白塞氏病

罕见病之一：白塞病发病率2-14/10万当中的4-26%儿童白塞，上海占全国16.6%WJP|儿童白塞病的临床异质性和五种表型：来自上海白塞病数据库的队列研究https://mp.weixin.qq.com/s/fNlDOOYIkpYvuqcFuz9njg

白塞病（Behcet’sDisease，贝赫切特综合征）是以“口-眼-生殖器”三联征为典型特征的全身性慢性血管炎性疾病，好发于16~40岁，男性多于女性。主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及血管、神经系统、消化道、关节、肺、肾、附睾等器官。一旦确诊白塞病，患者饮食需要适当的注意，原则上以清淡为宜，建议少量多餐，高热量、高蛋白、高维生素、易消化，少食辛辣刺激性的食物。在口腔溃疡期间给予流质饮食，如牛奶、肉汤等，避免过硬、过热以及刺激性的食物，以免损伤或加重口腔溃疡而引起疼痛。应鼓励患者少量慢食，增加营养、增强体质、促进恢复。在中医病因机制上主要是脏腑积热蕴毒、脾胃湿热、日久蕴毒所致，因此饮食方面应选择清淡、利湿化湿制品，如赤小豆、绿豆、西瓜、冬瓜、薏米以及新鲜的蔬菜和水果等多有帮助，并注意少食狗肉、牛肉、羊肉以及油炸肥厚、辛辣刺激性等的食物。又因烟酒能助湿，并易酿生湿热，所以应严禁烟酒。

白医生的诊室里来了一对母女，小姑娘十六七岁，白白净净，一直抿着嘴。她的妈妈非常焦急地诉说着病情，原来小姑娘正上高二，半年前开始反复出现口腔溃疡，一起就是两三个，旧的还没好，新的又来了，总也好不透，还疼

上一期我们介绍了什么是白塞病，这一期，我们就来介绍一下，白塞病是如何治疗的。一般来说，白塞病的治疗主要为：1.西医治疗：分为药物治疗和手术治疗；2.中医辩证论治及采用经方验方治疗。还有一些中西医结合治疗的方案。一、西医治疗一般治疗：    急性活动期，应卧床休息。发作间歇期应注意预防复发。如控制口、咽部感染、避免进刺激性食物。伴感染者可行相应的治疗。局部治疗：1. 口腔溃疡可局部用糖皮质激素膏、冰硼散、锡类散等2. 生殖器溃疡用1：5000高锰酸钾清洗后加用抗生素软膏3. 眼结膜炎、角膜炎可应用皮质激素眼膏或滴眼液4. 眼色素膜炎须应用散瞳剂以防止炎症后粘连5. 重症眼炎者可在球结膜下注射肾上腺皮质激素全身治疗：1.非甾体抗炎药：具消炎镇痛作用。对缓解发热、皮肤结节红斑、生殖器溃疡疼痛及关节炎症状有一定疗效，常用药物有布洛芬，0.4~0.6g每日3次；萘普生，0.2~0.4g每日2次；双氯酚酸钠，25mg每日3次等，或其他非甾体抗炎药和COX-2选择性抑制剂。2.秋水仙碱：可抑制中性粒细胞趋化，对关节病变、结节红斑、口腔和生殖器溃疡、眼色素膜炎均有一定的治疗作用，常用剂量为0.5mg，每日2~3次。应注意肝、肾损害、粒细胞减少等不良反应。3.沙利度胺：用于治疗严重的口腔、生殖器溃疡。宜从小剂量开始，逐渐增加至50mg，每日3次。妊娠妇女禁用，以免引起胎儿畸形，另外有引起神经轴索变性的副作用。4.糖皮质激素：对控制急性症状有效，常用量为泼尼松40~60mg/d。重症患者如严重眼炎、中枢神经系统病变、严重血管炎患者可考虑采用静脉应用大剂量甲泼尼龙冲击，1000mg/d，3~5d为1个疗程，与免疫抑制剂联合效果更好。长期应用糖皮质激素有不良反应。5.免疫抑制剂：重要脏器损害时应选用此类药。常与肾上腺皮质激素联用。此类药物副作用较大，用药时应注意严密监测。（1）甲氨蝶呤：每周7.5~15mg，口服或静脉推注用药。用于治疗神经系统、皮肤黏膜等病变，可长期小剂量服用。