周围神经病损

紫杉类药物可用于多种肿瘤的治疗，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等，是肿瘤化学治疗的基石药物。中国获批用于临床的紫杉类药物包括紫杉醇注射液、多西他赛、紫杉醇脂质体和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)。紫杉类药

一、概述（一）周围神经的概念周围神经（peripheralnerve）：由神经节、神经丛、神经干和神经末梢组成，分为脊神经、脑神经和内脏神经。周围神经多为混合性神经，含有感觉纤维、运动纤维和自主神经纤

神经病理性疼痛（NP）是由躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛，为许多不同疾病和损害引起的综合征，根据感觉神经系统受损的部位，可分为周围神经病理性疼痛（pNP）和中枢神经病理性疼痛。临床较常见pNP：如痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）、带状疱疹后神经痛（PHN）。pNP常用治疗药物主要是抗惊厥药物、抗抑郁药物、曲马多、阿片类药物、局部治疗药物等。1周围神经病理性疼痛（pNP）2010年IASP和欧洲神经病学会联盟（EFNS）最新版指南推荐的治疗神经病理性疼痛的一线药物包括钙离子通道调节剂（如普瑞巴林、加巴喷丁）、三环类抗抑郁药物（TCAs）和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）。此外，局部利多卡因可作为带状疱疹后神经痛（PHN）的一线治疗用药，卡马西平可作为三叉神经痛的一线用药。二线药物包括阿片类药物和曲马多。表1.周围神经病理性疼痛用药及注意事项2带状疱疹后神经痛（PHN）带状疱疹后神经痛（PHN）是一种常见的pNP，其发生机制可能涉及外周敏化、中枢敏化、炎性反应、神经去传入、交感神经功能异常，神经可塑性是PHN产生的基础。表2. 带状疱疹后神经痛治疗指南、共识推荐意见3痛性糖尿病周围神经病变痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）是糖尿病最常见的慢性并发症，是一种常见的pNP，其发病机制与外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等有关。表3. 痛性糖尿病周围神经病变治疗指南、共识推荐意见4其他周围神经病理性疼痛治疗术后或创伤后NP：一线推荐普瑞巴林、加巴喷丁、5%利多卡因贴剂及凝胶剂，二线或三线推荐TCAs（阿米替林）、阿片类药物。颅神经痛：一线推荐卡马西平、奥卡西平，二线或三线推荐普瑞巴林、加巴喷丁；化疗诱发的周围神经病变（CIPN）：是一种常见的治疗相关并发症，一线推荐普瑞巴林、加巴喷丁、度洛西汀，二线或三线推荐阿片类药物。

慢性免疫性神经病是一组周围神经疾病，包括慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病（CIDP）、自身免疫性郎飞结病、多灶性运动神经病（MMN）和抗髓磷脂相关糖蛋白（MAG）神经病。不包括血管炎神经病、将细胞增生相关神经病以及其他结缔组织病伴随的周围神经病。一线免疫疗法包括静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和皮质类固醇，各种亚型的药物选择不同。近15-30%的患者是难治性、部分反应性或长期依赖一线药物。静脉注射免疫球蛋白（IVIg），治疗机制包括中和致病性自身抗体、调节淋巴细胞活性、干扰抗原提呈以及与Fc受体、细胞因子和补体系统的相互作用。最近还开发了其他治疗策略，部分是为了解决IVIg日益短缺的问题，其中最主要的是使用B细胞耗竭单克隆抗体或靶向B细胞特异性激酶的小分子抑制剂。利妥昔单抗是一种针对CD20+B淋巴细胞的嵌合单克隆抗体，目前使用最多，尤其是在抗MAG抗体神经病和自身免疫性神经病中，具有对IVIg无反应的淋巴结/副结抗原抗体。在多次报道其对CIDP的疗效后，利妥昔单抗（RTX），是一种针对CD20抗原的嵌合单克隆抗体，已用于治疗自身免疫性神经病，RTX对63%的CIDP患者、48%的抗MAG神经病变患者和96%的自身免疫性郎飞结病患者有效。58%的CIDP和40%的抗MAG神经病变患者的神经生理学明显改善。严重不良事件发生率较低（2.6%）。环磷酰胺，对于难治性患者，尤其是那些无法接受利妥昔单抗治疗的患者，环磷酰胺可能是推荐的治疗选择。抑制补体药物，补体激活在慢性自身免疫性神经病发病机制中的可能作用已考虑到可阻断补体级联的药物，如eculizumab。自体干细胞移植，具有诱导CIDP、NMOSD、SPS或MG患者长期缓解的潜力，具有足够的安全性和耐受性。

