IGA肾病

PART02IgA肾炎的发病率是怎样的？IgA肾炎是中国最为常见的肾炎类型，1968年由法国Berger学者发现，肾活检病理以系膜区IgA免疫复合物沉着为基本特征而得名。我国IgA肾病多见于青年男性，

免疫抑制治疗包括激素及其他免疫抑制剂。对IgA肾病使用激素能否有获益，以往仅有证据证明，对蛋白尿＞1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普利/沙坦)的病人蛋白尿进一步下降有好处。但能否有长远肾功能的保护作用还一直未有很强证据证明。近年有两大IgA肾病免疫治疗的研究:STOP-IGA研究:该研究是国际多中心前膽随机对照(RCT)。病人随机分入免疫治疗组和对照组，(对照组仅用降压、普利/沙坦)，经三年观察期，(eGFR指标)，未发现免疫治疗有保护肾功能作用。免疫治疗组是在用降压、普利/沙坦基础上分别加用激素(在正常或轻度肾功能损害)及激素联合使用环磷酰胺(CTX)继而硫唑嘌呤维持，(在中、重度肾功能损害)。免疫治疗组的蛋白尿下降优于对照组(这仅发生在单用激素组。在激素联合免疫抑制剂组未见此作用);免疫治疗组的副作用尤其是感染发生率明显超过对照组。该研究结论:免疫治疗对IgA肾病(包括轻度至中、重度肾功能损害)无肾功能保护作用。对蛋白尿下降有利(在轻度肾功能损害组)。但须注意其感染等副作用。TESTlNG研究:这是由中国北医大肾科牵头的国际多中心研究。第一阶段研究(标准剂量激素对IgA肾病肾脏保护作用)因激素组副作用明显超过对照组(安慰剂组)而提前终止。在该研究中，IgA肾病病人经3月最大耐受量普利/沙坦治疗，蛋白尿仍大于1.0g/天，肾功能正常至重度损害(eGFR＞2Oml/分钟)。随机分二组。一组用激素(0.8mg/kg/天，8周后逐渐减量，疗程6月)。另一组用安慰剂。该研究提前终止后，巳有的资料经课题组整理，发表在美国JAMA杂志。该研究结论:激素治疗比对照组在蛋白尿下降上更优;激素组比对照组可使eGFR下降或出现终末期肾衰(ESRD)的风险下降40%。第二阶段研究(低剂量激素TESTlNGLowDose)，激素0.4mg/kg/天，加用磺胺药抗感染预防，其余方案与第一阶段研究基本不变。2022年5月该研究在JAMA杂志发表。研究结果:激素(标准剂量及小剂量)除更能降低蛋白尿，对肾功能也显示出有保护作用;使用激素其副作用发生明显更高;标准剂量副作用比小剂量发生更高;激素其降蛋白尿作用在36个月后消失;其保护肾功能作用在这之后也在减少。(详见本人巳发另一短文)。综合这二大研究及其他相关研究，本人认为:1，免疫治疗(主要是激素)对降低蛋白尿有效。这在STOP-IGA及TESTlNG研究中均巳证实。2，免疫治疗能否起到保护肾功能下降作用？在STOP-IGA研究中未显示出这种作用(无论是轻度肾损单用激素还是中重度肾损联合激素免疫抑制剂)。但在TESTING研究中，激素显示可降低肾功能下降的风险。这二大研究的结论为什么会有不同？是由于这二大研究入选的人种差异(前者主要白人，后者主要亚洲人)？还是由于这二大研究人群的系统性差异？因为，尽管有观察性资料提示，IgA肾病发生率与进展后果，在高加索人与亚洲人群是不一样。但迄今为止，无足够的证据提示，不同种族的IgA肾病治疗应不一样。故本人倾向于后者即不同研究人群的系统性差异。3，免疫治疗的风险尤其是感染的副作用不容忽视，在低eGFR的病人中更要警惕。标准剂量激素比小剂量激素(后者同时合用磺胺药预防感染)的副作用(尤其感染)要更明显。鉴于该研究证实，小剂量激素与标准剂量激素的肾保护作用无显著差别(亚组分析)，所以，如果要选择使用激素时，可能更应倾向小剂量而非标准剂量。同时，对高感染风险的病人，预防性使用抗感染药物，应引起临床医生的重视！综上所述，本人有理由相信:关于免疫治疗对IgA肾病利大还是弊大这一肾病学界最大的学术争论之一难题，可能还需要更多高质量的研究才能回答。