不良反应有骨髓抑制、肝损害及消化道症状等。应定期检查血常规和肝功能等。（2）环孢菌素A：对秋水仙碱或其他免疫抑制剂疗效不佳的眼白塞病效果较好。剂量为3~5mg·kg-1·d-1。应用时注意监测血压和肝肾功能，避免不良反应。（3）柳氮磺吡啶：3~4g/d，可用于肠道白塞病或关节炎者，应注意药物的不良反应。手术治疗：重症肠白塞病并发肠穿孔时可行手术治疗，但肠白塞病术后复发率可高达50%。复发与手术方式及原发部位无关，故选择手术时应慎重。血管病变手术后也可于术后吻合处再次形成动脉瘤，故一般不主张手术治疗，采用介入治疗可减少手术并发症。眼失明伴持续疼痛者可手术摘除。手术后应继续应用免疫抑制剂治疗可减少复发。二、中医治疗辨证论治1、湿热壅盛、上蚀下注证：宜疏肝理脾、除湿清热——龙胆泻肝汤加减2、中焦土虚、阴火上冲证：宜扶土健脾、引火归原——参苓白术散加减3、肝肾阴虚、内夹湿邪证：宜滋养肝肾、清热除湿——六味地黄丸加减经方验方甘草泻心汤加减、赤小豆当归散加减、白塞湿清方、白塞补泻颗粒、加味逍遥散加减、会厌逐瘀汤代茶饮内外合治中药口服加熏洗：口腔溃疡者：配合锡类散外敷，或黄连、白及等煎汤漱口。外阴溃疡者：应用中药清热解毒生肌方（苦参、黄柏、野菊花、败酱草、蒲公英、白鲜皮、蛇床子），每日煎煮后取汁熏洗或坐浴。中药口服加外敷：溃疡久不收口者：可用托里消毒散、神功内托散等，辅以外治之法。口腔溃疡为主者：可选用金银花、麦冬煮水漱口，或西瓜霜、珠黄散、锡类散、青黛膏外敷。生殖器溃疡为主者：可用苦参、白鲜皮、蛇床子、地肤子各30g熏洗，熏洗后可外用锡类散、青黛膏、金黄膏。其他此外，还有中药联合沙利度胺，或中药联合硫唑嘌呤片治疗，均取得不错的疗效。参考文献[1].白塞病诊治指南(草案)[J].中华风湿病学杂志,2003(12):762-764.[2]贺明玉,刘健,方妍妍,文建庭,王帆帆,韩琦,李旭.中医药治疗白塞病研究进展[J].风湿病与关节炎,2022,11(08):63-65+71.

——“医生，我总是反复长口腔溃疡，还有外阴溃疡，眼睛也不舒服，这是什么原因？”——“那你可要小心是白塞病了。”概念白塞病，是一种以复发性口腔溃疡、阴部溃疡和眼色素膜炎（眼、口、生殖器三联征）为主要临床

1.概述白塞病病是多系统复杂血管炎，越来越多的证据支持不同的临床表型，以集群部分器官累及和临床表现为特征也就是说，血管表型是一组患有复发性炎症血栓形成和动脉受累的白塞病患者。白塞病并发血管疾病的发病率约5-30%，男性明显多于女性。静脉受累明显多于动脉，下肢深静脉血栓形成是其最常见的表现。动脉病变主要累及肺动脉和主动脉，主要表现为动脉瘤。糖皮质激素和免疫抑制剂是被推荐的白塞病合并血管病变一线治疗方法。此外，仍需要对照试验来评估在治疗方案中添加抗凝剂的作用，尤其是新的口服抗凝剂。使用抗肿瘤坏死因子-α药物治疗似乎更有希望，但具体策略尚不明确。2.临床表现及特点白塞病血管病变可表现为动脉瘤、动脉硬化、动脉狭窄、动脉栓塞、深静脉血栓等，并因发病部位不同表现出相应的临床表现（图1）。在所有动脉损害部位中，最常见累及部位为腹主动脉，其次为肺动脉、颈动脉、股动脉等。图1白塞病血管病变举例（图片参见：管剑龙等.白塞病新概念.2021.）在多数情况下，白塞病相关动脉瘤没有任何症状，发现时往往已形成较大的动脉瘤。白塞病动脉瘤同样可以累及肺循环，主要欧美患者中报道，亚洲患者相对欧美患者少见。肺动脉瘤可合并Hughes-Stovin综合征、腔静脉血栓形成、周围动脉瘤和心内血栓形成等，偶见可发现充满血栓的动脉瘤。