周围神经系统随着年龄增加会发生变化，例如深腱反射减弱，本体感觉减弱等。65岁以上人群的周围神经病患病率为7%。周围神经病的病因很多，与老年人周围神经病常见获得性病因主要是糖尿病、恶性肿瘤和单克隆丙种球

摘要化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是常见且严重的临床问题，多呈剂量依赖型特征，越来越多的恶性肿瘤患者在化疗后经历CIPN，多数患者仅能部分恢复且症状长期持续，严重影响其生活质量。CIPN可用且有效的临床治疗策略非常有限，肿瘤专科医师经常被迫减少或停用诱发神经不良反应的化疗药物，然而减量或停用化疗药物可能会对患者预后产生不良影响。目前CIPN面临的挑战包括深入探索其病理机制、化疗药物剂量阈值、风险预测模型等，需要完善CIPN诊断标准和工具，优化有效规范的CIPN预防和治疗方案，并为临床诊断和治疗CIPN提供更多决策证据。为此，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织专家对文献进行分析和讨论，形成化疗诱导的周围神经不良反应诊治中国专家共识（2022版），以指导临床实践。【关键词】恶性肿瘤；化疗诱导的周围神经病变；专家共识；诊断；治疗神经不良反应是化疗较为常见的不良反应，包括中枢神经不良反应和周围神经不良反应，属于化疗药物剂量限制性不良反应。神经不良反应可能限制化疗药物的进一步使用，影响患者长期生活质量。化疗相关神经不良反应的发生率有被低估的可能，肿瘤专科医师需提高对其认知、预警和治疗的能力。为指导临床实践，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会经广泛征求意见，基于临床证据并结合我国临床实际，针对化疗相关周围神经病变的预防、诊断及综合治疗等相关问题，制定本共识，共识循证的医学证据等级、推荐等级及定义见表1、2。一概述化疗诱导的周围神经病变（chemotherapy-inducedperipheralneuropathy,CIPN）是一种常见的、与化疗药物相关的剂量限制性不良反应，约50%～90%的化疗患者会发生CIPN，其中30%～40%会转变为慢性神经不良反应。如在接受多西紫杉醇治疗的乳腺癌患者中，42%的患者在治疗后2年仍有CIPN症状；结直肠癌患者接受奥沙利铂治疗后2年，CIPN罹患率更高达84%。一项在恶性肿瘤患者中开展的调查结果显示，化疗结束后6年仍有47%的患者有CIPN症状。目前已知可能导致CIPN的化疗药物有铂类（如顺铂、卡铂和奥沙利铂）、长春碱类（如长春新碱）和紫杉烷类（如紫杉醇和多西紫杉醇）、蛋白酶体或血管生成抑制剂类（硼替佐米和沙利度胺）等，不同药物导致CIPN的剂量阈值、CIPN发生率和临床特征见表3。其他与药物相关的因素还包括单次给药剂量、药物累积剂量及药物持续暴露时间、联合方案中的其他药物相互作用等。CIPN发病机制尚未完全明确，目前认为多因素参与其发生，可能的发病机制包括：（1）化疗药物作用于髓鞘垫、背根神经节的感觉细胞体和轴突，释放促炎症细胞因子，激活凋亡信号传导级联反应，改变中枢和外周神经元兴奋性，导致神经外膜脱落；（2）离子通道失调；（3）微管破坏和轴突运输障碍；（4）线粒体功能障碍与氧化应激；（5）触发免疫系统多因素异常包括细胞因子分泌异常和免疫细胞功能异常等，导致神经炎症发展与感觉神经系统敏感化；（6）轴突变性；（7）背根神经节感觉神经元损伤。与CIPN发病相关的个体风险因素包括糖尿病、甲状腺功能减退、肾功能不全、维生素缺乏、贫血、高龄、肥胖、酗酒、吸烟、严重疲劳、焦虑或抑郁状态、促炎症状态［促炎因子干扰素γ和白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)升高以及抗炎因子IL-10下降等］和已经存在的神经病变等。除个体风险因素外，化疗药物的种类、药物的暴露时间、方案和合并用药等治疗相关因素也是CIPN的重要风险因素。未来我们需要通过进一步整合基因组（参与药物动力学、离子通道功能、神经不良反应和DNA修复的相关基因）和临床数据开发CIPN风险预测模型。二CIPN的临床表现CIPN分为感觉神经病变、小纤维神经病变、运动神经病变和自主神经病变等类型，其主要临床表现详见表4。CIPN按病程可分为急性CIPN和慢性CIPN。急性CIPN多发生于化疗药物使用后短时间内，部分可逆转，部分则发展为慢性CIPN，如奥沙利铂输注当天及输注后1～2d内出现的神经不良反应，主要表现为寒冷诱发的远端麻痹、感觉障碍或疼痛，常在1周内逆转；慢性CIPN则在治疗期间和治疗后持续存在。急性期CIPN症状的严重程度与慢性神经病变的严重程度有关，具有一定预测价值。CIPN的症状通常随着化疗继续而加重，化疗结束后CIPN症状迅速稳定，然后逐渐减轻。