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Elotuzumab——冉冉升起的抗骨髓瘤新星

发表于 2017-01-12
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多发性骨髓瘤(MM)是第二最常见的血液学恶性肿瘤,虽然新药明显改善了预后,但多数患者最终仍会复发和产生治疗抵抗。免疫治疗是一种新兴的很有前途的MM治疗方法。

Elotuzumab是一种靶向细胞表面蛋白SLAMF7(它存在于骨髓瘤细胞和NK细胞)的单克隆抗体。它通过直接靶向骨髓瘤细胞、增加NK细胞杀伤骨髓瘤细胞的能力,提供了对癌症的双重攻击。该药单药治疗复发/难治性MM的活性并不显著,但与其他抗肿瘤药物(如硼替佐米或来那度胺)联合应用时,抗骨髓瘤活性非常显著,改善了患者的响应率和临床预后。本文简要论述了elotuzumab的作用机制以及在临床前和临床试验中表现出来的疗效,包括其安全性和毒性。

活性机制
Elotuzumab为人源性免疫球蛋白G(IgG)1单克隆抗体,可特异性靶向作用于信号淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF7)蛋白,可通过SLAMF7通路和融合蛋白Fc 段受体而直接激活自然杀伤细胞,也可靶向作用于骨髓瘤细胞上的SLAMF7,通过促进抗体依赖的细胞毒性(ADCC)与自然杀伤细胞的相互作用从而介导杀伤骨髓瘤细胞。

临床试验
1期临床试验
在第1个1期试验中,35例RRMM患者(中位年龄64.5岁)接受了剂量递增的elotuzumab治疗。结果显示,大多数患者在治疗期间发生了进展。虽然响应不佳,但研究数据促进了探讨elotuzumab联合其他抗骨髓瘤药物治疗MM的试验的开展。大多数常见的治疗相关不良反应为1~2级,包括疲劳、畏寒、发热、头痛、咳嗽、贫血、恶心和背部疼痛等,输液相关反应也较常见,但较轻微。

在另一项1期试验中,28例RRMM患者接受了剂量递增的elotuzumab(2.5–20 mg/kg)与硼替佐米的联合治疗,68%的患者达到了elotuzumab最大剂量。结果显示,该试验中最大耐受量未达,总缓解率(ORR)为48%,高危遗传学的患者ORR为70%,中位进展时间(TTP)为9.5个月。

而在另一项1期试验中,29例RRMM患者接受了elotuzumab(5、10和20mg/kg)与来那度胺和低剂量地塞米松联合治疗。结果显示,ORR为82%,曾接受过来那度胺治疗的患者ORR为33%。中位随访16.4个月,20mg/kg组的中位TTP未达。研究中未发现剂量限制性毒性(DLTs),最常见的不良反应为贫血、疲劳、恶心、腹泻、中性粒细胞减少和便秘,少数患者发生了3~4级中性粒细胞减少和血小板减少,89%的患者发生了输液相关反应,但多数较轻微。中位无进展生存期(PFS)为32.9个月。

2期临床试验
在一项2期试验中,152例RRMM患者随机接受了elotuzumab联合硼替佐米和地塞米松或硼替佐米和地塞米松治疗。结果显示,elotuzumab组ORR为65%,而对照组为63%,中位PFS为10个月,而对照组为7个月。两组中发生的不良反应相似,1~2级输液相关反应发生率仅5%。

在另一项2期研究中,73例RRMM患者随机接受了10 mg/kg或20 mg/kg的elotuzumab联合来那度胺和地塞米松治疗,直至疾病进展。结果显示,ORR为84%,10 mg/kg组为92%,20 mg/kg组为76%。中位随访18个月,10 mg/kg组PFS为27个月,而较高剂量组为18.6个月。最常见的3~4级不良反应为白细胞减少。基于这些研究数据,研究人员设计了两项3期研究(ELOQUENT-1和ELOQUENT-2)),旨在比较来那度胺和低剂量地塞米松联合或不联合elotuzumab治疗新诊断MM和RRMM的有效性和安全性。