（一）发病率：IgA肾病的发病有明显的地域差别，在欧洲和亚洲占原发性肾小球疾病的15%~40%。好发人群：以有呼吸道感染病史的患者好发。（二）IgA肾病是跟粘膜免疫密切相关的一种疾病。IgA肾病患者肠道Peyer’s淋巴结的B淋巴细胞可产生半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1），它们在循环系统中，形成大量的免疫复合物，沉积在肾脏，使得肾小球系膜细胞增生，释放炎症介质，从而导致蛋白尿，肾小球硬化，肾小管间质纤维化，最终使得肾脏失去功能。如果不能有效干预，30%-50%的IgA肾病患者在发病20-30年内进展为尿毒症。（三）目前针对IgA肾病的治疗方案以RAS抑制剂的支持性治疗和全身免疫抑制剂，单抗，活血化瘀及中药等，缺少从疾病源头改变疾病进展的针对性治疗方法。（四）全球首个对因治疗IgA肾病，延缓肾功能衰退的首创药物，靶向肠道黏膜免疫调节剂---Nefecon(布地奈德迟释胶囊)，应用于临床使用，Nefecon是一款靶向肠道的黏膜免疫调节剂，是目前唯一IgA肾病对因治疗药物。

本人在好大夫网科普号2019年10月20日短文“IgA肾病免疫治疗利大还是弊大？KDlGO治疗指南最新更新版解读“中写道:“对使用激素，目前仅有证据证明，对蛋白尿＞1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普

今天看了一位重症Iga肾病年轻男性患者。在今年年初的时候，10个月前，病情比较重，建议使用激素冲击联合免疫抑制治疗。但是患者以及家属最终选择了非正规的方案，而且没有随诊。目前已经发展到尿毒症，非常遗憾。随着现在信息交流越来越广泛，医疗知识可及性越来越高，就诊的便利性提高，多数患者都能够得到相对正确的治疗建议或者方案。不会像原来一样，被迫采用一些有效概率比较低的权宜之计的方案。希望患者朋友能够正确认识到，标准的方案是经过大量的临床观察，临床研究得到的最合理的方案，获益风险比最高的方案。而有时患者想象中的某些方案，并不合理。碰到类似情况，自己难以确定治疗方案时，可以多与几位专业医生进行交流。最终选择合理的方案，以免延误病情。

对于蛋白大于1克的IgA肾病，经过了3~6个月，支持治疗无效的患者，需要接受激素或者免疫抑制剂的治疗，这一点已经是业界的共识。而且有把观察6个月缩短成三个月的趋势，新版的指南，已经建议180天就够了，如果蛋白尿持续的大于一克，不能回归到0.5克以内，那么就应该接受激素或免疫抑制剂的治疗。由于缺乏大型的研究，也就是可靠的证据支持，长期以来对于激素如何使用一直是有争议的。有人用足量激素每天服用，也有人用冲击激素500-1000mg，接着半量激素隔天使用。每两个月一周期交替三个周期。结果发现IgA肾病对激素的反应是相当的好，因此应该在早期，而不是等到它全面硬化了之后再治疗。TESTING研究做了10年，前后经历了两个阶段，这是中国的北京大学第一医院做的相关研究。这个结论证实激素是可以减少尿蛋白，延缓肾衰，保护肾功能。而且这个结论是至今为止，研究结论最为肯定，证据最可靠的，因此为激素治疗IgA肾病打下了坚定的基础。现在已经没有人怀疑激素，可以治疗IgA肾病了。接下来是讨论哪种激素何种方式？是大剂量持续给？还是小剂量？还是小剂量隔天给药？还是小剂量加上免疫调节剂或者小剂量激素加其他的免疫制剂的时候了。对于的激素使用的期限问题，过去通常是6个月为止就要减掉激素，认为长期使用激素是有风险的，是有副作用的。下面是一个在美国做肾科医生的中国人。对技术的看法，我完全同意他的观点，在临床上我有相似的体会。”testingtrial的eGFRandUPCRcurves都显示在steroids治疗期间有renalbenefits,但是撤除immunosuppression之后，两条curves就趋向相似了。说明长期的immunosuppression是需要的，但是steroids副作用太多，不够特异。”所以我在临床中，即使是超过了6个月激素，我会减量，会用很小的剂量做相当长时间的维持，甚至可以小剂量，隔天长时间维持。同时为了减轻副作用，会的使用。钙剂以及维生素D制剂，包括骨化醇，骨化三醇，或者直接使用维生素D胶丸。特别是基础治疗ACEI或ARB类的药物，尽管他们是降压药，无论有没有高血压，只要服用后不出现低血压都需要长期使用,通过上面这些措施，我的患者中很多可以长期地保持肾功能稳定，蛋白尿阴性，甚至呢，有人还生了二胎三胎。只不过是我对激素的种类，我更喜欢使用泼尼松，而不是甲基泼尼松龙。这一点跟TESTING不同。近些年还有很多单位做了有关硫酸羟氯喹，霉酚酸酯治疗IgA肾病的研究，也都证明是有效的，只不过在国际指南中特别备注了，可能只对亚洲人有效。这一点如同切不切扁桃体，因为在亚洲人中切除扁桃体对于治疗IgA肾病是有效的，但是在高加索人没有看到这种效果。