值得注意的是，紫杉醇或奥沙利铂引起的神经不良反应可能在停止化疗后症状加重或出现新变化，且持续多年，甚至终生存在。三CIPN的诊断CIPN的诊断标准迄今尚未确定，其发病率和严重程度常因患者不报告和医师评估不足而被低估。最好的评估方法是综合临床评估工具（不良事件通用术语标准）和患者报告结果措施，临床评估工具包括EORTCQLQ-C30量表、EORTCCIPN20量表和EORTCCIPN20量表、QLQ-CIPN20量表），还有针对特定药物的不良反应评估量表，如癌症患者生命质量测评量表体系中的具体量表（紫杉烷和奥沙利铂神经不良反应专用评价量表）。以上评估工具均有一定诊断价值，尚无证据显示哪种评估工具明显占优势。建议在用药前行全面神经系统检查，以评估神经功能基线状态并识别CIPN较高风险的患者。建议使用棉签或木棒评估触觉，使用冷热物体评估温感，使用音叉试验评估振感。肌电图可为临床评估提供补充信息，如感觉神经动作电位幅度逐渐降低，神经传导速度受损，提示轴突受损。但是，传统的神经传导参数往往不能反映患者症状，也不适合在治疗过程中监测CIPN严重程度。此外，尽管患者临床症状和功能恢复有所改善，但神经生理学评估的指标改善却不明显。其他评估工具（如体感电位）有助于明确近端感觉神经是否受损。在小纤维神经病中，所有基于标准神经生理学的检查可能都是正常的，此时只能通过皮肤活检作为诊断金标准。定量感觉检查（quantitativesensorytesting,QST）可测定感觉刺激的检测阈值，从而达到量化无伤害性刺激、热刺激和振动感知的变化。在乳腺癌患者中，QST结果与患者报告的CIPN程度相关，可用于检测CIPN症状变化和评估CIPN治疗效果。目前尚无确切的生物标志物可用于诊断和监测CIPN。临床前研究显示，个体特定遗传变异会影响参与药物药代动力学、离子通道功能、神经不良反应和DNA修复等过程的基因调节，从而影响CIPN的发展和严重性。推荐意见1（1）CIPN尚无确定的诊断标准,一些临床评估工具有一定诊断价值（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐）；（2）诊断应重点识别对患者生活质量影响最大的症状，首先区分神经性疼痛和单纯功能障碍。如疼痛是导致生活质量恶化的主要原因，需行药物治疗；而无严重疼痛的功能障碍则适合理疗。同时出现疼痛和功能障碍时，联合治疗是合理选择（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐）。四CIPN的预防和治疗（一）CIPN的预防曾有研究评价抗惊厥药（普瑞巴林）、抗抑郁药、维生素B、钙镁矿物质和其他化学保护剂等可否预防CIPN，但尚无可靠或确定的临床获益证据。因此，尚无高级别证据或指南共识推荐将其用于CIPN预防。调整化疗药物剂量可能有助于减少严重的CIPN，同时不影响治疗效果。非药物预防方面，一项在63例患者中开展的针灸预防紫杉醇诱发CIPN的随机对照研究结果显示，与非针灸比较，针灸预防CIPN无获益。因此，本共识暂不建议针灸预防CIPN。需要说明的是，上述针灸预防CIPN的研究样本量及随访时间实属有限，专家组鼓励在高选择性人群中开展基于明确临床终点指标的临床研究。有研究显示，使用冷冻疗法和外科手套压迫疗法预防CIPN是安全且潜在有效的,其中一项包括2250例接受紫杉醇化疗患者的荟萃分析结果显示，冷冻疗法可以显著降低紫杉醇诱发的运动和感觉神经病变发生率（感觉神经病变：RR=0.65，P＜0.00001；运动神经病变：RR=0.18，P=0.04）。另一项小样本单臂研究提示，外科手套压迫疗法可预防和减少白蛋白紫杉醇诱发的周围神经病变并降低CIPN的发生率。因此，本共识建议可以使用冷冻疗法和外科手套压迫疗法预防紫杉烷类药物诱发的周围神经病变。临床前研究提示，靶向线粒体功能障碍、氧化应激途径、恢复微管稳定性、预防轴突变性及神经纤维脱髓鞘化合物的临床应用前景广阔，如将匹菲他林-l、HDAC6抑制剂、二甲双胍、抗氧化剂和过氧亚硝酸盐分解催化剂用于CIPN的预防性治疗。推荐意见2（1）预防CIPN可考虑应用抗惊厥药、抗抑郁药、维生素、矿物质和其他化学保护剂等，调整化疗药物剂量和使用时间间隔有助于减少严重CIPN的发生（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐）；（2）冷冻疗法可预防并降低某些化疗药物（如紫杉烷类）诱发CPIN的发生率（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐）；（3）外科手套压迫疗法可预防并降低白蛋白紫杉醇诱发CIPN的发生率（证据等级：Ⅲ级，推荐级别：弱推荐）。（二）CIPN的治疗CIPN相关神经症状的治疗包括药物和非药物治疗，药物治疗又分为全身和局部药物治疗。