约2.3%的白塞病患者存在静脉损害。深静脉血栓形成（DVT）是白塞病最常见的血管表现。DVT可以发生在静脉系统的任何位置，多发生于下肢静脉，为附壁血栓，不易脱落。腔静脉血栓常出现于白塞病后期，若同时累及肝静脉和上、下腔静脉可导致布加综合征和上、下腔静脉综合征。白塞病相关静脉血栓可与其他脏器损害合并存在，文献报道约5.1%的眼白塞和3%的肠白塞合并了静脉血栓形成。图2.白塞病累及血管分布（分母为在男性或女性女性血管累及总数；图片选自：ChenYetal.OrphanetJRareDis.2019:88.）在华东医院的白塞病数据库中，约18.0%的白塞病患者存在血管损害；平均发病年龄36.2岁；男性明显多于女性（1.9:1，OR=1.9,p=0.004，95%CI：1.3-2.6）。年轻患者（＜50岁）和老年人（≥50岁）的血管受累发生率相似，分别为16.58％和23.53％。但在女性患者中，年轻患者发病率较老年患者低（11.43％vs.20％）。在受累血管分布方面，受影响最常见的是脑血管（男29.6％，女59.4％）和下肢血管（男31.2％，女17.2％）（详见图2）。但同一并非累及单一或单种类血管，患者可以出现动脉闭塞、血栓与动脉瘤并存。3.发病机制目前白塞病合并血管疾病的机制研究较少。近年来，研究对炎症与血栓形成之间的关系有了新的认识。“炎症性血栓”学说被用于解释白塞病累及血管。细胞因子如IL1,IL6,IL17,TNF-α和趋化因子（CXCL8）是白塞病发病的主要参与者。同时认识到，与许多其他慢性炎症一样，炎症通过内皮功能障碍、血小板过度激活和组织因子（TF）表达增加促进血栓形成事件。另外，凝血成分如纤维蛋白原、凝血酶、Xa因子和VIIa因子可能与免疫系统细胞上的特定受体如整合素、凝血酶受体（PARs）1-3-4和PARs2等相互作用，并放大炎症级联反应。白塞病存在中性粒细胞趋化性的增加、功能亢进。最近研究将中性粒细胞与白塞病炎症导致器官损伤联系起来。血清中CXCL8和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）与中性粒细胞的招募和激活有关，在白塞病的活动期通常很高。而在合并破裂和咯血的肺动脉疾病中也存在剧烈的中性粒细胞在血管周围浸润。中性粒细胞程序性细胞死亡（NETosis）的具体机制逐渐被认识。在这一机制中含有腺苷酸化染色质和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的结构的外部被释放。NETs与中性粒细胞颗粒一起，参与诱捕和杀死细胞外微生物。这种生理机制在某些自身免疫性疾病中可能被改变和过度激活，特别是在小血管血管炎中，维持炎症并参与血管损伤。4.诊断既往对白塞病累及血管病变的发病率报道从5%到40%不等，考虑是由于不同研究所采取的筛查手段及范围不一致所导致。从近年来文献报道来看，白塞病累及血管发病率较高，且发病隐匿；建议对白塞病患者尤其是中老年应积极进行全身血管筛查。血液检查方面凝血功能尤其是D-二聚体对血栓性疾病的诊断具有重要意义。头颅MRI对发现早期脑梗塞病变具有敏感的检出率、胸部应常规检查CT，颈部、腹部、四肢血管可采用CDFI进行筛查。白塞病血管病变尚难以对其他疾病或原因硬气的血管病变如衰老、糖尿病、吸烟、癌症等进行鉴别。需要依据病史结合临床检查加以排除。在除外其他疾病和发现器质性血管疾病证据时，可以诊断白塞病并发血管病变。5.治疗白塞病合并动脉瘤和血栓形成的主要治疗方案是使用大剂量糖皮质激素和环磷酰胺。