动脉粥样硬化

2025年2月13日更新，增加了CLEAR研究结果。炎症在动脉粥样硬化中发挥重要作用。CANTOS研究采用单克隆抗体canakinumab注射抑制白介素-1beta降低15%的心血管风险（但致命性感染的发生率也稍增加）。而CIRT研究显示甲氨蝶呤没有改变心血管预后（也没有改变血浆炎症标志物）。秋水仙碱是一种强效抗炎药物，最初从秋水仙中提取出来，在古希腊和古埃及时期就开始应用。其作用机制是抑制微管蛋白多聚化和微管形成，还可能作用于细胞黏附分子、炎症趋化因子和炎症小体。秋水仙碱的经典用途是治疗痛风、家族性地中海热和心包炎。早在1992年，就有研究者应用秋水仙碱预防冠脉成形术后的再狭窄。197例择期冠脉成形术患者按照2:1随机应用秋水仙碱0.6mg，每日两次，或安慰剂，持续6个月。治疗从术前12小时至术后24小时之间开始。每位患者平均扩张了2.7个病变。秋水仙碱治疗组因副作用导致6.9%的脱落率。74%的患者（393个扩张病变）完成定量造影随访。术前两组定量平均管腔直径狭窄均为67%，术后即刻两组都降至24%。6个月随访时，安慰剂组管腔直径狭窄47%，秋水仙碱组46%。结论：秋水仙碱对于预防冠脉成型术后再狭窄无效。秋水仙碱6个月治疗没有显示效果，那么如果长期应用呢？2013年，LoDoCo（Low-DoseColchicine）研究观察了小剂量秋水仙碱对于心血管疾病二级预防的作用。532例稳定性冠心病患者应用阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀基础上随机应用或者不用秋水仙碱0.5mg/天（对照组没有应用安慰剂），中位随访3年。主要终点是急性冠脉综合征、院外心脏骤停或非心源性缺血性卒中的复合终点。秋水仙碱组282例患者中15例（5.3%）和无秋水仙碱组250例中40例（16.0%）发生主要终点事件。结论：稳定性冠心病患者在他汀和其他标准二级预防治疗基础上加用秋水仙碱0.5mg/天对于预防心血管事件有效。秋水仙碱小剂量长期应用对于稳定性冠心病有效，那么对于风险更高、炎症更重的急性冠脉综合征呢？2019年COLCOT研究评估了近期心肌梗死患者长期应用秋水仙碱的安全性和效果。研究纳入心肌梗死30天内的患者，随机应用秋水仙碱0.5mg/天或安慰剂。主要效果终点是心血管死亡、心脏骤停复苏、心肌梗死、卒中或心绞痛紧急入院行冠脉血运重建。入组4745例患者，秋水仙碱组2366例，安慰剂组2379例。中位随访22.6个月。秋水仙碱组主要终点发生率5.5%，安慰剂组7.1%（P=0.02）。秋水仙碱组腹泻发生率9.7%，安慰剂组8.9%（P=0.35）。秋水仙碱组肺炎发生率0.9%，安慰剂组0.4%（P=0.03）。结论：对于近期心肌梗死的患者，秋水仙碱0.5mg/天显著降低了缺血性心血管事件风险。由于LoDoCo研究的对照组没有应用安慰剂，且入选患者较少，故研究者2020年又进行了LoDoCo2研究。研究纳入慢性冠心病患者，应用秋水仙碱0.5mg/天或安慰剂。主要终点是心血管死亡、自发（非操作相关）心肌梗死、缺血性卒中、或缺血驱动的冠脉血运重建。共纳入5522例患者，秋水仙碱组2762例，安慰剂组2760例。中位随访28.6个月。秋水仙碱组发生主要终点事件187例（6.8%），安慰剂组264例（9.6%）（P＜0.001）。结论：慢性冠心病患者，秋水仙碱0.5mg/天显著降低心血管事件。基于COLCOT和LoDoCo2研究，FDA批准秋水仙碱用于减低心肌梗死、卒中、冠脉血运重建和心血管死亡风险。2024年，CLEAR研究选择了心肌梗死患者，随机应用秋水仙碱或安慰剂，螺内酯或安慰剂，是2x2设计。主要终点事件是心血管死亡、心肌梗死复发、卒中、或非计划缺血驱动的冠脉血运重建。研究纳入7062例患者，主要终点事件秋水仙碱组为322例（9.1%），安慰剂组为327例（9.3%），差异无显著性。