血友病

获得性血友病（AcquiredHemophilia,AH）为自身免疫性获得性出血性疾病，见于既往无出血史、无阳性家族史的非先天性血友病患者。患者体内自发性产生中和或灭活FVIII/FIX活性的自身免疫性抗体。获得性血友病A(AHA)是最常见的一种类型，由于患者体内产生了抗FVIII抗体而发病。可见于任何年龄段，以老年人为主，男女比例相似，80%患者>65岁，约8.4%为妊娠或产后女性。约50%为特发性，常见基础疾病有自身免疫性疾病、肿瘤、妊娠、皮肤病和感染。常见皮下和肌肉出血，约60%出血事件严重，出血是最主要的死亡原因。急性或近期出血伴不能解释的单纯APTT延长要考虑到AH的可能，治疗原则为止血+清除抑制物。

我院血液科连续确诊几例血友病的孩子：10岁的男孩因为头部外伤，外院检查发现凝血功能异常，我院血液科进一步检查，提示凝血因子Ⅷ4.6%，确诊甲型血友病（中间型）；11岁男孩，因为反复鼻出血，我院检查发现凝血功能异常，血液科进一步检查，提示凝血因子Ⅺ0.4%，确诊丙型血友病（重型）。孩子在生活学习中，出现鼻出血、外伤出血、身上淤青很常见，但怎样排除孩子是否有凝血功能异常，有血友病可能呢？爸妈们先学习以下相关科普知识：凝血功能：人体凝血机制是一个复杂的过程，任何一个凝血因子的减少或缺乏，都可能引起凝血功能异常，导致皮肤、黏膜、关节等容易出血不止。血友病概念：血友病是一种X染色体连锁(甲型、乙型血友病)或者常染色体隐性遗传（丙型血友病）性出血性疾病，分别是凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅺ缺乏或减少，引起凝血功能异常。由于原先血友病的治疗需要定期输血（输血目的是补充凝血因子），以血为友，故名“血友病”。血友病遗传方式：甲型、乙型血友病遗传模式见图：血友病的临床表现：以自发性、轻微外伤后出血难止住或创伤、手术后严重出血多见。出血部位常见于：血友病治疗方法：血液科医师建议：预防治疗是儿童血友病首选治疗方案，预防肌肉关节出血，避免关节畸形，预防皮肤黏膜、内脏出血风险。如果你家孩子有反复皮肤、粘膜，肌肉或关节出血表现，需要血液科就诊，完善血常规、凝血功能检查；若发现存在凝血功能明显异常，需要进一步完善凝血因子、血友病相关基因检查，对孩子病情的准确判断、正规治疗、有效预防都是非常关键。

2022年4月17日是世界血友病日，今年世界血友病日的主题是：汇聚力量，筑梦未来。血友病是遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，血友病患者在其一生中，哪怕是轻微损伤或碰撞后也可能发生长时间的出血，严重影响患者的生活质量，如果是重要器官的出血甚至可能引起患者死亡。西安市中医医院针灸推拿康复科安军明主任医师介绍到，血友病患者常见的症状是出血：（一）皮肤、黏膜出血：由于皮肤、口腔、牙龈、鼻腔易于受伤，故为出血的好发部位，表现为出血部位皮肤淤青、肿胀。（二）关节出血：膝关节是最常见出血部位，其次为踝、髋、肘、肩关节，关节最初表现为红肿热痛，功能障碍，局部波动感，后期会出现关节僵硬、畸形、功能丧失。（三）肌肉出血：肌肉创伤后，会出现肿痛、活动受限，如前臂肌肉出血可引起手挛缩，小腿肌肉可引起跟腱短缩，腰肌出血可引起肌肉痉挛，下腹部的疼痛。（四）创伤或手术后止血困难：撞击、磕碰或拔牙、扁桃体摘除、肌肉注射等均可引起严重的出血，止血困难。（五）血尿、血便：不明原因的尿血、大便带血。（六）颅内出血：头部创伤后或突发头痛、呕吐、意识不清、肢体活动不能、瞳孔缩小等应警惕颅内出血。安军明主任医师指出，血友病患者日常生活中应养成良好的生活习惯，减少和避免创伤性出血。