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黄向阳 主任医师教授 湘雅二医院 风湿免疫科

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黄向阳 主任医师 教授
湘雅二医院 风湿免疫科

狼疮个体化治疗10条建议

发表于 2017-01-12
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作者|卓正医疗余金泉医生中南大学湘雅二医院风湿免疫科黄向阳

狼疮无所不为

系统性红斑狼疮(SLE)是一类高度异质性疾病,每个病人的表现都不一样,轻者只是皮肤关节的病变,重者会有血液系统损害、内脏损害,甚至会累及中枢神经系统,出现神经精神狼疮。我们常说“Lupus can do everything!”(狼疮无所不为),狼疮患者可以有各种不同的临床表现,治疗上亦不尽相同。

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1930年代

“无药可医,谈狼色变”

中国大概有多少狼疮患者?据文献报道,西方狼疮的人群患病率为40-200/每10万人,中国发病率略高,中国狼疮患者超过150万人。

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纵观SLE治疗发展史,1930年代基本处于“无药可医,谈狼色变”的时期,人类在未知的疾病面前显得十分渺小,5年生存率仅为30%,也就是说那部分轻的5年内存活了下来,那些稍微重一些的基本都被疾病夺去了生命,此时的狼疮预后几乎等同癌症,也被称为“不治之症”。

1950年代

激素广泛应用

1950年代开始糖皮质激素逐渐被应用于狼疮的治疗,5年生存率也相应提高到了50%。经过这么多年的探索,我们现在已经明白激素是治疗SLE的基础药物,但激素的作用主要是抗炎,缓解急性期的炎症。

因此,激素的剂量要根据炎症反应的激烈程度而定。炎症反应激烈者,立足于激素为主。增殖性病变、纤维化性病变为主者,立足于免疫抑制剂。

那个年代,大家对这些还不了解,激素的广泛长期大量应用虽使很多病人原发病病情得到控制,但是不少病人却死于激素的副作用。随着对激素应用经验的增加及循证医学证据的指引,我们现在强调激素治疗的个体化,根据患者的不同活动程度选择不同剂量的激素。

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1980年代中期

NIH里程碑

1986年美国开始提出NIH方案,而此方案一直到1990年代初才在中国应用起来。NIH方案的应用,使狼疮5年生存率提高到了90%,这是一个里程碑式的进步。

静脉滴注环磷酰胺(IV-CTX)至今仍是治疗重症红斑狼疮的最有效的药物,美国NIH推荐1000mg每月1次,欧洲EULAR推荐400——600mg每两周一次,使用六次后进入缓解期维持治疗。

IV-CTX方案使很多重症狼疮患者病情得到有效控制。然而,NIH方案及EULAR方案存在的问题是人为的将疾病进行分期,即IV-CTX治疗6次之前为诱导期,6次之后进入维持期。

正如前面所说,SLE是高度异质性疾病,6次的IV-CTX治疗对部分患者是合适的;但对于部分很重的病人,可能进行6次治疗后并未完全缓解,此时就人为的进入维持治疗,病情未必可以得到有效的控制;对于部分相对没那么重,对药物也比较敏感的病人,可能并不需要进行6次IV-CTX治疗病情即已缓解,此时是否还需进行6次IV-CTX治疗才可进入维持治疗也值得商榷。

对于危重的病人,国内也会酌情加大CTX治疗力度至400——600mg,每周1次的方案。实际上,IV-CTX的应用剂量频次,这些方案间的选择必须根据病情严重程度、个体耐受程度、感染风险度等因素,根据个体情况充分权衡利弊而确定。

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SLE达标治疗

随着风湿免疫学科的发展和循证医学证据的应用,现在SLE的10年生存率已提高到10%,15年生存率高达80%。如上图所示,我们有越来越多的药物可以应用。此时,治疗狼疮不能只满足于“有效”,而应该在用药安全的前提下,追求“更佳”的疗效——让疾病缓解后不容易复发,不容易波动。于是,近年提出了SLE达标治疗策略(T2T/SLE)并强调个体化治疗的理念。

在奥运赛事的赛场上,竞赛的目标就是争分夺秒到达终点。同样地,内科治疗就是与时间赛跑,通过对大量患者预后情况的数据分析,来了解如何针对性治疗,如何有效阻止病情的进展,并提前预估病情可能导致的不良预后。

如同治疗心血管疾病的目标是控制血压和血脂到理想值,又如治疗类风湿关节炎的目标是通过DAS28或SDAI评估,使疾病缓解或维持在低疾病活动度,定期调整治疗方案。那么,系统性红斑狼疮(SLE)的治疗目标又是什么呢?

细数SLE的预后不良因素

在引入SLE达标治疗这一新概念之前,让我们先了解SLE的预后不良因素包括

①肾脏疾病(尤其是弥漫增生性肾小球肾炎);

②难控制的高血压;

③男性;

④就诊时年龄较大;

⑤社会经济地位低;

⑥存在抗磷脂抗体;

⑦抗磷脂抗体综合征;

⑧整体疾病活动性高,例如,溶血性贫血、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、肺泡出血、肺动脉高压和肠系膜血管炎等。

死因—SLE在疾病最初的几年中主要的死因是活动性疾病(例如,神经精神狼疮、肾脏或心血管病变)或免疫抑制所致的感染;而晚期死亡则主要由疾病并发症(例如,终末期肾病)、治疗并发症(包括感染和冠状动脉疾病)、非霍奇金淋巴瘤和肺癌所致。

SLE的生存率和治疗有关吗?