主要终点事件的各项发生率两组近似。秋水仙碱组腹泻发生率高于对照组，分别为10.2%和6.6%。严重感染两组无明显差异。研究显示，对于心肌梗死后近期开始应用秋水仙碱持续中位时间3年，没有降低联合主要终点的发生率。秋水仙碱与心力衰竭炎症和心力衰竭是交联的。心力衰竭时趋化因子、细胞因子和促炎通路激活，这也可能与其发病机理相关。炎症还会影响心力衰竭的预后。2014年，有研究者比较了秋水仙碱0.5mg，每日两次或安慰剂（共6个月）治疗慢性心力衰竭的作用。主要终点是患者NYHA分级至少改善1级的患者比例。最终可分析主要终点的患者有267例，对照组11%，秋水仙碱组14%,P=0.365。秋水仙碱组CRP和白介素-6水平显著降低。结论：对于稳定期慢性心力衰竭患者，秋水仙碱降低了炎症标志物水平，但没有影响患者的功能状态，也没有降低死亡或住院的可能性。秋水仙碱对于慢性心力衰竭无效，那么对于炎症更为严重的急性心力衰竭呢？2024年12月《欧洲心脏杂志》发表了COLICA研究。研究纳入急性心力衰竭、需要应用至少40mg静脉呋塞米的患者，无论LVEF高低以及住院或者门诊。发病24小时内随机应用秋水仙碱（负荷量2mg，之后每12小时0.5mg，共8周）或安慰剂。共纳入278例患者（中位年龄75岁，LVEF40%，基线NT-proBNP4262pg/mL），秋水仙碱组141例，安慰剂组137例。8周后两组NT-proBNP下降无明显差异，秋水仙碱组炎症标志物降低显著。新发心力衰竭恶化发作无差异，然后秋水仙碱组静脉利尿剂需求低于安慰剂组。秋水仙碱组腹泻稍多见，但是退出率无差别。结论：秋水仙碱对于急性心力衰竭患者是安全的，有效降低炎症，但是，秋水仙碱组和安慰剂组对于降低NT-proBNP和预防心力衰竭恶化事件发生无差别。考虑到COLICA的研究结果，以及射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的炎症可能更显著，进一步研究HFpEF患者应用秋水仙碱0.5mg，每日一次的作用可能很有意义。秋水仙碱与冠心病合并心力衰竭目前正在进行COLT-HF研究。该研究入选缺血性心力衰竭，LVEF≤45%的患者。该研究允许纳入严重肾功能不全，eGFR低至15mL/min/1.73m^2的患者，因此没有采用秋水仙碱0.5mg，每日一次的标准剂量。参考文献：Colchicineinacutemyocardialinfarction.NEJM2024;392:633-642.Colchicineinpatientswithchroniccoronarydisease.NEJM2020;383:1838-1847.Efficacyandsafetyoflow0dosecolchicineaftermyocardialinfarction.NEJM2019;381:2497-2505.Low-dosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease.JACC2013;61:404-410.Ineffectivenessofcolchicineforthepreventionofrestenosisaftercoronaryangioplasty.JACC1992;19:1597-1600.Colchicineinacutelydecompensatedheartfailure:theCOLICAtrial.EHJ2024;45:4826-4836.Anti-inflammatorytreatmentwithcolchicineinstablechronicheartfailure:aprospective,randomizedstudy.JACC:heartfailure2014;2:131-137.