环磷酰胺可以每月静脉输液，糖皮质激素通常是连续三次静脉注射甲基泼尼松龙进行冲击治疗，然后口服泼尼松，剂量为1mg/kg/天。观察性、非对照证据显示，英夫利昔单抗对部分难治性患者有疗效。白塞病血管病变治疗具有高度个体化特征，需根据患者情况制定特殊的治疗方案。对于动脉瘤、血管栓塞，欧洲抗风湿联盟（EULAR）推荐除非有生命危险，否则不应进行手术。对于出血高风险的患者，有必要进行栓塞治疗。如外周动脉瘤很小、无症状，大剂量皮质类固醇和环磷酰胺的药物治疗对于这样的小动脉瘤可能足够了；否则需要紧急手术或支架植入。为了降低术后并发症和复发的风险，除了手术或支架植入外，药物治疗是必要的。药物治疗最好在动脉瘤修复手术之前就开始。无论是肺动脉动脉瘤还是外周动脉瘤，手术治疗方式的选择可根据动脉瘤的大小、位置和外科医生的经验而定。（自体）静脉移植术在白塞病患者中显示出较高的血栓形成的风险，因此必要时应该首选合成移植物。静脉血栓治疗方面仍以内科对症治疗为主，一般为不必长期使用抗凝药物。临床亦可见在白塞病炎症控制后，发生血栓脱落引起脑梗塞、肺栓塞病例报道；故对于评估后，认为血栓具有脱落风险，笔者认为应给予积极抗凝治疗，避免进一步的并发症或死亡。作者/陈永副研究员复旦大学博士、南方医科大学和暨南大学第二临床医学院（深圳市人民医院）双站博士后。发表论文90余篇、SCI论文20篇，发明专利2项。研究方向：老年风湿病的整合医学干预。小编/松聆

受访专家：张烜，中华医学会风湿病学分会副主任委员、北京医院副院长、风湿免疫科学科带头人 擅长：关节炎性疾病（类风湿关节炎、强直性脊柱炎、痛风等）以及系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性血管炎、肌炎/皮肌炎、结缔组织病相关肺间质纤维化等 出诊时间：周二上午（特需）近年来，张烜教授率领团队发现和鉴定了风湿病致病、炎症风暴新型关键靶点和机制；创新研发了全新有效诊断标志物及技术，提高了风湿免疫疾病早期精准诊断率；牵头研究并确立了中西药联合治疗风湿病经济有效的“中国方案”。 白塞病治疗要特别注意感染风险 门诊现场：34岁的小静（化名）从2010年开始就患上了白塞病，小腿部常出现结节红斑，并伴有虹膜炎、外阴溃疡等症状。起初使用了多种药物治疗，但效果不佳。后来对用药调整，结节、溃疡、虹膜炎等症状已经明显减轻。 张烜：白塞病又称贝赫切特综合征，是一种全身性免疫系统疾病，属于血管炎的一种。主要表现为反复口腔和会阴部溃疡、皮疹、下肢结节红斑、关节肿痛、眼炎如虹膜炎等。白塞病需要规律的、科学的药物治疗，包括各种调节免疫的药物，如治疗不当可能会导致预后不良，严重者危及生命。 经过详细询问病史，这位患者有肺结核的既往病史，这在风湿免疫疾病的诊断中需要特别关注。目前已有研究证据提示，白塞病与结核病可能有密切的联系，一些患者的白塞病与既往的结核菌感染相关。并且，针对患者不同情况，要对治疗的手段和药物进行筛选，谨防白塞病治疗过程中的感染风险。 其实不仅仅是白塞病，还有诸如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等的免疫系统疾病在治疗过程中都要注意感染风险。在过去很长一段时间里，感染是免疫系统疾病致死的主要原因。 患者本身免疫系统异常，用药时常考虑用一些免疫抑制剂，若患者本身有结核感染的背景或用药不当，会导致治疗过程中出现重症感染，或是诱发其他病源的感染。自身免疫性疾病尽早进行干预治疗 门诊现场：肖亮（化名）20年前发现血清转氨酶升高，诊断为脂肪肝，后来又在其他医院诊断为“自免肝”（自身免疫性肝炎），之后又被诊断出干燥综合征。