保持生活规律，保证充足的睡眠，不熬夜，避免过度疲劳。注意保暖，避风寒。随时注意观察大小便的颜色，皮肤、关节有无淤青、肿胀。平常多吃含富含维生素C的蔬果，避免吃鱼、骨头等粗糙、坚硬的食物，以免刺破消化道黏膜，引起出血。不暴饮暴食，不吃辛辣、刺激性强的食物。可骑自行车、散步锻炼，避免攀爬、跳跃、踢球、长跑等剧烈运动。用柔软棉球刷牙，以免损坏牙龈，造成出血。避免服用阿司匹林等易引起出血的药物。最后，安军明主任医师特别强调指出，由于针灸可能引起血友病患者严重的出血，导致止血困难，所以血友病患者禁忌针灸治疗。稿件来源：针灸推拿康复科 赵婉妮稿件审核：针灸推拿康复科安军明

根据血友病管理指南推荐，在科学的管理下，血友病儿童在相应年龄都需要完成跟其他孩子一样的疫苗接种。近期，我国正在推进3-11岁儿童新冠疫苗接种工作。每一位血友病儿童家长希望积极响应疫苗接种号召，但由于孩子患有血友病，所以也存在许多的担心和疑虑——孩子由于疾病是否存在新冠疫苗接种禁忌？如果要完成新冠疫苗接种需要注意什么？ 第一个问题：血友病是否为新冠疫苗接种禁忌？ 2021年9月发表于中华实用儿科杂志的《儿童新型冠状病毒疫苗接种专家共识》[1]及《儿童新型冠状病毒疫苗预防接种20问》[2]指出： 儿童禁忌接种对象为：（1）对新冠病毒疫苗所含相关成分有过敏反应者。（2）既往发生过疫苗严重过敏反应者（如急性过敏反应、血管性水肿、呼吸困难等）。（3）曾接种新冠病毒疫苗发生不良反应者（不包括低热、局部肿痛等一般反应）。 儿童暂缓接种对象为：(1)各种疾病的急性期，慢性疾病的活动期。急性病康复后，慢性病稳定3个月后可考虑接种。(2)部分免疫抑制药物（包括免疫相关的生物制剂）使用期。①大剂量糖皮质激素［泼尼松≥20mg/ｄ或 ＞2mg/(kg·d）］治疗结束后１个月；②利妥昔单抗治疗的患者，末次剂量5个月内或B细胞数量恢复正常前。（3）白血病化疗患者化疗结束6个月内。(4)造血干细胞移植患者。移植后１年内暂缓接种，１年后须检测免疫功能正常后才可接种。 可见，当前血友病并非儿童新冠疫苗接种的禁忌症。由于新冠疫苗为肌肉注射，跟孩子接种别的疫苗一样，需要我们做好出血的防护工作才能让孩子安全地接种新冠疫苗。 第二个问题：如何让孩子安全地完成新冠疫苗接种？ 根据世界血友病联盟（WFH）第三版血友病管理指南[3]的建议，不能皮下注射，只能肌肉注射接种的疫苗，需要做好出血的防护才能保证疫苗接种的安全。目前新冠疫苗均为肌肉注射，而且不能在注射时更换针头，所以建议如下： 1、 中/重型血友病患者，无论当前是规律预防治疗还是按需治疗，均应在疫苗接种前接受因子替代治疗。因子水平低于10%的轻型血友病患者可能需要接种前接受因子替代治疗，建议接种前咨询血友病中心[4]。 2、 因子水平大于10%的轻型血友病患者及常规接受艾美赛珠治疗的患者，接种前不要求必须接受因子注射[4]。 3、 所有的血友病患者在注射后需要对注射部位进行至少10分钟的局部压迫，保证止血。其后的数分钟到数小时均需反复查看注射部位，确认是否发生迟发性的出血。随后的1-2天，注射局部可能存在不适。在此过程中，如果注射部位出现肿胀、瘀青范围扩大等出血表现或可疑出血表现，立即到血友病中心或附近可以获到因子治疗的正规医疗单位就诊。 4、 接种前局部冷敷5分钟可能有助于减少接种后的出血（注意不可长时间冷敷，使用冰块需毛巾包裹，避免局部冻伤）。 5、 合并抑制物的患者存在更大的出血风险，一些病人可能正在接受诱导免疫耐受（ITI）治疗和免疫抑制治疗，情况比无抑制物的病人更为复杂。故合并抑制物的病人必须先咨询血友病中心专病医生，得到专业指导和建议后再决定是否接种及如何完成接种。 