动脉硬化是动脉壁增厚、变硬，失去弹性、管腔狭窄的一种病理状态，包括动脉粥样硬化、小动脉硬化和动脉中层钙化三种。一、动脉粥样硬化：由于脂质代谢障碍诱发自身免疫反应，导致血液中的脂质在动脉内膜沉积，形成粥样斑块，使动脉壁增厚、变硬，管腔狭窄，是发生心脑血管病的主要原因。二、小动脉硬化：小动脉管壁增厚、变硬、管腔狭窄，光镜下呈现均质、红染、无结构的玻璃样物质，由血浆蛋白渗入和基底膜样物质沉积而成，是发生高血压的原因。三、动脉中层钙化：表现为动脉中膜层的钙盐沉积，动脉壁变硬，弹性降低，影响血管的正常收缩和舒张功能。老年人、糖尿病、慢性肾病患者发生动脉中层钙化的概率相对较高，通常没有明显症状。  

动脉粥样硬化斑块分为稳定和不稳定两种：稳定斑块的纤维帽厚，通常在65-70微米之间，脂质核心小，炎性细胞少，发生血管病事件的机率小。不稳定斑块的纤维帽薄，一般小于65微米，脂质核心大、炎性细胞多，发生血管病事件的机率大。我们已经知道不稳定斑块是血管病发病的先决条件，要预防血管病的发生，首先要建立判断不稳定斑块的方法。就目前的情况，这项工作才刚刚起步，有待进一步探索。现将目前常用的判断方法介绍如下：一、临床表现通常情况下，不稳定斑块早期造成的供血不足，最先影响的是脑和心脏，因为它们对缺血较其它组织更为敏感。轻度脑缺血就会出现头昏、头晕、记忆力下降，思睡、乏力、情绪不稳定等症状。轻度心脏缺血会出现胸闷、力弱、活动气喘等体力下降的症状。如果出现上述症状则提示动脉粥样硬化斑块不稳定。二、辅助检查1、影像学检查（1）超声检查：稳定斑块通常形状规则，表面光滑，为强回声；不稳定斑块往往形状不规则，表面不平整，为低回声或等回声；在斑块内找到新生血管是斑块不稳定的一个重要标志。（2）动脉造影：包括脑血管造影和冠状动脉造影，可观察血管狭窄程度与斑块形态，可间接判断斑块是否稳定。（3）血管内超声（IVUS）：能够清晰显示血管壁的三层结构以及斑块的详细情况。（4）光学相干断层成像（OCT）：分辨率比IVUS更高，可以更精确地测量斑块的纤维帽厚度，对判断斑块稳定性非常有价值。能检测到微小的纤维帽破裂、斑块侵蚀等不稳定斑块的特征性表现。还可观察斑块内的巨噬细胞的聚集情况，炎症细胞聚集多提示斑块不稳定。2、炎症标志物（1）C-反应蛋白（CRP）：高水平的CRP提示斑块不稳定，持续升高提示为慢性炎症。（2）白细胞介素-6（IL-6）：IL-6浓度升高，表明机体处于炎症状态，常提示斑块不稳定。（3）血脂相关指标：脂蛋白（a）[Lp(a)：是一种特殊的脂蛋白，其水平升高与动脉粥样硬化的发生发展及斑块不稳定有关。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：LDL-C颗粒更容易被氧化修饰，具有更强的致动脉粥样硬化作用，其比例升高可能提示斑块不稳定。（4）血栓形成相关标志物纤维蛋白原：是凝血过程中的重要物质，升高会增加血液的黏稠度和促进血栓形成，可间接反映斑块的不稳定性。凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）：是体内凝血酶生成的标志物，TAT水平升高提示体内凝血活性增强，在斑块不稳定时，局部凝血活性增加，易形成血栓。以上判断方法要综合评价，动态观察可提高其准确率。稳定斑块不稳定斑块