肖亮很少服药进行治疗，肝功能的各项指标长年“飘红”。 张烜：这位男患者被诊断出自身免疫性肝炎，实际上这种疾病多发于女性。由于患者还缺少一些医学检查结果，尚不能给出准确的诊断，结合其干燥综合征病史和现有检查结果，初步考虑可能是干燥综合征引发的肝功能异常。 干燥综合征是累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫疾病，以口、眼干燥为主要症状。患者诊断出干燥综合征后，仅仅使用泪液替代眼药水改善眼部干燥症状，几乎没有针对干燥综合征本病服药。但考虑到其病发较早，病程较长，还是应当使用药物进行干预，避免引发重要脏器受累。 自身免疫性肝炎是由于自身免疫反应导致的肝脏炎症性病变。不管是自身免疫性肝炎还是干燥综合征，都需要尽早进行干预治疗。这类自身免疫性疾病，常常会引起肺、肾脏、消化道的问题，如自身免疫性肝炎长期不干预可能发展为肝硬化、肝衰竭。干燥综合征也可能引起严重的内脏损害。这位患者同时合并了系统性损害如门静脉海绵样病变、胃底静脉曲张等。 因此，患者的诊治往往需要结合医学影像等手段，并与其他科室紧密联系，综合判断用药方法和治疗手段。 类风湿关节炎常合并系统性红斑狼疮 门诊现场：小洁（化名）自幼患有类风湿关节炎，病史已10余年，“我们一直是请张烜医生给我们看的，不管是张医生在北京协和医院任职的时候，还是现在调到北京医院做副院长。”小洁的妈妈说，这次随诊主要是想咨询，近期孩子每次吃完羊肉火锅，身上就开始起皮疹，担心会不会并发系统性红斑狼疮。 张烜：类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，系统性红斑狼疮也是一类慢性、反复发作的自身免疫性疾病。 类风湿关节炎会“跨界”到“系统性红斑狼疮”，称之为“重叠综合征RHUPUS”，尤其是年轻女性更容易同时罹患这两种疾病。 查看了这位患者的皮疹表现，并不是系统性红斑狼疮的典型症状，可以先行观察、随访。 我国一项风湿病注册登记研究显示，类风湿关节炎患者的常见合并症及患病风险依次为心血管疾病（2.2%）、脆性骨折（1.7%）及恶性肿瘤（0.6%），高龄和长病程与其呈正相关。合并此类疾病会影响类风湿关节炎患者的预后，增加病死率。 此外，类风湿关节炎患者也会出现关节外的其他组织和器官受累，研究显示类风湿关节炎患者关节外受累的发生率为17.8%～47.5%，受累组织和器官包括皮肤、肺、心脏、神经系统、眼、血液和肾脏等，这类类风湿关节炎患者并发症的发生会更多，病死率会更高。因此，临床医师应全面了解患者的病情，合理制订或调整用药方案，规范化治疗。 提醒年轻的女性类风湿关节炎患者类风湿关节炎防治红斑狼疮，一定要定期监测与随访，如果出现浮肿、发热等新的症状需及时到医院风湿免疫科进行就诊。注意生活方式的调整，保持体重不超标、不吸烟、合理饮食、不盲目进行医美整容、每周坚持1～2次的有氧运动（而非高强度的体育运动），不仅有助于改善患者的关节功能和提高生活质量，还有助于缓解疲劳感。系统性红斑狼疮控制好激素的使用 门诊现场：患系统性红斑狼疮35年，雷诺现象27年，现年40岁的患者苏珊（化名）未经医生允许自行停药减药后，其病情反复，逐渐出现手指多个关节的畸形，生活不能自理。“当地医生建议增加激素剂量，但是张医生给的用药指导建议之一是减少激素用量。” 张烜教授：不可否认，现阶段系统性红斑狼疮的主要治疗药物尤其是糖皮质激素的副作用还是很多的。