6、 由于血友病患者肌肉注射后可能需要延长局部压迫时间，建议自带有效期内的消毒棉签或棉球，便于进行压迫止血。 7、 同时须遵循一般儿童新冠疫苗接种的禁忌症和暂缓接种条件。 当前全球疫情还在不断变化中，接种遵守疫苗有助于保护个体和降低人群的感染率。希望每一位血友病孩子都能安全地完成新冠疫苗接种，平平安安。 参考文献 [1] 郑跃杰, et al., 儿童新型冠状病毒疫苗接种专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(18): 1361-1367. [2] 徐保平, et al., 儿童新型冠状病毒疫苗预防接种20问[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(18): 1368-1372. [3] Srivastava, A., et al., WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition[J]. Haemophilia, 2020, 26 Suppl 6: 1-158.DOI: 10.1111/hae.14046. [4] Kaczmarek, R., et al., Vaccination against COVID‐19: Rationale, modalities and precautions for patients with haemophilia and other inherited bleeding disorders[J]. Haemophilia, 2021, 27(4): 515-518.DOI: 10.1111/hae.14271.

血友病是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，共同特征为活性凝血酶生成障碍、凝血时间延长、轻微创伤后出血倾向，分为甲型血友病（凝血因子VIII缺乏，发生率约占85%）、乙型血友病（凝血因子IX缺乏，发生率约占15%）和丙型血友病（凝血因子XI缺乏，罕见）[1,2]。流行病学研究发现，中国内地血友病的患病率为0.0027%，与日本接近，均低于西方国家[3]。甲型血友病为X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性为携带者，多数血友病患者从小就有自发出血或轻伤后出血不止的病史。虽然血友病患者骨折的治疗原则与非血友病患者类似，但是血友病患者凝血功能差，若围手术期处理不当，会引起大出血、伤口愈合不良、伤口感染、休克、术后局部血肿、骨折延迟愈合、甚至死亡等并发症。目前，骨折合并血友病的文献多为个案报道，本文旨在总结骨折合并血友病患者的诊疗经验，为降低围手术期并发症提供借鉴。1.骨折特点在血友病患者中，骨折可以发生在任何部位，其中股骨骨折发生率最高[4]。Caviglia H等[5]的报道中，股骨骨折占比31.8%（48/151），远高于占比第二的胫骨骨折（11.9%）。虽然骨折合并血友病较少见，但是血友病患者存在较高的骨折发生率[4]。原因在于：第一，由于血友病患儿甲状旁腺素水平升高及25-羟维生素D3、骨钙蛋白浓度降低，破骨细胞活性增加而成骨细胞活性降低[6]，使得骨破坏增加而骨重塑能力降低，故骨密度普遍偏低(骨小梁体积骨密度降低，骨皮质体积骨密度增高)。儿童时期骨密度降低是成年时出现骨质疏松的重要危险因素[7]。第二，血友病患者活动量较同龄人少，容易引起骨密度峰值降低，表现为废用性骨质疏松，从而易于发生骨折[8]；血友病患者常合并HIV、HCV感染，也可导致骨密度降低[9,10]。