兰州市肺科医院

抗结核药物是临床治疗结核病的关键。虽然多药联合抗结核治疗效果满意，但临床治疗所使用的抗结核药物均能引起不同程度、不同频度的不良反应。最常见的不良反应包括肝损害、皮疹以及胃肠道和神经系统功能紊乱，其中以抗结核治疗药物相关性肝损害（DILI）最为严重。特别是本身有慢性肝病等危险因素的高危患者，罹患结核病后治疗更为困难。预防和降低常规抗结核治疗的不良反应以及对慢性肝病患者中施行合适的抗结核方案是治疗成功的关键。临床医生需对何时监测肝功能、何时停用抗结核药物、何时恢复抗结核治疗等问题有正确的认识。抗结核药物相关性肝损害定义与分级目前，虽然不同文献对抗结核药物相关性肝损害的定义不尽相同，但业内比较认同的定义是：在抗结核药物治疗中，无肝炎症状患者的丙氨酸转氨酶升高至正常上限值的 5 倍以上；有肝炎症状的患者，丙氨酸转氨酶升高至正常值上限 3倍或者胆红素升高至正常值上限 2 倍以上，同时需要除外病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和其他原因引起的肝损害。其临床表现可能是无症状的轻度肝酶升高，重症者可以出现急性肝衰竭。抗结核药物相关性肝损害的严重程度可按照世界卫生组织肝损害定义与分级进行评估（表 1）。多因素加剧抗结核药物相关性肝损害可致肝损害的抗结核药物抗结核药物相关性肝损害与使用的药物种类、剂量、药物之间相互作用有关。在一线抗结核药物中，异烟肼、利福平和吡嗪酰胺都具有潜在肝脏不良反应。这三种药物都经肝脏代谢，以吡嗪酰胺的肝脏不良反应最强，呈剂量依赖性。利福平的肝不良反应小，但它在代谢过程中为异烟肼代谢提供乙酰基同时可诱导肝药酶，加快异烟肼的代谢，引起中间代谢产物肼的堆积，增加对肝细胞的损害作用。早期的一项研究发现，患者应用异烟肼和不含利福平的其他抗结核药物治疗时，DILI的发生率为 1.6%；同时用异烟肼和利福平治疗者的 DILI 发生率上升至 2.5%。加用吡嗪酰胺（用于治疗失败或者耐药病例）可使肝损害发生率增加一倍。增加肝损害风险的危险因素多项研究均发现，年龄增加、女性、营养不良、饮酒、妊娠、感染人类获得性免疫缺陷病毒、慢性肝病等因素均可增加抗结核药物相关性肝损害风险。慢性肝脏疾病是重要危险因素之一，同时抗结核药物也可能会加快慢性肝病患者的肝病进展。Wong 等发现乙肝表面抗原携带者发生抗结核药物相关肝损害的风险是非携带者的4倍（34.9%与 9.4%，P<0.001）。肝硬化是结核病的独立危险因素，同时也是抗结核药物相关性肝损害等不良反应的重要危险因素，处于失代偿期的患者，发生肝损害的风险会进一步增加。抗结核药物相关性肝损害处理抗结核治疗应在有经验的临床医生指导下进行，抗结核治疗前进行 DILI 危险因素评估和转氨酶基线值检测，对存在相关危险因素和基线转氨酶升高的患者在治疗中加强转氨酶监测，有利于评估风险和及时诊断抗结核药物引起的 DILI。一旦确立诊断需要立即停药，并在转氨酶恢复正常后有序恢复抗结核治疗，必要时调整抗结核治疗方案。高危者需检测肝功能基线值并定期监测开始抗结核治疗前应该评估发生肝脏损害的高危因素，对存在高危因素的患者使用肝不良反应相对小的治疗方案，并进行宣教，让患者尽早识别DILI 相关的症状和体征（如黄疸、恶心、呕吐、消瘦等），并避免肝损害发生的危险因素，如饮酒。合并有慢性肝病的患者，应该早期治疗肝病。抗结核治疗前行转氨酶的基线值检测有利于发现患者潜在的慢性肝病等危险因素，在抗结核治疗中出现肝功能异常时有助于 DILI 的诊断。在抗结核治疗过程中，是否应进行肝功能检测以及检测的频率都存在争议，目前相关的临床证据仍有限，多停留于专家建议。