血流波动的新见解为对抗动脉粥样硬化和心脏瓣膜疾病等提供了新靶点研究人员发现，当动脉狭窄时发生的血流波动是如何导致有害的炎症和血凝块形成的，揭示了血流驱动力量在心血管疾病的发生和发展中发挥的关键作用。澳大利亚贝克心脏和糖尿病研究所(BakerHeartandDiabetesInstitute,Australia)的研究人员发表在8月22日（当地时间）的《自然通讯》(NatureCommunications) 杂志上的这些新见解，帮助医学界确定了一个可以减轻有害炎症和血凝块形成的靶点，并可能对包括动脉粥样硬化和心脏瓣膜疾病在内的疾病产生重大影响。澳大利亚墨尔本：贝克心脏和糖尿病研究所(BakerHeartandDiabetesInstitute,Australia)所在地。当血管变窄时，血流量波动，一系列细胞事件发生，包括白细胞的激活——人体的先天免疫反应。然而，血流波动(切应力)也会诱导一个被称为NETosis的过程，即看到白细胞(中性粒细胞)释放网状结构，捕捉和中和有害入侵者，如细菌。这种诱捕和随后的动脉积聚已被发现有助于有害的炎症和血凝块的形成。贝克研究所力学生物学和微流体实验室的副教授SaraBaratchi发现了一种名为Piezo1的离子通道在NETosis过程中起着至关重要的作用，这为确定保护性治疗方法以防止剪切应力引起的动脉狭窄铺平了道路。NETosis交织着动脉粥样硬化和血栓形成。(A)中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)参与了动脉粥样硬化的整个过程。NTEs来源的髓过氧化物酶可刺激巨噬细胞将低密度脂蛋白(LDL)氧化为ox-LDL，形成泡沫细胞。高脂血症通过上调粒细胞集落刺激因子的表达和下调C-X-C基序配体-12的水平，将中性粒细胞从骨髓募集到循环中，而C-X-C基序配体-12是清除和募集老化中性粒细胞到骨髓的重要信号。胆固醇晶体可以触发多形核中性粒细胞(PMN)释放NETs，从而为巨噬细胞产生包括IL-1β在内的促炎细胞因子做准备。IL-1β激活Th17细胞释放il-17，促进免疫细胞向动脉粥样硬化斑块募集。SMC作为泡沫细胞的另一个重要来源，也参与了动脉粥样硬化的发生。然而，关于NETs与SMC之间相互作用的报道很少。(B)NETs由中性粒细胞释放，由损伤的内皮细胞的LPS或其他细胞因子激活。NETs通过促进静脉内皮细胞表面vonWillebrand因子和p-选择素的表达，从而捕获血小板和红细胞，从而形成纤维蛋白沉积的支架。同时，来自NETs结构的组蛋白和TF通过血小板依赖或非血小板依赖的机制诱导凝血酶的生成和活化。组织因子途径抑制剂(TFPI)可以阻断TF的功能。NETs来源的中性粒细胞弹性蛋白酶可以降解TFPI、抗凝血酶和活化蛋白C。研究者指出：我们的研究已经确定，Piezo1能够感知由血流波动引起的压力，从而导致钙内流。这反过来又会引发NETosis和这些白细胞陷阱的形成，以及随之而来的有害炎症和血栓形成。靶向Piezo1离子通道可能是一种有前景的治疗策略，以减轻有害的炎症和血栓形成，这将意味着对公众健康的重大潜在益处。动脉粥样硬化是一种动脉狭窄，由动脉壁内和上的脂肪、胆固醇和其他物质堆积引起，在西方社会，它是大约50%的死亡的根本原因。它会导致中风、心脏病发作、痴呆和其他健康问题。SaraBaratchi研究者还指出：血流驱动的力量，如剪切力，在各种心血管疾病的发展和进展中起着关键作用，包括动脉粥样硬化和心脏瓣膜疾病。在心血管疾病的背景下，了解切应力对血管或心脏瓣膜因免疫细胞而变窄的区域的影响是至关重要的，因为它为驱动疾病进展和并发症的机制提供了重要的见解。有了这些发现，我们现在离确定保护性治疗更近了一步，可以防止这种由NETosis过程引起的有害凝血。剪切应力下piezo1介导的钙内流激活calpain，导致细胞骨架重塑，调节中性粒细胞运动性和NETosis的增加。附1：原研究概要中性粒细胞浸润和随后的细胞外陷阱(NETosis)形成是无菌性炎症的促发因素。