第三，由于关节和肌肉反复出血，同一关节反复出血时所含的铁催化氧化反应，激发血铁黄蛋白引起炎性改变，作用于滑膜导致炎性滑膜肥厚，导致关节纤维化而引发血友病性关节病，表现为关节活动度及肌肉协调能力降低[11]。综上所述，合并血友病的骨折患者骨密度较同龄者低，四肢骨折均可发生，以股骨最为多见。2.诊断要点对于骨折患者，结合血友病病史作出诊断并非难事。病史收集不详（昏迷患者）或故意隐瞒血友病病史，将会影响下一步的手术治疗，若漏诊而采取非血友病患者的切开复位措施，可能发生严重的并发症[12]。一般成人股骨干骨折的治疗主要采取切开复位内固定，优点在于骨折复位理想且愈合快，但对于合并血友病者，切开将导致更大的创伤，术后出血较难控制，易出现休克甚至危及生命[13]。周开颜等曾报道一例胫骨陈旧骨折患者术前隐瞒血友病病情，术前检查凝血时间和生化未见异常，切开复位内固定术围手术期未采取特殊止血措施，术后出现死亡的病例[14]。骨折合并血友病的诊断要点：第一，血友病病史（昏迷患者或故意隐瞒病情者除外）；第二，开放伤缝合后渗血不止，提示凝血机制异常；第三，早期出现休克，反复发生；第四，实验室检查，血友病的常规凝血检查中仅部分凝血活酶时间延长，结合血浆内凝血因子VIII / IX水平测定就可基本明确诊断。血友病被分为重型( FVIII/IX水平小于1%) 、中 型( FVIII/IX水平1%-5%) 和轻型( FVIII/IX水平5%-40%)[15]。3.治疗原则血友病患者骨折的治疗原则类似于非血友病患者[5]，但围手术期需纠正患者凝血障碍。在手术治疗骨折或脱位的同时，替代治疗仍是血友病目前最有效的的止血措施[16]。甲型血友病患者采用重组凝血八因子(FVIII) 进行替代; 乙型血友病患者采用活化凝血酶原复合物( activated prothrombin complex concentrates，APCC) 进行替代。经术前、术中和术后的充分准备，骨折合并血友病患者可以通过手术获得良好的骨折复位融合。甲型血友病最直接的替代治疗是直接补充人基因重组FVIII制剂或者病毒灭活的血源性FVIII制剂。在新鲜全血、血浆或新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物等血制品中也含FVIII，在FVIII浓缩剂不足时可配合应用[17]。FVIII的半衰期为8-12h，要维持止血效果，至少每12h输注1次。发热和感染可以加快FVIII在体内的代谢速度，须适当增加输注剂量、缩短输注间隔时间[18]。甲型血友病患者合并骨折需手术时，需将血浆内因子VIII的水平提高到正常的50%以上。由于凝血因子输入体内后迅速向组织弥散，所以甲型血友病的替代治疗应在术前l0h开始[12]。术前、术中、术后监测APTT及血浆凝血因子VIII水平，根据病人血浆凝血因子水平，在围手术期给予足够的凝血因子替代治疗，以满足手术及术后伤口愈合的需要。对于甲型血友病患者手术当日维持凝血因子在80%-100%，术后第1-3天维持在60%- 80%，术后第4-7天维持在40%-60%，术后第8-14天维持在20%-40%，直至术后伤口愈合拆线。FVIII的用量(U) =患者体重(kg) ×[输后需要达到的FVIII水平(%) -输前检测的FVIII水平(%) ]×0.5。对于乙型血友病患者手术当日维持凝血因子60%-80%，术后第1-3天维持在40%-60%，术后第4-7天维持在30%-50%，术后第8-14天维持在20%-30%，直至术后伤口愈合拆线。APCC的用量( U) =患者体重(kg) ×[输后需要达到的FIX水平(%) -输前检测的FIX水平(%) ]。