调整化疗剂量和使用时间间隔是目前限制严重CIPN的有效方法。1.全身药物治疗全身药物治疗的推荐均来自于其他类型神经性疼痛或证据级别较低的研究，包括抗癫痫药、抗抑郁药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药及阿片类药物等，以上均为减轻症状的治疗药物。现有指南仅推荐度洛西汀作为治疗CIPN神经病理性疼痛的一线药物。全身药物治疗需从低起始剂量缓慢滴定，直至达到最佳疗效和可控不良反应的剂量，同时需关注合并用药的影响。针对某些CIPN特定病理机制分子的单克隆抗体，如白介素6和基质金属蛋白酶9单克隆抗体的临床前研究结果显示了潜在疗效。（1）5-羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：对除CIPN外的周围神经病变，度洛西汀已显示明确疗效，推荐度洛西汀用于CIPN治疗。在231例合并神经病理性疼痛的CIPN患者中，与安慰剂比较，使用度洛西汀5周（第1周度洛西汀30mg/d，第2～5周度洛西汀60mg/d）后疼痛程度显著减轻。156例合并神经病理性疼痛的CIPN患者中，度洛西汀（30mg/d）比文拉法辛（37.5mg/d）更能有效地减轻化疗诱导的周围神经和运动神经病变症状。但必须注意度洛西汀和其他经肝脏代谢相关药物的相互作用。小样本病例报道显示，文拉法辛用于CIPN的治疗效果优于安慰剂。（2）γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)受体阻滞剂：普瑞巴林是一种新型GABA受体阻滞剂，在CIPN神经病理性疼痛治疗中呈现良好疗效。在一项随机Ⅱ期临床研究中，82例紫杉醇诱导的周围神经病变患者合并神经病理性疼痛，普瑞巴林（150mg/d）治疗组和度洛西汀（60mg/d）治疗组均显示出缓解神经病理性疼痛的良好疗效，但度洛西汀的疗效（38.1%）低于普瑞巴林（92.5%）。（3）三环类抗抑郁药：阿米替林的两项随机安慰剂对照研究结果为阴性，其中一项随机双盲、安慰剂对照研究评估了小剂量阿米替林对44例CIPN合并神经病理性疼痛患者的治疗疗效，阿米替林治疗8周（起始剂量为10mg/d，如耐受，则将剂量逐步提高直至50mg/d，然后稳定剂量≥4周），结果显示，阿米替林并未改善神经病理性疼痛症状。此外，一项关于顺铂诱导的周围神经病变（n=51）的Ⅲ期研究结果显示，去甲替林仅有轻度获益，但差异无统计学意义。（4）抗惊厥药：尽管加巴喷丁已被证明可有效治疗多发性神经病，但在CIPN治疗方面的数据非常有限。一项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究显示（n=115），加巴喷丁在疼痛强度和感觉神经病变等方面均无改善。由于证据不足和不良反应严重，一般不推荐卡马西平用于治疗神经性疼痛，偶尔可用于三叉神经痛。（5）阿片类药物：化疗期间使用羟考酮能降低CIPN相关疼痛的发生率。德国神经病学学会推荐阿片类药物作为治疗神经性疼痛的三线选择。（6）非阿片类止痛药：非甾体抗炎药、安乃近或扑热息痛等非阿片类镇痛药在治疗神经性疼痛方面的疗效有限，还可能出现多种潜在的不良反应。但是，当慢性静脉功能不全导致手足肿胀引起组织压力增加导致外周神经损伤和神经性疼痛时，非甾体抗炎药可有效减轻肿胀和疼痛。推荐意见3（1）度洛西汀（60mg/d）可作为治疗CIPN导致的神经病理性疼痛的一线药物（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐）；（2）普瑞巴林（150mg/d）可作为治疗紫杉烷类药物相关周围神经病神经病理性疼痛的优选药物（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐）；（3）作为后线治疗选择，CIPN可根据临床经验使用非阿片类（非甾体类抗炎药物）和（或）阿片类药物止痛，注意合并症和合并用药的影响（证据等级：Ⅲ级，推荐级别：强推荐）。局部药物治疗包括贴剂和各种凝胶制剂。利多卡因贴剂可用于治疗带状疱疹后神经痛以及其他病因导致的局部神经性疼痛，包括CIPN。利多卡因贴剂可推荐作为治疗CIPN的二线选择，尤其是在口服药物不耐受的情况下。欧盟批准辣椒素贴剂（179mg）单药或与其他药物联合用于局部周围神经性疼痛的止痛治疗。德国神经病学协会指南推荐将辣椒素贴剂（179mg）作为二线治疗用于任何类型的神经性疼痛，其效果与口服药物相当，具有良好的耐受性和安全性，且系统性不良反应发生率低。来自QUEPP研究中15例患者的亚组数据支持辣椒素贴剂在CIPN中的疗效。在两项开放标签的单中心小样本研究中，高剂量辣椒素贴剂可有效减轻CIPN疼痛。不建议使用低剂量制剂（＜1%）或将辣椒素用于治疗非疼痛性多发性神经病。