而在另一项2期研究中,40例患者接受了elotuzumab联合沙利度胺和低剂量地塞米松治疗,未达满意响应度的患者额外接受了50 mg/d的环磷酰胺。结果显示,总缓解率为40%,并且在1年时60%的患者维持了响应。
3期临床试验
ELOQUENT-2试验中,646例RRMM患者随机接受了elotuzumab联合来那度胺和地塞米松治疗。结果显示,elotuzumab组的PFS和ORR分别为19.4个月和79%,均优于对照组(14.9个月,66%),并且在不同亚组中,elotuzumab均可表现出这种优势。随后的分析数据显示,elotuzumab组也表现出总生存期优势(43.7个月 vs 39.6个月),但仍需进一步随访。另外,两组的毒性均易耐受,但elotuzumab组的淋巴细胞减少更常见(77% vs 49%)。

基于ELOQUENT-2试验结果,2015年11月FDA批准了elotuzumab联合来那度胺和地塞米松治疗先前接受过1~3种方案治疗后的MM患者。

ELOQUENT-1试验设计目的与ELOQUENT-2相似,但研究人群是新诊断的MM患者。750例不适宜自体干细胞移植的新诊断MM患者随机接受了来那度胺和地塞米松联合或不联合elotuzumab治疗。目前该试验的结果尚未发布。

进行中的1/2期试验
SWOG S1211研究旨在评估elotuzumab、来那度胺、硼替佐米和地塞米松治疗新诊断的高危MM患者的有效性和安全性。在该研究的第1阶段,6例新诊断的症状性MM患者完成了8个疗程的诱导治疗,并有5例患者完成了4个疗程的维持治疗(剂量调整后的elotuzumab、来那度胺、硼替佐米和地塞米松联合方案),结果显示elotuzumab并未额外增加治疗相关毒性。该研究的第2阶段正在进行,其结果尚未公布。还有两项2期研究正在探讨elotuzumab联合泊马度胺和地塞米松治疗RRMM患者的疗效。探讨elotuzumab联合其他IMiDs、PIs和/或其他新型药物的研究正在开展。另外,研究人员也正在探讨elotuzumab在高危冒烟型骨髓瘤患者中的应用。

总结
最近,elotuzumab与来那度胺和地塞米松联合方案已被批准治疗复发/难治性MM,并且也将有可能成为新诊断MM患者的治疗选择。安全性、有效性和耐受性数据均表现可观的前景。目前,相关研究正在探讨elotuzumab在与其他方案联合诱导中的作用、在维持治疗中的作用以及治疗高危无症状性MM的疗效。

单克隆抗体在MM治疗中占据了及其重要的地位,了解不良反应和试验干扰将有助于优化这些药物的应用。在过去的20年里,很多新型药物联合方案已被批准治疗RRMM:卡非佐米联合来那度胺+地塞米松(KRD),ixazomib联合来那度胺+地塞米松(IRD),elotuzumab联合来那度胺/硼替佐米,帕比司他联合硼替佐米+地塞米松,daratumumab联合来那度胺+地塞米松(DRD)或单药方案。但是,比较这些方案之间的安全性和有效性并不简单。

Elotuzumab和daratumumab是目前研究最广泛的药物,并且也是唯一被批准治疗MM的单克隆抗体,并将有可能影响MM的治疗方法。研究表明,Elotuzumab联合来那度胺和地塞米松表现出最有前景的结果,但最佳联合方案尚未确定。对于高危患者而言,应首先选择三联方案,以确保更好地控制疾病和产生更好的预后,虽然有些方案表现出很高的疗效,但在选择时应根据药物可用性、先前响应和患者意愿等。

参考文献:Efficacy and safety of elotuzumab for the treatment of multiple myeloma.Expert Opin Drug Saf 2017 Jan 6

延伸阅读
1.[ASCO2015] Elotuzumab为多发性骨髓瘤提供新型免疫疗法
2.Elotuzumab已获EMA上市授权推荐

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