此外，中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)具有促血栓形成作用，因为它们为血小板和红细胞附着提供了支架。在循环中，中性粒细胞不断暴露于剪切力等血流动力学力，进而调节其许多生物学功能，如爬行和NETosis。然而，介导中性粒细胞机械转导的机制尚不完全清楚。在这项研究中，上述研究团队证明了剪切力诱导NETosis，并依赖于剪切力水平，并增加了中性粒细胞对NETosis诱导剂(如三磷酸腺苷和脂多糖)的敏感性。此外，剪切力增加中性粒细胞胞内钙离子水平，这一过程是由机械敏感性离子通道Piezo1介导的。剪切应力下Piezo1的激活介导calpain活性和细胞骨架重塑，从而诱导NETosis。因此，响应剪切应力的Piezo1激活导致了一系列细胞事件的逐步发生，从而介导NETosis，并因此将中性粒细胞置于局部炎症和促血栓形成作用的中心。附2：原研究背景信息中性粒细胞是循环白细胞中最丰富的类型。作为先天免疫系统的核心组成部分，它们代表着抵御细菌、真菌和原生动物等各种微生物的第一道防线。除了参与宿主防御外，中性粒细胞还被认为是慢性炎症性疾病(如自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病)的重要驱动因素。中性粒细胞对机械力敏感，血流动力学剪切力调节其激活，例如在炎症过程中。在静态条件下，中性粒细胞胞质呈摊开的形态，可形成伪足，并在玻片上迁移。当暴露在剪切应力下，它们缩回它们的伪足并形成一个圆形的形态。此外，切应力增加了中性粒细胞对血小板活化因子的敏感性，从而使L-选择素脱落到细胞外间隙。此外，剪切力增加了整合素αMβ2在中性粒细胞上的激活，并调节中性粒细胞的形态。中性粒细胞最重要的特征之一是能够将其DNA释放到细胞外空间，形成所谓的中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophilextracellulartraps,NETs)。NETs是由胞质蛋白和颗粒蛋白装饰的网状染色质结构。NETs可捕获、中和和杀死病原体，但如果失调，则可通过促进凝血通路的激活，促进心血管疾病等免疫相关疾病的发病机制。例如，NETs与动脉和静脉血栓形成、脓毒症和自身免疫性血管炎的发病机制有关。NET释放过程被称为NETosis，主要通过两种途径发生。第一个途径被描述为经典途径，包括几个步骤，包括肌动蛋白重排和聚合停止、核包膜分解和核染色质解压缩，导致染色质与细胞质混合。随后，质膜变得可渗透，DNA含量被释放到细胞外空间。经典的NETosis途径激活后需要3-8小时，代表细胞死亡。替代途径是一种非溶解性或重要的NETosis，导致暴露于刺激后的NETs快速释放到细胞外空间。在有生命的NETosis过程中，细胞保持其活力和许多天然效应功能，如趋化和吞噬作用。虽然触发NETosis的初始信号通路(无论是溶解性还是非溶解性)尚不完全清楚，但已知NET释放是由对细胞内钙水平变化敏感的膜受体激活启动，随后是激酶信号级联激活和活性氧簇产生。循环中的中性粒细胞不断暴露于血流动力学的力量，这些力量影响其基本生物学，包括在无菌血栓内形成NETs的能力，以及炎症细胞因子和趋化因子的表达。血流动力学可以触发膜受体(也称为机械受体)的激活，进而触发中性粒细胞内转导通路的激活，导致伪足收缩、黏附和NETosis等功能反应的变化。然而，导致中性粒细胞对血流动力学敏感的机械感受器的身份尚不清楚。同样，血流动力学如何控制NETosis的过程尚不清楚。机械敏感离子通道是最重要和特征最好的机械感受器类别之一，允许细胞对其物理环境作出反应。血流动力学激活非选择性机械敏感性阳离子通道引起的钙内流是钙依赖性生物过程激活的主要因素。在不同类型的力敏感离子通道中，Piezo1通道在不同环境下的切应力感知中发挥关键作用，具有直接响应机械应力的门控能力。更重要的是，Piezo1介导的机械转导是连接外部机械环境与不同细胞信号通路和生理反应的关键调节因子。这项工作阐明了剪切应力和机械敏感性离子通道对NET形成的影响，并确定了响应剪切应力时被激活的信号通路。