一项纳入51例患者的研究显示，1%薄荷醇凝胶局部治疗可显著减轻CIPN相关疼痛，可改善功能和降低疼痛敏感性。推荐意见4局部周围神经性疼痛应首选局部治疗方案，如辣椒素贴剂（179mg）、利多卡因贴剂、其他贴剂和凝胶制剂等（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐）。2.非药物治疗（1）针灸：作为辅助方法，针灸安全有效且不良反应发生率低。一项随机对照试验中，研究人员评估了针灸干预对乳腺癌患者中重度CIPN的可行性、安全性，结果显示，8周的针灸干预与常规护理比较，可显著改善轻度和中度乳腺癌患者CIPN神经病理性感觉症状，未观察到严重不良反应。但是未来需合理的临床设计，包括适当的样本量、足够的随访时间和明确的研究终点指标，以建立CIPN金标准的针灸方案。（2）冷冻疗法和压迫疗法：冷冻疗法和压迫疗法对治疗紫杉醇诱发的周围神经病变的疗效已有报道，耐受性和安全性良好。临床试验也显示，使用外科手套的压迫疗法是一种安全且潜在有效的疗法。（3）其他疗法：使用耳穴贴（包括神门、肝脏、脾脏和手指或脚趾穴位）治疗能够减轻CIPN相关症状。CIPN症状的居家理疗可能改善乳腺癌患者的CIPN疼痛，在化疗期间进行全身锻炼对感觉功能的保持是非常必要的。推荐意见5CIPN非药物治疗包括功能锻炼、针灸、耳穴贴、冷冻疗法和压迫疗法等，化疗初期尽早开始功能锻炼，中医针灸、耳穴贴、冷冻疗法和压迫疗法可以改善和减轻CIPN相关症状，减少功能损伤发生（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐）。

周围神经外科治疗的疾病谱非常广，从周围神经解剖学包括的范围说，它不仅仅指所谓狭义的周围神经范畴，即走形于肢体的周围神经，如上肢大家比较熟悉的正中神经、尺神经、桡神经等，下肢如坐骨神经、腓总神经、胫神经等等。广义的周围神经外科所涵盖的周围神经解剖学概念，不仅仅包括肢体的周围神经范畴，还包括了十二对颅神经里除了一嗅二视之外的其它十对颅神经、头面部的头皮周围神经、脊神经、植物神经系统（包括交感神经和副交感神经）等等。

1、神经病理性疼痛是指由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。根据感觉神经系统受损的部位，神经病理性疼痛可分为周围神经病理性疼痛和中枢神经病理性疼痛。而糖尿病性周围神经病理性疼痛（diabeticperipheralneuropathicpain，DPNP）是指由糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛。它最常见的表现形式为以肢体远端受累为主的对称性周围神经病理性疼痛，也可表现为单神经痛或臂丛、腰骶丛神经痛。2、流行病学近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67%，其中20岁以上人群的糖尿病患病率为1.0%。1994至1995年进行了全国19省市21万人的糖尿病流行病学调查，25～64岁人群的糖尿病患病率为2.5%，糖耐量异常为3.2%。2007至2008年，全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查，我国20岁以上成年人的糖尿病患病率为9.7%，糖尿病前期为15.5%。约1/3的糖尿病病人和1/4的糖尿病前期者有对称性远端周围神经病。糖尿病诊断后10年内，常有明显的临床神经病变，神经功能检查发现，60%～90%的病人有不同程度的神经病变，其中30%～40%的病人无症状。在糖尿病神经病变中，糖尿病周围神经病变占50%。多个人群的流行病学研究显示，国外DPNP的患病率为10%～26%，目前国内尚无针对DPNP的流行病学调查，但值得注意的是相当部分的病人并不知晓或及时就医。3、发病机制DPNP形成的机制错综复杂，包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等，并且多种机制相互影响。3.1疼痛上行传导功能增强外周敏化是指外周伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加。外周伤害性感受器感知到刺激，伤害性信号经外周的神经纤维，由脊髓背根神经节传入脊髓背角，经过初步整合后，通过脊髓上行通路传递伤害性信息，经丘脑到达皮质引起痛觉。发生外周敏化时，受损的细胞和炎性细胞（如肥大细胞，淋巴细胞）会释放出化学物质，如去甲肾上腺素、缓激肽、组胺、前列腺素、细胞因子以及神经肽等。这些细胞介质可使伤害感受器发生敏化，放大其传入的神经信号。中枢敏化是指脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或者突触传递增强，包括神经元的自发性放电活动增多、感受域扩大、对外界刺激阈值降低、对阈上刺激的反应增强等病理改变，从而放大疼痛信号的传递。