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王晓娜 副主任医师 天津医科大学肿瘤医院 胃部肿瘤科

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王晓娜 副主任医师
天津医科大学肿瘤医院 胃部肿瘤科

防治胃癌腹膜转移中最亮的星——腹腔热灌注化疗

发表于 2017-01-12
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进展期胃癌手术之后的腹膜种植转移率高达 50%,根治性术后 5 年生存率仍然很低,而术后死亡最主要原因就是腹膜复发转移。目前是否有能彻底改变这种困难局面、显著提高进展期胃癌术后 5 年生存率的治疗模式?

先来看一个病例

61 岁男性患者,因「左上腹痛 1 月余」入院。

电子胃镜检查示:胃窦后壁靠近小弯侧溃疡,大小约 2.5*2.5 cm,病理回报:胃窦低分化腺癌。

CT:胃窦小弯侧胃壁局限性增厚,增强扫描粘膜面强化明显,肌层及浆膜面轻度强化;浆膜面模糊,周围脂肪间隙存在,未累及周边脏器。

既往史:既往无腹部手术史。

术前诊断:胃窦低分化腺癌(cT4aN1M0)。行腹腔镜探查,备远端胃大部切除术、D2 淋巴结清扫、胃十二指肠吻合术(毕 I 式)。

术后病理诊断:胃窦低分化腺癌(pT4aN1M0)。

术后向患者家属沟通病情时,后续治疗和预后是患者家属最为关心的问题之一。那么,对于肿瘤侵及浆膜层(有潜在高危腹膜播散风险)的进展期胃癌,向患者推荐最好的术后治疗方案是什么呢?

我的答案是:腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)。

什么是 HIPEC?

HIPEC 是指将含化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并循环灌注一定时间,通过化疗、热疗协同作用和机械冲洗的综合作用,起到容量清除腹腔游离癌细胞(peritoneal free cancer cell,PFCC)、亚临床病灶和 3 mm 以下微小癌结节,达到预防和治疗胃癌的腹膜种植转移的一种治疗手段。

进展期胃癌术后预防转移的关键问题

中国每年胃癌新发病例高达 400000 以上(占全世界的 42%),并且超过 80% 患者初诊时已经处于进展期。进展期胃癌侵及浆膜层时常导致转移性腹膜癌(peritoneal cancer , PC)[1],而 PC 犹如一把细柔的沙子撒在腹腔,外科手术极难完全清除,是胃癌预后不良的重要因素。
而胃癌 PC 发生的根本原因在于存在 PFCC[2]。PFCC 主要是由肿瘤细胞生长过程或手术操作过程中脱落(如肿瘤已经侵及浆膜层)、转移淋巴结和淋巴管癌栓在淋巴结清扫术中破裂、切除或分离有肿瘤侵入的静脉丛时静脉出血等形成。
所以,不管术前、术中,PFCC 都很容易在不经意间种植于腹腔内。而且,人肉眼看不到 PFCC,即使行胃癌根治性手术之后,显微镜显示切缘阴性,仍然可能有 PFCC 着床腹膜,继续形成微小癌灶或广泛性 PC。
所以,面对如此棘手的问题,医学界除了积极改进胃癌根治性手术的规范化和精准化,还不断探索有希望能改变彻底改变这种困难局面、显著提高进展期胃癌术后 5 年生存率的治疗模式。经过研究探索,在 HIPEC 上看到了希望:
已有研究表明,经满意的肿瘤细胞减灭术后,联合 HIPEC 可有效提高进展期胃癌 5 年生存率,改善生活质量[3-4];
而一个纳入 13 个较高质量的临床随机试验的系统综述也表明,和现有的标准治疗相比,HIPEC 能够明显提高进展期胃癌的生存率[5]。
然而,HIPEC 仍然缺乏更多高级别循证医学证据,目前国际上尚没有多中心、大样本、随机对照的前瞻性队列研究,所以还没有成为胃癌治疗的常规方法。
HIPEC 作用原理