FIX的半衰期在24h，因此对于无活动性出血患者24 h输注1次，同时根据出血量、术后伤口引流量以及凝血因子活动度检查结果，及时调整APCC的用量及频率[19]。由于长期输入FVIII会在体内产生FVIII抑制物，抗体浓度很快升高，且可能存在免疫记忆反应，干扰有效的替代治疗，降低替代治疗的效果，FVIII替代治疗一般推荐使用4-10天，因此手术治疗应尽早实施[20,21 ]。因血友病的替代治疗可引起严重并发症，且经常输血的患者可能患病毒性肝炎、巨细胞病毒感染甚至艾滋病等，应在围手术期进行相关检查。凝血因子及血浆制品不仅价格昂贵且不能长期保存，术前应做好充分估计与准备[8]。对于拒绝手术或存在手术禁忌的骨折合并血友病患者，非手术治疗的主要措施包括皮肤牵引和支具固定。在周颖等[15]报道的病例中，一例右股骨髁上骨折经髋“人”字支具固定2个月复查X线示连续性骨痂生成，骨折断端成角已塑形改善；一例左髖脱位经髋“人”字支具固定3个月复查X线示左髋半脱位改善明显。目前，骨折合并血友病患者非手术治疗的文献报道较为有限，有待于今后大样本病例的随访观察。4.手术并发症骨折合并血友病手术的常见并发症包括伤口愈合不良、伤口延迟愈合、伤口血肿、窦道形成、急性骨筋膜室综合症、多器官功能衰竭等[14,19,22-24]。周开颜等[14]报道1例胫骨陈旧骨折患者术前隐瞒血友病病情，术前检查凝血时间和生化未见异常，切开复位内固定术围手术期未采取特殊止血措施，术后因脏器多功能衰竭死亡。黄伟等[19]报道8例甲型血友病合并骨折患者中，1例胫腓骨骨折切开复位钢板固定术后和肱骨髁间骨折肘关节置换术后发生伤口愈合不良，经对症处理后好转，所有病例均取得满意骨折复位融合。李连欣等[22]报道的11例甲型血友病合并骨折患者中，1例因经济原因术后5d后停用FVIII，结果出现伤口血肿，经补充血浆及FVIII、伤口穿刺引流、加压包扎等措施治疗后，顺利愈合出院。翟吉良等[23]报道3例骨折伴甲型血友病合并抗体阳性患者中，1例术后2个月出现窦道形成，持续换药。Reynolds JM等[24]报道1例乙型血友病尺骨鹰嘴骨折接受切开复位内固定患者，术后6小时因前臂骨筋膜室综合症行前臂筋膜切开减压以避免肌肉坏死，并接受凝血因子置换后症状减轻，历经三次清创冲洗，最终植皮后伤口愈合。上述并发症的发生多数与替代治疗不及时、不充分有关，经对症补充凝血因子后取得良好的临床效果，提示围手术期纠正凝血障碍的重要性。5.围手术期注意事项第一，重视骨折患者入院凝血分析检查，尤其是休克昏迷患者；对于血友病诊断明确者，需凝血因子活动度检查，明确血友病严重程度，多学科协作（血液科、血库）共同制定围手术期替代治疗方案[25]。第二，血友病合并骨折进行手术应力求简单、有效，术中需微创操作，仔细止血严密缝合，术后采用弹力绷带包扎。由于此类患者使用外固定架易发生针道出血、感染等并发症，因此一般不推荐使用[11]。第三，在手术的过程中，应密切监测创面的渗出情况，在使用钢板固定骨折时，肌肉内的出血应及时结扎，预防术后继发性血肿的发生[14]。第四，应用血浆或全血时应注意避免过量，否则会导致循环负荷过重和肺水肿，最好输注血浆冷沉淀及多种凝血因子的浓缩制剂[21]。第五，围手术期应避免应用阿司匹林等非甾体类抗炎镇痛药，以免干扰血小板聚集，增加出血倾向[21]。第六，围手术期护理工作的作用不容忽视，各种创伤性穿刺完毕后，穿刺部位应予以指压3-5min，以防皮下出血。应用静脉留置针，液体输入完毕后禁用肝素等抗凝液体进行封管[10]。综上所述，血友病并非骨折患者手术的绝对禁忌，在替代治疗维持凝血因子活性的基础上，可以安全地进行手术，多学科协作对于降低围手术期并发症具有积极意义。