多种离子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生。如在神经损伤后，脊髓后角（主要是突触前膜）钙离子通道上的α2-δ亚基高表达，钙离子通道异常开放，钙离子内流增加，导致兴奋性神经递质释放增加，神经元过度兴奋，从而产生痛觉过敏和痛觉超敏。DPNP损害的纤维主要为Aδ纤维以及C纤维。外周神经受损对DRG以及轴突细胞膜电压门控各通道的功能与表达容易产生影响，造成自发性异位放电以及痛性神经病变。患糖尿病大鼠C纤维以及Aδ纤维再生以及变性的同时，其交感神经节后纤维出现侧枝，即芽生现象，此时交感神经节后纤维处于兴奋状态，其末梢所释放的去甲肾上腺素就会选择性对肾上腺素能α2受体以及P物质受体产生作用，使脊髓背根神经节激活且传入神经元，让其敏感化以及兴奋，继而表现出灼性神经痛以及痛觉过敏。DPNP期间周围神经向中枢第二、第三级神经元传递冲动增加。这种中枢传递的敏感化增加，改变了神经元对感觉传入的敏感度和感觉阈值范围从而造成疼痛。中枢传递的敏感化由兴奋性氨基酸、P物质的释放、离子通道开放，使细胞内Ca2+积聚等造成。3.2疼痛下行抑制功能受损脑干对脊髓背角神经元具有下行抑制作用，下行抑制系统主要由中脑导水管周围灰质、延脑头端腹内侧核群（中缝大核及邻近的网状结构）和脑桥背外侧网状结构（蓝斑核群和KF核）的神经元组成，富含5-羟色胺和去甲肾上腺素，他们的轴突经脊髓背外侧束下行，对脊髓背角痛觉信息传递产生抑制性调制。氧化应激和神经元炎症介导的神经变性造成了该通路中的5-羟色胺和去甲肾上腺素系统损害，使得大脑可能接受放大的疼痛信号。病程比较长的糖尿病痛性神经病变病人，丘脑和大脑精细感觉区域皮质之间所具有的联系功能下降，可见慢性疼痛能够使丘脑皮质之间的联系发生改变，使丘脑负反馈调节受到影响和破坏，所以当丘脑皮质之间功能发生紊乱时会表现出慢性疼痛。糖尿病痛性神经病变者可出现运动诱发电位阀值下降，且皮质静息期缩短，运动诱发电位幅度和皮质静息期之间比值下降，可见若糖尿病病人伴有痛性神经病变，其皮质抑制功能可能受损。3.3急性血糖改变发生疼痛的机制目前尚存争议。高血糖被认为是DPNP的触动因素。神经元暴露在高糖状态2h即可产生明显的氧化应激反应，并启动细胞的程序化死亡即细胞凋亡。在糖尿病动物模型中，过氧化应激对神经胶质细胞的损伤造成了DPNP脱髓鞘病变，导致神经传导速度减慢及痛觉的出现，神经元中的氧化应激也可能引起轴突病变，轴突再生能力受损。另外，氧化应激反应还可通过细胞内的各种调节通路激活细胞信号转导分子。在胰岛素及胰岛素增敏剂治疗控制血糖后，可使DPNP一些症状逆转。高血糖引起炎症及免疫反应所导致的细胞组织损害决定于该细胞和组织自身的抗氧化能力及其免疫防御能力。因为周围神经抗氧化能力弱，所以周围神经系统比中枢神经系统较易受损。此外，在血糖急剧降低后造成后续的血流动力学改变使得神经内膜缺血缺氧，小纤维明显受损，也可导致DPNP症状的发生。缺氧上调炎症细胞因子亦可造成DPNP。目前高血糖是否为慢性疼痛得以维持的主要因素尚存争议。4、临床表现4.1症状体征症状以双侧对称性肢体远端疼痛为主要特征，下肢重于上肢，远端重于近端，夜间痛甚。病程初期以双足远端受累多见，后逐渐向近端发展至小腿和手部。常见的疼痛包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。自发性疼痛可表现为持续灼痛，间断刺痛、撕裂痛、电击痛、感觉迟钝等。刺激诱发性疼痛包括痛觉过敏和痛觉超敏：痛觉过敏指正常情况下可引起疼痛的刺激导致，疼痛程度较正常情况下更重；痛觉超敏指正常情况下不会引起疼痛的刺激（如触觉）导致出现疼痛。体检示足趾震动觉和本体觉受损，跟腱反射减弱或消失，手套袜套样温度觉受损；感觉性共济失调，肌萎缩无力、肌肉颤动。C类纤维受累，部分表现为自发性疼痛或痛觉超敏。大纤维受累可见较轻微的脚踩棉花感，走路时感觉地面异常，读书时翻页困难，不能触摸分辨硬币等。4.2急性DPNP的临床表现多继发于血糖水平的突变，包括突然改善与恶化。表现为重度疼痛，痛觉超敏明显，影响日常活动。常伴有感觉异常、体重下降、重度抑郁，神经系统体征不明显。电生理检查正常或轻微异常。急性DPNP较为少见，预后较好，有自限性，病程多小于6个月，1年内常可完全缓解。4.3慢性DPNP的临床表现多见于糖尿病病程数年后，疼痛持续＞6个月，夜间痛甚，包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛。慢性DPNP应用镇痛剂效果较差，后期常发生镇痛剂依赖或镇痛剂耐受，影响生活质量。5、诊断及鉴别诊断5.1诊断标准（1）有糖尿病或处于糖尿病前期通过检测空腹血糖、糖耐量试验、糖化血红蛋白明确。