1. 正常组织与癌组织对热疗耐受差异性
正常组织细胞能够持续耐受 47℃ 达 1 小时,而恶性肿瘤细胞仅能够持续耐受 43℃ 1 小时 [6]。
HIPEC 的热效应(43-47℃)能在分子水平上使癌细胞膜蛋白变性,干扰蛋白质、DNA、RNA 的合成,也能在细胞水平上激活溶酶体,诱导肿瘤细胞凋亡,还能在组织水平上,抑制癌组织内血管的生长,使肿瘤组织缺氧、酸中毒、营养障碍,从而变性坏死,从而使 PFCC 和微小癌结节得到清除,但对正常细胞组织却没有这些杀伤作用 [7]。
所以,47℃ 和 43℃ 持续 1 小时为正常组织细胞和恶性肿瘤细胞不可逆损伤的临界温度。
2. 热动力学效应
热动力学效应能够加快化疗药物与癌靶细胞的结合,使药物活性大大增加,从而提高癌细胞对某些抗癌药的反应率;
化疗药物在加温条件下,抗癌作用明显增强,热疗与化疗联合应用有显著的协同作用,该协同作用在 43℃ 时即可明显增强,使药物的渗透深度从 1-2 mm 加深至 5 mm[8]。
3. 药代动力学优势
「腹膜-血浆屏障」使正常的静脉化疗药物在肿瘤组织内达不到有效控制癌细胞生长的浓度,因此,传统的全身化疗对局部进展期胃癌和胃癌 PC 疗效不佳[9]。
但是 HEPIC 直接把化疗药注入腹腔,细胞毒性药物可以增加局部暴露,而「腹膜-血浆屏障」刚好可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例,延缓抗癌药物的清除,使腹腔肿瘤周围药物浓度比血浆水平高 20-1000 倍[10],药物以最大浓度直接与 PFCC 和种植转移癌结节接触,最大限度地杀伤肿瘤细胞,也能很大程度上减少全身化疗药物不良毒性反应。
4. 机械冲洗作用
大容量灌注液持续的循环灌洗使化疗液充分与腹腔内脏器浆膜接触,通过机械冲刷作用,可在一定程度上清除 PFCC[9]。
要点知识

1. 适应证 [1]:
治疗性:腹膜转移;
预防性:术中 FCC 检测阳性;或有高危腹膜播散患者,如肿瘤穿孔、完全肠梗阻、肿瘤穿破浆膜层或侵及周围邻近器官。
2. 禁忌证 [1]:
年龄>75 岁或<20 岁;
术前常规检查发现远处器官多发转移或腹膜后淋巴结转移;
小肠系膜中-重度痉挛;
常规手术有明显禁忌证。
3. 严重不良反应及安全性
HIPEC 的严重并发症有肠瘘、呼吸衰竭、甲氧西林耐药性金葡菌感染和肺栓塞等。然而,国内临床研究已证明了 HIPEC 治疗胃癌 PC 的安全性 [11],前瞻性随机对照 III 期临床研究也显示,HIPEC 治疗胃癌 PC 的在严重不良事件发生率在可接受范围内 [12]。
进展期胃癌腹膜转移的高发生率和高度恶性曾让外科医生头疼不已[3],更是让患者处于无边无际的黑暗之中。经过多年的探索和研究,终于在 HIPEC 技术上看到了突破的希望和曙光。
先通过手术切除腹膜及盆腔肉眼癌组织后,再通过 HIPEC 清除 PFCC 及潜在的微癌灶,是目前治疗和预防胃癌 PC 的有效策略 [2-3,13-14],而且 HIPEC 在理论研究和技术层面上还在不断取得突破,治疗越来越精准化和规范化,治疗效果也日益增强 [9]。
毫不夸张地说,在治疗和预防胃癌转移性 PC 的黑暗的摸索中,HIPEC 正是那夜空中最亮的星。

参考文献
[1] 李雁,周云峰,梁寒等.《细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共识》.
[2]Mezhir JJ, et al. Positive peritoneal cytology in patients with gastric cancer: natural history and outcome of 291 patients.
[3]Yonemura Y, et al.Intraoperative chemohyperthermic peritoneal perfusion as an adjuvant to gastric cancer: final results of a randomized controlled study.
[4]Fujimoto S, et al. Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric carcinoma.
[5]Yan TD, et al. A systemic review and meta-analysis of the randomized controlled trials on adjuvant intraperitoneal chemotherapy for respectable gastric cancer.
[6]A. Garofaloa, et al. Laparoscopic intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for palliation of debilitating malignant ascites .
[7]Graziosi L, et al. Preliminary results of prophylactic HIPEC in patients with locally advanced gastric cancer.
[8]Jacquet P, et al.Hyperthermic intraperitoneal doxorubicin: pharmacokinetics, metabolism, and tissue distribution in a rat model.
[9] 蔡国响, 等. 2016 腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识.
[10]Lu Z, Wang J, et al.Intraperitoneal therapy for peritoneal cancer.
[11]Wu HT, et al.Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitonealchemotherapy with lobaplatin and docetaxel to treat synchronous peritoneal carcinomatosis from gastric cancer:Results from a Chinese center.
[12]Yang XJ, et al.Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: final results of a phase III randomized clinical trial.
[13]Sticca RP. Peritoneal carcinomatosis :a final frontier.
[14]Glehen O, et al. Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia for peritoneal carcinomatosis arising from gastric cancer.

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