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致[1]。为了规范国内同行的诊疗

对于血友病患儿及其家长来说，血友病的护理常识是他们需要掌握的一门额外的功课。 1、首先要注意的是，患者或家长需要充分了解病情，包括：确定的诊断名称——血友病甲型（A型）、乙型（B型）还是其他罕见的凝血因子缺乏，程度（轻、中、重度），缺乏哪种凝血因子（因子8、9还是其他），以及凝血因子的活性。要牢记这几项内容，最好保留报告备用。需要告知幼儿园、学校或其他照料者，并说明需留意的症状和如何处理出血。当孩子懂事以后，也应该让孩子了解自己的状况并学习相关知识，以便更好地保护自己。 2、无论因为何种情况就诊，都要第一时间告诉接诊的医务人员所患的血友病及类型。不要想当然认为可能跟血友病无关。尽量避免肌内注射或深部组织穿刺。必需肌注时，应采用细小针头、注射后延长按压时间。尽量避免使用阿司匹林和非甾体类抗炎药(简称NSAID)，常见的NSAID包括布洛芬和萘普生； 3、避免外伤，减少出血：活动时注意安全，避免那些容易冲撞、导致外伤的运动项目，譬如足球、搏击之类。采用适当的护具，譬如头盔、护腕、护膝、保护脚踝的鞋子等等。 4、保持适当的体育运动：与一些陈旧的观念相反，适当的体育运动对血友病患者大有好处。运动可以增加肌肉力量和关节韧带的强度，从而保护关节更加稳定，减少出血；维持适当的体重，避免肥胖，可以减轻关节负担；通过运动，保持身体的机敏，也有利于减少外伤机会；对于儿童患者来说，更是有利于促进身心健康发育，提升患儿的自信心，更好地融入社会。适宜的运动项目包括：慢跑、散步、游泳、跳舞、太极等等。重型血友病患者采用预防性输注的，可以在输注因子后当日从事体育运动。 5、学会识别出血：了解出血的体征和症状。有一些体内的出血并不容易早期发现，血友病的出血往往表现为缓慢持续的渗血，当出现症状时，可能出血已经达到一定的量；尽早发现出血，及时治疗，对于减少出血带来的并发症及其重要。 任何部位的肿胀、疼痛或者关节活动异常，都要考虑到出血的可能；对于婴幼儿来说，突然的面色苍白、哭闹、拒绝家长抱等异常表现，都有可能是出血；任何的头颅外伤都要考虑到颅内出血的风险；年长的孩子通常会慢慢积累经验，一旦关节出血，自己也能察觉，应尽快采取有效的治疗措施； 要了解什么是需要紧急处理的特殊部位出血：颅内出血是血友病患者最常见的死亡原因，存活者约50%会留下后遗症；关节出血是导致血友病患儿关节畸形和功能障碍的主要原因。肌肉出血可导致严重疼痛，肌肉血肿还可压迫神经和血供，造成永久性神经损伤和畸形；咽喉部和颈部的出血可导致局部肿胀呼吸困难和吞咽困难。这些都是需要立即采取有效治疗。 6、出血后的紧急处理：记住外伤后的紧急处理原则，RICE原则——休息、冷敷、压迫、抬高。出血肢体或关节应立即休息和制动；局部进行冷敷（可以用一个装有冰块和水的塑料袋压在出血部位），如皮肤出血可行包扎加压止血；鼻出血时的第一个动作是按压鼻翼根部（鼻中隔的利氏区是最常见的出血部位），而不是往鼻子里塞纸团；关节出血可用弹性绷带加压包扎出血关节，并抬高患肢保持在功能位。 补充凝血因子是最有效的治疗，对于中性血友病患者，如果没有采取预防性因子输注的话，也应该常备凝血因子，及时用药，至少要知道最近的能获得凝血因子的医院或血友病防治中心，及早接受凝血因子输注；需要注意的是，治疗后要观察止血效果，警惕凝血因子抑制物出现导致的治疗失效； 7、保持口腔卫生，护理好牙齿，有利于减少牙龈出血。不要因为担心出血而不刷牙，建议定期到牙科就诊。