未能延长接受根治性切除或消融治疗肝癌患者的无复发生存时间（recurrence-freesurvival，RFS）和OS［24］。STORM研究入组患者以不合并高危复发因素的早期肝癌患者为主，这可能是该研究未取得阳性结果的原因之一。同时上述相关研究结果显示：与早期肝癌患者相比，合并高危复发因素的肝癌患者，获益于术后系统抗肿瘤治疗的概率可能更高。近年来，继索拉非尼之后越来越多的靶向药物，如仑伐替尼、多纳非尼、阿帕替尼正在被探索用于肝癌术后辅助治疗。1项Ⅱ期临床研究结果显示：阿帕替尼用于合并门静脉癌栓的肝癌根治性切除术后辅助治疗，中位RFS为7.6个月，1年无复发生存率为36.1%［25］。中国肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅱb期和（或）Ⅲa期的肝癌患者在根治性切除术后辅助仑伐替尼治疗，1年无复发生存率为50.5%，中位RFS为16.5个月［26］。此外，靶向药物联合局部治疗的多项研究正在进行中。1项前瞻性队列研究结果显示：仑伐替尼联合TACE后辅助治疗伴高危复发因素的肝癌，中位无病生存时间（disease-freesurvival，DFS）为17个月，而对照组TACE的中位DFS为9个月（HR=0.6，95%CI为0.4~1.0，P=0.0228）［27］。目前，免疫检查点抑制剂单药或联合靶向药物用于肝癌术后辅助治疗的多项相关研究也正在开展。伴中高危复发因素的肝癌患者在根治性切除或消融治疗后接受纳武利尤单克隆抗体（以下简称单抗）治疗，1年无复发生存率为78.6%，中位RFS为26.3个月［28］。伴高危复发因素的BCLCA~B期（相当于CNLCⅠ~Ⅱ期）肝癌患者根治性切除术后接受多纳非尼联合特瑞普利单抗辅助治疗，1年无复发生存率为80%，中位RFS未达到［29］。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼术后辅助治疗CNLCⅡ期和（或）Ⅲ期肝癌患者，中位RFS为11.7个月，1年无复发生存率为48.9%［30］。1项旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于合并高危复发因素早期肝癌术后辅助治疗的国际多中心Ⅲ期临床研究（IMbrave050），在预设的中期分析中达到主要研究终点。该研究结果显示：与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组意向性治疗人群的RFS改善具有统计学意义式［31］。此外，特瑞普利单抗用于合并高危复发因素肝癌根治性切除术后辅助治疗（JUPITER-04）、度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗用于合并高危复发因素肝癌根治性切除术后辅助治疗（EMERALD-2）、帕博利珠单抗用于肝癌根治性切除术后或消融治疗后影像学完全缓解肝癌患者辅助治疗（KEYNOTE-937）等Ⅲ期研究目前正在开展中。综上，与早期肝癌患者相比，合并高危复发因素的肝癌患者获益于术后系统抗肿瘤治疗的概率可能更高。已完成或正在开展的相关研究结果显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善伴有高危复发因素肝癌患者的预后，但仍需持续开展更高级别循证医学证据的临床研究进一步探索和证实。此外，多项关于预测肝癌术后复发风险、辅助治疗疗效的指标筛选及敏感人群选择的相关研究也正在逐步开展。在肝癌术后辅助系统治疗相关不良反应的管理方面，《肝癌术后辅助治疗现状调研报告》显示：药物的不良反应是影响患者辅助治疗依从性的重要因素［2］。为最大限度地确保辅助治疗安全性，需要完善患者用药前的基线评估，加强用药后药物不良反应的监测、预防、治疗及随访。靶向单药治疗HCC的常见不良反应［32-34］包括手足皮肤反应、高血压、腹泻、蛋白尿、肝功能异常、PLT减少、食欲不振、乏力、皮疹、甲状腺功能减退等；免疫检查点抑制剂的常见不良反应包括皮肤毒性、内分泌毒性、肝毒性、肺毒性、消化道毒性、输液反应、骨关节与肌毒性等，尤其需要关注一些致死性毒性［35］，如免疫性肺炎、肝炎、心肌炎、肠炎等。