美国胸科学会推荐存在危险因素的患者在治疗开始后每 2~4周常规监测肝功能：酗酒，乙型肝炎病毒 / 丙型肝炎病毒 / 人类获得性免疫缺陷病毒感染、长期服用致肝脏不良反应药物、基础肝功能异常、潜在肝脏疾病。值得注意的是，诊断 DILI 不能依赖单次转氨酶升高，需结合患者用药记录、停药或恢复用药后肝功能指标变化来判断，在停用抗结核药物前仍需谨慎排除其他可能引起肝损伤的原因。另外，除肝功能指标，肝功能受损后的相关症状，如乏力、纳差以及尿黄等通常也是发现 DILI 的首要线索，不容忽视。肝功能正常后有序恢复抗结核治疗诊断 DILI 之后，首先要立即停用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺药物。多数患者在停药后肝功能可恢复正常，少数患者会继续进展。美国胸科学会和英国胸科协会均建议，患者在肝功能恢复正常后立即恢复抗结核治疗。肝功能恢复正常后可以逐一恢复各药物。首先启用肝脏不良反应最小的利福平，3~7 d 后启用异烟肼；如果患者可以耐受，则在监测肝功能的前提下使用吡嗪酰胺。另一种方案是不再使用吡嗪酰胺，根据病情进展，利福平和异烟肼疗程延至 9~12 个月。逐一恢复抗结核药物的优点在于能够更好地评估各药物的肝脏不良反应，并判断是否继续使用吡嗪酰胺。如果患者病情严重，停药可能导致死亡，因此可以选择肝脏不良反应小的其他一线或二线抗结核药物，如链霉素、阿米卡星、乙胺丁醇和喹诺酮类药物。需强调的是，喹诺酮类药物目前被证明是较强的抗结核药物，肝损害风险较低，应作为停用一线抗结核药物后的重要补救方案。对于肝硬化患者，从开始治疗时就应注意优化药物治疗方案，治疗中避免使用肝脏不良反应大的药物。一些研究者认为，治疗方案应根据 肝 功 能 Child-Pugh 评 分分级调整（图 1）。结语抗结核治疗周期长，抗结核药物相关性肝损伤会降低患者依从性，从而降低抗结核治疗效果。抗结核药物的肝不良反应与药物的种类、剂量和相互作用有关。抗结核治疗前的危险因素评估和转氨酶基线检测有利于评估风险和尽早诊断；有慢性肝病等相关危险因素的患者发生肝损伤的风险增加，需要在治疗过程中加强肝功能监测。一旦诊断为药物相关性肝损伤，可以根据肝功能受损程度，完全停药或者停用易引起肝损害的抗结核药物，并选用无肝脏不良反应的具有抗结核活性的抗菌药物。待症状消失、肝功能正常后，有序恢复抗结核治疗，同时尽量减少患者再发生药物相关性肝损伤。对已有肝功能损害的患者建议根据肝功能的情况予以调整治疗方案。

急性脓胸病程在6周以上，脓液中的纤维素物沉积于脏、壁层胸膜，并逐渐机化增厚，形成坚厚的纤维板，使肺不能扩张，脓腔不能缩小，导致慢性脓胸的开成。随时间的推移，增厚机化的纤维板层因瘢痕组织收缩可导致胸廓脊柱畸形、纵隔移位及呼吸功能障碍。症状体征因长期感染和慢性消耗，常有发热、营养不良、乏力、气促、咳嗽或有腔痰等。体检可见患侧胸壁下陷、肋间隙变窄，呼吸运动受限，叩诊有实变，呼吸音减弱或消失，纵隔移位，脊柱侧弯及杵状指(趾)。用药治疗慢性脓胸治疗原则是改善全身情况、增强愈合和抗病能力，消除致病因素及感染，闭合脓腔，尽量多保存和恢复肺功能。1.全身治疗 应用有效抗生素控制感染，适当活动以改善心肺功能，必要时少量多次输血。2.改善原有脓腔引流 对原有引流管的口径、位置、深浅做适当调整，以利脓液引流，控制感染，减轻中毒症状，使脓腔缩小，为下一步手术根治做好准备。3.VATS 慢性脓胸可以形成一个厚厚的、机化的纤维外壳覆于脏胸膜上限制肺膨胀。一篇最近的报道记录了VATS对所谓复合脓胸例患者行引流或纤维板剥脱的经验。VATS使50例(83%)患者的感染得到彻底解决。但是，13例最终需要开胸纤维板剥脱。13例患者中的12例在VATS术前已有3周以上的慢性脓胸。这就清楚地说明对真正机化的脓胸患者来说，开胸用于纤维板剥脱是比VATS更适合的方法。