（2）存在周围神经病变临床表现、神经系统查体及神经电生理检查证实存在周围神经病变。糖尿病周围神经病变，可以大致分为大纤维神经病变和小纤维神经病变。大纤维神经病变包括Aα-和Aβ-纤维，受损的主要临床表现包括麻、木、肌肉深部疼痛、无力、伴有平衡障碍的共济失调，小纤维神经包括Aδ纤维和C纤维，受损的临床表现主要表现为烧灼样、刀割样、电击样疼痛、痛觉过敏和超敏。大纤维神经病变查体可发现腱反射减低、音叉振动觉减弱、手足肌肉萎缩，小纤维神经受损的体格检查包括冷热温度觉和痛觉的减退，正常的肌力、反射和神经传导，影响自主神经功能会出现排汗异常、皮肤干燥等。大纤维神经病变的神经电生理检查可发现神经传导异常，而小纤维神经受损的病人即使有临床表现，也可能没有神经传导异常，但可以通过皮肤活检判定神经纤维密度。（3）诊断标准周围性神经病理性疼痛诊断标准为：①疼痛位于明确的神经解剖范围；②病史提示周围感觉系统存在相关损害或疾病；③至少1项辅助检查证实疼痛符合神经解剖范围；④至少1项辅助检查证实存在相关的损害或疾病。肯定的神经病理性疼痛：符合上述①~④项标准；很可能的神经病理性疼痛：符合上述第①、②、③或④项标准；可能的神经病理性疼痛：符合上述第①和②项标准，但缺乏辅助检查的证据。（4）排除其他导致痛性周围神经病理性疼痛的原因，如代谢性、感染性、中毒性等。5.2辅助检查需要完善神经传导及针极肌电图，神经传导测定在DPNP的诊断中具有重要作用。DPNP病人早期感觉神经传导可正常或仅有轻微改变，神经传导速度的改变与DPNP的发生和严重程度无相关性。病程后期大纤维受累时，随病程增加，神经传导速度逐渐下降，波幅减低。如果测定主要表现为感觉神经动作电位波幅降低，以下肢远端更为明显，传导速度相对正常，也可有轻度减慢，符合长度依赖性轴索性周围神经病的特点；针极肌电图检查可见异常自发电位，运动单位电位时限增宽、波幅增高。小纤维病变往往伴有自主神经功能的损害，皮肤交感反应测定有助于发现交感神经通路的异常，表现为潜伏期延长，波幅降低或引不出波形。定量感觉测定可以定量评估深感觉和痛温觉的异常，对于痛觉纤维的评估有助于小纤维神经病变的判断，在肌电图正常、临床表现主要为小纤维神经病的病人，可以进行皮肤活体组织检查，通过显微镜下神经末梢密度检测有助于诊断。痛觉诱发电位也可以评估痛觉通路的异常，目前主要用于临床研究。辅助量表推荐使用数字评分量表评估疼痛的严重程度，如简单的视觉模拟评分（0=不痛，10=最严重的疼痛）。其他经过验证的量表和问卷包括神经病理性疼痛症状量表DPNPI、改良后的简明疼痛量表、神经病理性疼痛问卷、LANSS疼痛量表、Mc⁃Gill疼痛问卷等。除此之外，还可以使用活质量量表和医院焦虑抑郁量表来评估疼痛对病人生活质量和情绪的影响。5.3鉴别诊断由于DPNP是一种排他性的诊断，仔细的临床病史和下肢外周神经和血管检查是必不可少的，对于主要累及大纤维神经的病人，需要除外慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、单克隆丙种球蛋白病、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病、神经肌肉病、维生素B12和叶酸缺乏、甲状腺功能减退、副肿瘤综合征以及放疗药物副作用所致。对于主要累及小纤维神经和无髓纤维神经的病人，需要排除代谢等原因引起的疾病，如尿毒症、甲状腺功能减退、维生素B12或叶酸缺乏、急性间歇性卟啉病、酒精中毒、重金属、工业碳氢化合物中毒、炎症或感染、结缔组织病、血管炎、乳糜泻、结节病、莱姆病、人类免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒、遗传性疾病、副肿瘤综合征和淀粉样变性等。6、治疗6.1概述疼痛是DPNP常见的临床症状，约见于50%左右的糖尿病和13%左右的糖耐量受损的病人，严重影响病人的正常生理和精神状态，出现睡眠障碍、营养失调、运动受限、情感障碍，从而降低生活质量和工作能力。疼痛的发生与疼痛上行和下行调控的神经机制密切相关，因此，临床中就可以选用不同镇痛机制的药物。缓解糖尿病性周围神经病理性疼痛，药物治疗是最基本的。主要药物包括三环类抗抑郁药物、5-羟色胺和去甲肾上腺素双通道再摄取抑制药物、抗惊厥药物、局部用药、盐酸曲马多和吗啡类镇痛药物等。在选择药物治疗时应遵循几项原则：个体化用药、联合治疗、充足的疗程、有效的血糖管理等。个体化用药是指针对病人的疼痛进行鉴别诊断，有时相关神经嵌压和受损也会出现类似糖尿病性周围神经痛的症状，因此，个体化治疗首先依赖于鉴别诊断，其次是糖尿病周围神经痛的分层诊断（疾病的程度和共病），再其次是病人对不同药物种类的耐受性。联合用药指许多糖尿病周围神经痛病人对单一药物疗效不满意时，两种和两种以上不同作用机制的药物联合使用常常可以提高治疗效果，例如度洛西汀联合普瑞巴林镇痛效果和改善生活质量要优于单一药物的治疗。