靶向药物与免疫检查点抑制剂联合使用时部分不良反应发生率可能上升，例如皮肤毒性反应、腹泻、肝毒性、乏力、甲状腺功能减退［36-37］等。PD-1和（或）PD-L1抑制剂联合VEGF单抗（贝伐珠单抗或其生物类似物）常见不良反应［38-39］包括高血压、AST升高、蛋白尿、乏力等，使用VEGF单抗时需警惕出血、穿孔及血栓栓塞等事件的发生。对于合并肝硬化门静脉高压症的肝癌患者，需要在用药前后及时、定期评估消化道出血风险，并密切监测血常规等指标变化。在启动系统抗肿瘤治疗前，建议对患者开展临床检查并进行基线情况的评估（表1）。治疗期间，建议定期监测不良反应（表2）。总体上，建议根据《美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准5.0版》（NCI-CTCAE5.0）及《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》的诊断与治疗原则［40-41］，对不良反应进行及时诊断并分级治疗，酌情调整药物剂量用法、暂停或终止治疗。在临床实践中，皮肤毒性反应是较常见且不易处理的不良反应，具体皮肤不良反应类型、临床表现、引起皮肤不良反应的常见药物种类及管理原则参考附录。建议有条件的医学中心组建肝癌系统治疗不良反应多学科诊断与治疗团队，以规范预防和管理肝癌术后辅助治疗相关不良反应。推荐意见5：在肝癌术后靶向药物和免疫检查点抑制剂辅助治疗方面，除IMbrave050方案外，目前尚无其他高级别循证医学证据支持的推荐方案；现有的研究证据显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素肝癌患者的预后，但仍需持续开展其他不同方案的高级别循证医学证据的临床研究进一步探索和证实（证据等级3，推荐B）。推荐意见6：药物的不良反应是影响患者辅助治疗依从性的重要因素。需要全面了解靶向药物、免疫检查点抑制剂的常见不良反应，警惕部分可能引起致死性的不良反应，靶向药物与免疫药物联合使用时部分不良反应发生率可能上升（证据等级3，推荐B）。2.现代中药制剂Chen等［42］在国内39家医学中心进行的1项RCT结果显示：对于BCLCA~B期的肝癌患者，在根治性切除术后服用槐耳颗粒，可显著延长RFS，并显著降低肝外转移的发生。Zhai等［43］在国内开展的1项多中心RCT结果显示：华蟾素联合解毒颗粒能够预防小肝癌患者术后复发、延长OS。推荐意见7：肝癌根治性手术后使用槐耳颗粒有助于抑制肝癌复发，延长患者生存时间（证据等级1，推荐A）。3.免疫调节剂α-干扰素是一种较强的免疫调节剂，兼具抗病毒和抗肿瘤的作用。Lo等［44］进行的单中心RCT发现：HBV相关肝癌患者术后使用α-干扰素有助于改善患者的OS，尤其是在TNM分期Ⅲ期及Ⅳa期的肝癌患者中。Sun等［45］进行的1项包括236例HBV相关肝癌患者的RCT发现：术后使用α-干扰素组的中位OS显著长于未使用α-干扰素组（63.8个月比38.8个月，P=0.0003），但两组患者中位DFS无显著性差异。针对HCV相关肝癌患者，Nishiguchi等［46］进行的RCT发现：术后使用α-干扰素组的总生存率显著高于对照组。1项包括1356例患者的Meta分析结果显示：对于病毒性肝炎相关肝癌患者，根治术后辅助使用聚乙二醇化干扰素，可以显著提高总生存率及无复发生存率，并且不会带来严重的不良反应［47］。但Mazzaferro等式［48］进行的RCT结果显示：α-干扰素并不影响肝癌术后总体复发率，仅可能降低HCV相关肝癌患者术后远期（>2年）复发率。因此，α-干扰素在肝癌术后辅助治疗的效果仍需进一步多中心、大样本、RCT证实。推荐意见8：肝癌根治性手术后使用α干扰素有助于抑制肝癌复发、延长患者生存时间（证据等级1，推荐B）。（二）局部治疗1.TACETACE是肝癌术后辅助治疗常用的局部治疗手段。对于肝癌术后辅助TACE治疗的有效性，多项研究并未得出一致的结论［49］。早在1995年我国学者1项随机研究结果显示：肝癌切除术后3～4周辅助TACE治疗相比单纯手术可以明显降低肝内复发率（P<0.01），并提高生存率（P<0.01）［50］。