纤维板剥脱是在肺机械通气的情况下进行，而VATS手术则不行，单腔通气、患侧肺充气减小，难以区别纤维板及肺实质。手术的目的是切除病理性外壳使肺充分膨胀，但是经常会发现有些地方纤维板与脏胸膜致密相连。如果肺可以膨胀，谨慎地留下一些斑片状区域要比彻底分离脏胸膜而产生潜在的、大的、永久性的气瘘更为明智。4.胸膜纤维板剥脱术 适用于慢性脓胸早期、肺内无病变(如结核空洞、支气管狭窄、支气管扩张、支气管-胸膜瘘、纤维化)、肺组织能复张的慢性脓胸。5.胸膜肺切除术 适用于肺内同时有广泛而严重病变(如空洞、支气管-胸膜瘘、支气管扩张、广泛肺纤维化、肺不张)的慢性脓胸，其他手术均不能根治者。6.胸廓成形术 分为胸膜外胸廓成形术与改良的胸膜内胸廓成形术。前者适用于范围较局限而病程较短的慢性脓胸，手术只在骨膜下切除部分肋骨，保留壁层胸膜，使胸壁塌陷，以消除脓腔。后者适用于肺内有病变(如活动性结核病灶、支气管-胸膜瘘)而脓腔范围较大的慢性脓胸或结核性脓胸。7.带蒂肌瓣或大网膜移植填充术 在上述手术后残腔较大、肋间肌不能完全填充者或手术失败脓胸复发者，或有支气管-胸膜瘘者，可同时采用带蒂肌瓣(胸大肌、背阔肌、前锯肌或骶棘肌)或带蒂大网膜移植填充，以消除残腔。饮食保健1)宜多食各种新鲜水果、蔬菜，进低脂肪、低胆固醇食品如：香菇、木耳、芹菜、豆芽、海带、藕、鱼肉、兔肉、鸡肉、鲜豆类等。2)宜多食干豆类及其制品。3)宜选用植物油，不用动物油。预防护理积极治疗原发病。病理病因形成慢性脓胸的主要病因是：①急性脓胸治疗不及时或治疗不当，是慢性脓胸最主要的病因，如早期使用抗生素不当，脓胸引流不及时，或闭式引流的切口不在脓腔的最低点，引流管置入太深或引流管太细以至脓腔引流不畅。②胸腔毗邻处有慢性化脓性病变，如肝及膈下脓肿、肋骨化脓性骨髓炎、支气管胸膜瘘、食管胸膜瘘，原发感染病灶未得到彻底清除和引流，污染物和细菌不断进入胸腔。③胸腔内有异物存留，如碎骨片、弹片、滑入胸腔内的引流管等，可导致感染迁延不愈。④特异性感染如结核性脓胸、真菌性脓胸等。⑤其他原因如放线菌、阿米巴、耐药菌的感染等，均可使病程迁延。疾病诊断可能合并脓气胸。检查方法实验室检查：血常规：正细胞正色素性贫血，白细胞总数轻度偏高，低蛋白血症。中性粒细胞增高。晚期病人常因肝、肾脏的淀粉样变而有肝肾功能减退。胸腔穿刺了解脓液的性质，并作各种菌的培养，以利选择正确的抗生素。高度疑有支气管胸膜瘘时，可在抽液后将1%亚甲蓝2ml注入脓腔，观察咳出的痰液，如痰液呈蓝色，即证明支气管胸膜瘘的存在。脓液应行抗酸菌涂片，结核菌及真菌培养，仔细寻找阿米巴滋养体。其他辅助检查：胸部X线检查可见胸膜增厚、肋间隙变窄、纵隔移位、膈肌抬高。脓腔造影可显示脓腔的部位、大小及有无支气管-胸膜瘘。胸部CT及MRI检查有助于明确胸内有无其他病变存在。并发症可并发胸壁下陷，肺萎缩或支气管胸膜瘘。预后根据血细菌学检查结果和药敏试验结果，指导抗生素选择。处理得当预后良好。发病机制慢性脓胸的特征是胸膜增厚。大量纤维素沉积在胸膜表面，随着成纤维细胞和血管内皮细胞的侵入，纤维素层逐渐增厚、机化及钙化，厚达数厘米。脏层胸膜紧裹于肺，严重影响肺的呼吸运动。胸廓也因壁层胸膜增厚、纤维瘢痕组织的收缩而内陷，肋骨聚拢、肋间隙缩窄，脊柱侧弯，纵隔牵向患侧，膈肌固定，从而严重限制呼吸功能。长期肺萎缩可致支气管变形，排痰不畅，继发感染可以并发支气管扩张和肺纤维化，丧失再膨胀能力和气体交换能力，导致呼吸功能减退和缺氧。脓胸也可能侵犯邻近的肺组织，产生支气管胸膜瘘或食管胸膜瘘。当大量脓液进入支气管内，患者可窒息死亡。长期的慢性感染，肝、脾、肾等脏器偶可发生淀粉样变，表现为肝脾肿大、肝肾功能衰竭。有时出现杵状指(趾)。