“动脉粥样硬化斑块能逆转吗？血管狭窄能减轻吗？”这是很多冠状动脉粥样硬化斑块、冠心病、颈动脉斑块患者经常问我的问题，今天结合一位冠心病患者的诊疗经过，和大家谈谈这个话题。患者边阿姨，2020年12月检查冠状动脉CTA显示：左前降支近段混合斑块，管腔中-重度狭窄，建议行冠脉造影检查。2021年1月于心血管科住院进一步做了冠状动脉的“金标准”检查——冠状动脉造影，结果显示：左前降支近中段狭窄50%，左回旋支中段狭窄60%，右冠状动脉近中段狭窄50%。住院期间同时发现边阿姨有血脂异常、高血压、糖尿病等慢性疾病，因此，我们为她制定了详细的降脂、降压、降糖、抗血小板联合益气活血中药的中西医结合治疗方案，并叮嘱她规律服药、定期复查。2022年2月，边阿姨再次复查了冠状动脉CTA显示：左前降支近段中度狭窄，左回旋支轻度狭窄，右冠状动脉轻-中度狭窄。期间患者血脂低密度脂蛋白胆固醇长期控制在1.8mmol/L以下、血压130/80mmHg以下、糖化血红蛋白6.5%左右，指标控制良好，建议她继续规律用药。2024年3月，边阿姨又做了一次冠状动脉CTA检查，结果显示：左前降支近段轻微狭窄、中段轻-中度狭窄，左回旋支未见斑块及狭窄，右冠状动脉轻度狭窄。今年的冠状动脉CTA检查较往年出现了明显的斑块逆转和血管狭窄减轻，边阿姨对检查结果很满意，也对未来的治疗更有信心了。回到开头的问题，“动脉粥样硬化斑块能逆转吗？血管狭窄能减轻吗？”我想通过边阿姨的案例，您已经有了答案。下面我对动脉粥样硬化斑块逆转的相关知识做一下简要科普：1.冠状动脉粥样硬化斑块是冠心病的关键病理基础，贯穿冠心病发生与进展的全过程。2.动脉粥样硬化的形成是一个动态过程，其中血脂中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），俗称“坏胆固醇”，在动脉内皮下的积累是斑块形成、进展的关键因素。3.近年来国内外大量关于动脉粥样硬化的研究证实，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）不仅能稳定斑块，甚至能“逆转斑块”。4.富含脂质的斑块，俗称“软斑块”，危险性更高，容易诱发急性心梗等血栓事件，“软斑块”通过强化降脂治疗更有可能逆转，因此，“软斑块”具有更大的治疗价值。5.将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制在1.8mmol/L以下，多数粥样斑块不再继续增长，将LDL-C控制在1.4mmol/L以下，大多数富含脂质的粥样斑块可以逐渐缩小。6.目前降脂药物种类多样，在医生指导下合理联合用药，绝大多数患者均能实现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的良好控制。7.血脂异常-动脉粥样硬化斑块-冠心病-急性心肌梗死-心力衰竭，虽然是不同的病名，但确是连续的疾病过程，从动态的角度认识心血管病，预防胜于治疗。8.血脂异常是动脉粥样硬化性心血管病的“元凶”，高血压、糖尿病是“帮凶”，“三高共管”是防治动脉粥样硬化性心血管病的根本措施。9.辨证应用益气活血、祛湿化痰、活血解毒等中药，可发挥改善整体糖脂代谢、保护血管内皮功能、延缓动脉粥样硬化的作用。10.戒烟限酒、均衡饮食、规律运动、定期体检等健康生活方式是维护心血管健康的基础，应持之以恒。