2项RCT证实对于具有高危复发因素，如合并微血管侵犯、多发或大肝癌患者，术后辅助性TACE治疗具有减少复发、延长术后生存时间的效果［17,51］。通常建议行1～2个疗程辅助性TACE［17,51］。肝癌切除术后1个月左右行首次肝动脉造影，若未发现复发灶，先行灌注化疗，再酌情注入2～5mL碘化油并栓塞，并于4～6周后复查血清学检查指标和增强CT或MRI检查，若无复发灶，则由医师根据患者的一般情况和检查结果评估是否行第2次TACE［17,51-52］。TACE常见的不良反应包括发热、呕吐、肝功能不全、肝内胆管损伤和骨髓抑制，严重程度均较轻［17,51］。推荐意见9：术后行辅助性TACE可以改善合并高危因素患者的RFS、延长OS（证据等级1，推荐A）。2.放射治疗随着调强放射治疗技术在肝癌中的应用，放疗可以更好保护剩余肝脏体积，而给予局部肿瘤更高的剂量，放射治疗已经成为肝癌术后辅助治疗的手段之一。系统性综述结果显示：手术联合术后放疗相比于单纯手术可显著提高DFS和OS（P<0.05），按窄切缘（术后病理学检查结果显示手术切缘距肿瘤≤1cm）、合并微血管侵犯、合并门静脉癌栓进行亚组分析，结果显示：在各亚组中，术后放疗均可显著提高患者的DFS和OS［53］。1项前瞻性单臂Ⅱ期研究和多项回顾性研究结果显示：肝癌术后窄切缘患者，术后调强放射治疗可显著降低局部复发率，延长DFS和OS［54-56］。1项RCT结果显示：对于肝癌术后微血管侵犯阳性患者，术后立体定向放射治疗可显著延长患者的DFS（P=0.005），但未延长患者的OS（P=0.053）［57］。1项单臂Ⅱ期临床研究和1项回顾性研究的结果显示：肝癌术后微血管侵犯阳性患者，术后常规分割调强放射治疗可显著延长患者的DFS和OS［58⁃59］，尤其术后微血管侵犯阳性同时合并窄切缘患者，术后放疗的受益更加显著［58］。1项RCT结果显示：肝癌伴PVTT患者行手术治疗后，术后调强放射治疗可显著延长患者的DFS（P=0.001）和OS（P=0.005）［60］。术后放疗技术推荐采用常规调强放射治疗或者容积旋转调强放射治疗，可显著提高局部瘤床区的剂量，降低周围正常器官的剂量［54，58］。分割模式上，目前多数研究采用常规分割［54-55，58，60］，仅少数研究采用大分割［57］。由于我国肝癌病因以乙肝或丙肝为主，放疗敏感性高，同时受限于周围邻近空腔器官包括胃、十二指肠和结肠等的剂量限值，尤其是术后这类空腔器官与手术切缘更加贴近，大分割较常规分割缺乏剂量优势，故目前推荐采用常规分割放疗。HCC术后放疗的靶区范围，对于无淋巴结转移的患者不需要行淋巴结引流区的预防照射，局部靶区建议包括切缘瘤床范围的1.0~1.5cm肝实质，对于取栓术后的患者要包括全部原瘤栓侵及的血管并外扩1.0cm，处方剂量建议根据周围正常器官的限量给予50~60Gy/25~30f［54，58，60］。推荐意见10：对于术后窄切缘（切缘≤1cm）患者，术后调强放射治疗可以延长患者的DFS和OS（证据等级1，推荐B）；对于术后组织病理学检查结果示微血管侵犯阳性患者，术后调强放射治疗可以延长患者DFS（证据等级1，推荐B）；对于合并门静脉癌栓患者，术后调强放射治疗可以延长患者的DFS和OS（证据等级1，推荐B）。3.肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）近年来，我国研究者在采用FOLFOX方案为基础的HAIC治疗中晚期肝癌领域取得许多进展，然而其在术后辅助治疗方面的价值仍有待进一步证实。1项包含12项临床研究（合计1333例患者）的荟萃分析结果显示：术后辅助性HAIC相比单纯手术有助于改善HCC患者的长期预后，尤其是对于微血管或大血管侵犯的患者，该结论有待进一步验证［61］。1项在合并微血管侵犯的肝细胞癌患者术后行辅助性HAIC的多中心、前瞻性、RCT结果显示：在这类患者术后行2个疗程HAIC治疗（时间间隔为1个月）可以明显改善RFS，且患者耐受性和依从性良好［62］。对于肝切除术后发现有微血管侵犯的肝癌患者，建议在手术后1~2个月内进行术后辅助性HAIC治疗。推荐意见11：对于合并微血管侵犯的患者，术后采用FOLFOX方案的HAIC治疗能够改善患者的RFS（证据等级1，推荐B）。