充足的疗程是指这类镇痛药物常常需要几周的时间才能达到较好的镇痛效果，有时早期还需要药物剂量的滴定，故4～8周的药物治疗是基本疗程，有时需要更长期的服药来控制疼痛。有效的血糖管理是糖尿病周围神经病理性疼痛的基础治疗，由于疼痛系糖代谢障碍所导致的慢性周围神经损伤过程，只要这种障碍存在，欲使疼痛完全缓解或“无痛”状态是非常困难的，临床上常用糖化血红蛋白作为监测指标，血糖代谢的改善有助于减少相关疼痛的发生，缓解疼痛症状，也可以保证各种镇痛药物充分发挥治疗效果。6.2药物治疗6.2.1药物分类6.2.1SNRIs类药物此类药物主要的作用机制为抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。大量随机对照试验肯定了SNRI类尤其是度洛西汀的治疗效果。研究显示度洛西汀与阿米替林有相似的疗效，但是具有更小的副作用。度洛西汀在改善病人睡眠和生活质量方面有显著帮助。2004年，美国FDA批准了度洛西汀用于治疗DPNP。在一项中国的临床试验中显示，60mg度洛西汀对治疗DPNP的安全性和有效性的结果和国外相似。此类药物中，与安慰剂相比，文拉法辛也对治疗DPNP有显著疗效。常见不良反应及注意事项：此类药物禁止与单胺氧化酶抑制剂或者和5-羟色胺强化剂联用，因为会出现危及生命的中枢五羟色胺综合征。其他常见不良反应有胃肠道不适，多汗和增加出血风险。6.2.1.2三环类抗抑郁药本类药物属于非选择性单胺摄取抑制剂。大量随机对照试验和Meta分析肯定了三环类抗抑郁药特别是阿米替林在治疗DPNP的效果。然而，特别在老年病人中，因为药物胆碱能的副作用常常会限制其使用。所以在老年病人中，应从小剂量开始，视病情酌情用量。常见不良反应及注意事项：最值得注意的副作用为心律失常，所以在初次使用此类药物前应充分评估病人心血管情况。对于有心脏疾病或者高度怀疑心脏疾病的病人应谨慎使用。6.2.1.3抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林可以结合钙离子通道的α-2-δ亚单位，减少钙离子内流。大量高质量的随机对照试验肯定了加巴喷丁和普瑞巴林的治疗效果。普瑞巴林在药物代谢动力学方面相比加巴喷丁有明显优势。托吡酯：一项大型的安慰剂对照研究评估了托吡酯作为药物治疗DPNP的疗效。结果显示相比较安慰剂，托吡酯显示有缓解DPNP的效果。常见不良反应及注意事项：普瑞巴林最常见的不良反应有头晕、嗜睡、外周水肿和体重增加，通常有剂量依赖性。普瑞巴林与噻唑烷二酮类抗糖尿病药物合用时应关注病情变化。6.2.1.4阿片类药物证据表明，阿片类药物对治疗糖尿病周围神经病变性疼痛有显著疗效。常见不良反应及注意事项：阿片类物质应用最主要的担忧在于药物滥用及呼吸抑制作用。6.2.1.5局部用药局部用药的优越性在于可以避免全身用药带来的副作用，是很好的辅助治疗药物。辣椒碱：此类药物的作用机理为促进神经递质P物质释放，使P物质耗竭，从而降低神经元传导疼痛信号的能力。在治疗DPNP方面，目前有两项试验证实有明显疗效。利多卡因贴剂：可以显著减少疼痛，从而提高病人生活质量。6.2.2药物推荐级别及推荐剂量见表16.3非药物治疗对于DPNP病人，非药物治疗常与药物治疗相结合，或作为药物治疗的补充。由于DPNP治疗的个体差异较大，一些病人尽管接受大剂量药物治疗，但疼痛控制仍然不佳，或因为药物带来的不良反应，让病人服药的依从性下降；而此时非药物治疗便成为不错的选择。6.3.1电刺激治疗包括经皮神经电刺激治疗、脊髓电刺激治疗、调频电磁神经刺激等。一些随机试验表明，经皮神经电刺激治疗对于DPNP的病人有效，可以推荐使用。不少案例报道提示，脊髓电刺激对周围神经病变有较好的疗效。一项交叉试验表明，对那些常规治疗效果不佳的DPNP病人，脊髓电刺激能有效缓解疼痛。Thakral等分析了8项运用电刺激治疗DPNP的研究，其中6项研究的结果显示电刺激能有效缓解病人的疼痛。6.3.2针灸治疗：结合祖国医学的理论，针灸镇痛在临床上已被广泛的接受。Garrow等在一项单盲随机对照试验中显示，针灸治疗能缓解DPNP病人的疼痛。一些非对照试验也证实针灸对于DPNP有一定的治疗效果。6.3.3近红外线治疗：红外线又分为近红外线、短波红外线、中波长红外线；一项双盲随机对照试验表明，近红外线治疗能恢复DPNP病人的感觉，缓解疼痛。6.3.4低强度激光治疗：使用低强度激光照射相关区域，可缓解DPNP病人的疼痛。平高于罗格列酮组，且5周末联合组BMP-2水平高于罗格列酮组。结果表明，3周末瑞舒伐他汀能够逆转罗格列酮对糖尿病兔骨折愈合时BMP-2、PDGF、bFGF、TGF-β1水平降低的情况，而且不影响罗格列酮降低FPG、TG水平及增加体重。这为临床治疗糖尿病合并骨折患者提供新的理论依据。