所以，建议规范化治疗，该加强治疗的时候要及时治疗，不该加强治疗的时候要敢于不用激素及免疫抑制剂治疗，敢于对预后良好的疾病亚型不进行治疗才更能体现医生的经验和胆识。 尤其是对于中老年自身免疫性疾病患者，他们本身可能还患有高血压、糖尿病、冠心病、肝肾功能不全等诸多共患病，这种情况下用药不当可能会导致骨质疏松等疾病的过早发生。 这位患者服用激素后出现的相关副作用比较明显，出现了满月脸，影响了个人形象，内心十分抗拒激素，结合她稳定的病情，所以，可以逐渐为她减量激素。 激素在治疗系统性红斑狼疮中发挥着至关重要的作用，是红斑狼疮诱导缓解治疗最常用且国内外指南一致推荐的控制系统性红斑狼疮病情的基础药物。 轻度活动的红斑狼疮患者，一般不需要采用激素治疗，可采用羟氯喹或非甾体抗炎药治疗，当羟氯喹或非甾体抗炎药不能控制病情时，可考虑使用小剂量激素来控制疾病。 中度活动的系统性红斑狼疮患者，推荐使用中等剂量的激素治疗。中等剂量激素难以快速控制病情的系统性红斑狼疮患者，在适当增加激素剂量的基础上，可联合使用免疫抑制剂，以减少激素的累积使用剂量，降低发生长期激素不良反应的风险。 重度活动的系统性红斑狼疮患者，推荐使用标准剂量的激素联合免疫抑制剂进行治疗，待病情稳定后调整激素用量。 以上所说的“激素”指的是糖皮质激素，激素可能会提高骨质疏松、股骨头坏死、高血压、继发性糖尿病的发生率，因此，使用激素时需要根据患者个体化病情、激素不良反应发生具体情况对激素剂量进行调整和确定减停药的时机，减量过程是逐渐缓慢的过程。病情稳定的患者提倡尽早开始激素减量。 由于激素的不良反应随剂量的增加而增多，所以应尽可能采用控制病情所需的最低剂量。门诊见闻： “您别着急，我们慢慢梳理，您是在2003年生完小孩后，红斑狼疮复发了，当时是什么症状？处理措施是什么？……”在北京医院门诊楼五层的特需门诊，有3间诊室是张烜教授的出诊室，每间出诊室有2名张烜教授专家团队的医生详尽询问整理病史，这项工作是判断患者病情的基石。 周二上午不到8点，记者来到门诊时，每个诊室的2名医生已开始询问、记录患者的详细病史，而张烜教授则依次顺序“穿梭”于这3间诊室，为患者诊治。 张烜教授告诉健康时报记者：“风湿免疫性疾病的病史特别漫长，且无法根治，需要长期用药和治疗。有的人罹患风湿免疫性疾病可能已经持续了30年甚至更多年的时间，为了给患者最规范、行之有效的治疗方案就必须要寻根究底、抽丝剥茧。而这种诊疗方式可以快速了解患者的病情，给患者最规范、最适合他们的诊治方案。” 认真负责是张烜教授的行医态度，柔和的嗓音、坚定的气场是张烜教授行医的作风，记者跟诊过程中听到张烜教授于患者交流最多的一句口头禅是“好不好”，这是他在看诊过程中不断征求患者的意见。“每个患者的病情都是不一样的，我们制定具体治疗方案前需要结合他的病史、症状、需求以及经济状况等，选择最适合、副作用最小、最经济的、最规范的治疗方案。” 一位老人在当地医院诊断为白塞病，这让她很紧张，她用方言反复、焦急地诉说着自己身上存在的各种症状。张烜教授耐心地听完她所有的描述，轻声细语地解释了病因，细致地叮嘱了如何用药、日常应该注意些什么，认真解答她的每个问题，老人的情绪才逐渐稳定。 “作为一名医者，首先要有仁心和悲悯之心，应该对待每个病患都像自己家人一样，想尽一切办法为病患解除病痛。存有这份仁心，就会激励自己不断磨砺，提升医术，寻找对病人最合适的诊治方案。”张烜教授说，看着经自己的治疗全力救治的疑难危重患者转危为安，内心无比欣慰，多么希望每位患者都能收获健康幸福和丰满的人生。 责编：毛圆圆校对：任璇转自：人民日报权威医生在身边