（三）抗病毒治疗血清HBVDNA载量高是切除术后复发的高危因素［63］，HBV因此相关肝癌根治性，规范的抗HBV治疗在预防肝癌复发中具有重要地位。目前常用的抗HBV药物为高效高耐药屏障的核苷类似物，包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦等。国内进行的多项单中心及多中心RCT结果显示：合并HBV感染的肝癌患者行根治性切除术后，使用核苷类似物抗HBV治疗，既可以控制基础肝脏疾病、稳定肝功能，又可以降低肝癌复发率并改善远期生存［64-66］。1项包括15项研究（共计8060例患者）的Meta分析结果显示：肝癌根治性切除术后使用核苷类似物抗病毒治疗的HBV相关肝癌患者，其术后1、3、5年的总生存率及无复发生存率均优于对照组［67］。另1项包括26项研究（共计9009例患者）的Meta分析也得出类似结论［68］。对于HCV相关肝癌患者，直接作用的抗病毒药物（direct-actingantiviralagents，DAAs）可以获得持续病毒学应答，但是DAAs是否可以降低HCV相关肝癌患者根治性手术后的复发率并延长OS尚存在争议。Singal等［69］提出：目前针对HCV相关肝癌根治性手术后使用DAAs治疗的研究存在局限性，还需要高级别循证医学证据来证实DAAs治疗与HCV相关肝癌术后复发风险及复发后侵袭性的相关性。推荐意见12：HBV相关肝癌患者根治性手术后使用核苷类似物抗病毒治疗，可以抑制肝癌复发，延长患者的OS（证据等级1，推荐A）。HCV相关肝癌患者术后使用DAAs治疗是否可以有效预防肝癌复发仍需要高级别循证医学证据证实（证据等级3，推荐C）。（四）肝癌肝移植术后辅助治疗手段肝癌肝移植术后预防肿瘤复发的辅助治疗手段主要包括：合理的选择免疫抑制方案、抗病毒治疗和系统抗肿瘤药物治疗。Rodriguez-Peralvarez等［70］进行的多中心回顾性研究发现：肝癌肝移植术后免疫抑制方案中，尽早降低钙调磷酸酶抑制剂的用量可以降低肝癌复发率，而是否包含激素则不影响复发率。Segev等［71］则发现：肝移植术后早期撤除激素或使用无激素免疫抑制方案有助于降低肿瘤复发率。除此之外，多项研究发现：使用以西罗莫司、依维莫司为代表的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制剂为主的免疫抑制治疗方案，可以降低肝癌肝移植术后复发率，延长患者的OS［72-76］。肝癌肝移植术后抗病毒治疗也是预防肝癌复发的关键。对于合并HBV的肝癌肝移植术后患者，主要抗病毒方案为以恩替卡韦、替诺福韦为代表的高效、高耐药屏障核苷类似物联合乙肝免疫球蛋白，有助于预防乙肝复发［77-80］。对于合并HCV的肝癌肝移植患者，Watt等［81］提出，移植术后仅在病理学检查结果确认HCV复发后才可行抗HCV治疗。系统抗肿瘤药物在肝癌肝移植术后辅助治疗的循证医学证据较少，缺乏大样本量的临床研究。有限的小样本量、前瞻性临床研究数据提示：分子靶向药物和系统化疗药物等辅助治疗可能为部分受者尤其是超标准肝移植受者提供生存获益［82-84］。推荐意见13：肝癌肝移植术后采用早期撤除或者无激素免疫抑制方案、早期降低钙调磷酸酶抑制剂的用量以及使用以mTOR抑制剂为主的方案等，有助于减少肝癌肝移植术后肿瘤复发率，延长患者的OS（证据等级3，推荐A）。HBV相关肝癌肝移植术后使用恩替卡韦、替诺福韦等核苷类似物联合乙型肝炎免疫球蛋白可以有效预防乙肝复发（证据等级2，推荐A）。四、结语近年来，肝癌的系统治疗取得突破性的进展，临床医师有了更多的治疗选择。单独或多种治疗手段联合用于术后辅助治疗的多项临床研究正在开展中。随着未来研究结果的公布，肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组将基于新的循证医学证据对本共识及时进行更新和补充，不断完善。

治疗前 患者初诊为巨大肝癌破裂出血，门静脉栓，晚期肝癌，无法手术切除。 治疗中 患者经介入栓塞止血，HAIC治疗+靶免治疗5个疗程后，肿瘤完全缓解，行腹腔镜下右半肝切除术。 治疗后 治疗后7天 患者术后9天出院，术后病理提示肿瘤完全坏死，未查见存活肿瘤细胞，属于PCR。