如下图可见,在过去的50年里,疾病的5年和10年生存率显著提高。那么,这和治疗的成功和失败到底有着怎样的内在联系呢?

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来自英国的一项研究表明,低BILAG评分患者生存率高于高BILAG评分患者。这提示,通过有效治疗控制疾病活动可以改善预后。

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而另一项根据SLICC指数分组的研究则表明早期(头1年)的损害对预后不良的影响,SLICC指数>0者生存率较低。

显而易见,狼疮患者的预后情况与不同患者的治疗密切相关。那么,狼疮的治疗有无准则?治疗是一概而论的吗?

何为SLE的达标治疗?

基于上述研究数据与理念,SLE的达标治疗推荐包括以下内容。

SLE治疗的总体原则:

1.应由治疗决策医生和患者共同决定;

2.应以控制疾病活动度、使并发症和药物毒性最小化、达到长期存活、阻止器官损害及优化生活质量为目标;

3.SLE管理应全面理解疾病的症状体征,因此治疗需要多学科合作;

4.患者需要长期规律检测随访和/或调整治疗方案。

SLE达标治疗推荐:

1.治疗目标即缓解病情,如果不能缓解,也要尽可能控制疾病活动度达到较低水平;

2.预防复发(尤其是严重复发)是一种可实现的治疗目标;

3.对于临床无症状患者,仅有稳定或持续血清学活动并不能作为升级治疗的依据;

4.持续的脏器损害是预测继之出现的本脏器或其他脏器损害及死亡的重要因素,因此狼疮治疗目标是控制持续脏器损害。

5.除了控制疾病活动度和阻止损害进展,还应控制对患者有负面影响的健康相关生活质量因素,如疲劳、疼痛和抑郁

6.强烈建议肾脏累及的SLE患者应早期诊治;

7.对于狼疮性肾炎患者,在诱导治疗后,建议至少应用3年免疫抑制剂治疗;

8.狼疮维持治疗的目标应该是控制疾病所需的最低剂量糖皮质激素,如果可能的话,也可减停激素;

9.预防和治疗抗磷脂综合征(APS)香港的疾病是治疗目标之一,治疗建议与原发性APS无差别;

10.无论采用何种治疗方法,应积极考虑应用抗疟药物;

11.对于共患多病的患者应考虑免疫调节之外的综合治疗,如控制血压、血糖、调脂、抗血小板凝集等治疗。

如何进行SLE达标评估?

基于SLE的多种系统损害,近20多年来陆续有不同的疾病活动度评分体系、SLE应答指数以及特异性的生活质量评估工具,可谓纷繁复杂。那么,临床上是否需要能够更好地区分高疾病活动度和并发症风险患者的评估工具呢?

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为此,亚太地区狼疮合作组定义了低狼疮疾病活动状态(Low Lupus Disease Activity State,LLDAS)这一概念,即可持续的与不良预后可能性低相关的状态。

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专家组通过共识和文献复习,以及调查和组内讨论最终确定了LLDAS的5个核心参数:

1.SLEDAI-2K≤4,没有重要器官系统(肾、CNS、心肺、血管炎、发热)活动,没有溶血性贫血或胃肠活动;

2.与既往评估比较,无狼疮疾病活动的新特征;

3.SELENA-SLEADAI患者整体评估PGA≤1;

4.目前泼尼松龙(或相当)剂量≤7.5mg/d;

5.免疫抑制药物和已批准的生物制剂(研究中药物除外)的标准维持剂量耐受良好。

倡导狼疮治疗的激素“零用药”

激素是狼疮治疗的重要药物,其重要作用不言而喻。几乎大部分的狼疮患者,发病之初初始治疗方案中都包括了糖皮质激素。虽然激素有副作用,但是我们说得病不怕病,在病情需要使用激素的时候,我们不惧怕其副作用和不良反应,做好防范即可,切不可抗拒用药。

与此同时,我们又强调激素是一把双刃剑,在治疗疾病的同时带来的不良反应和副作用也应该提起我们的重视。所以我们提出在病情控制允许的情况下,尽量减少甚至停用激素。

当然,不可否认,激素停用与病情复发风险并存。也正是意识到存在这样的风险,所以我们叫激素“零用药”,而不轻谈停药。激素“零用药”的概念由杨岫岩教授提出,此概念非常的恰如其分:哪怕激素用药已经减到零,我们仍然反复强调定期监测病情,在激素“零用药”的情况下,密切监测定期随诊,是避免病情突然反跳复发的唯一手段,哪怕真不幸复发了,也可以及时把复发的病情从摇篮里及时控制下来。

我们不能因为惧怕病情复发,就一直给病人激素维持治疗,而不减停药物。就如苏茵教授说的,即使将来有可能病情会复发,我也情愿等将来病情真正复发了,再加用激素治疗。事实上,大部分的病人,经治疗后病情稳定,激素“零用药”后,如果继续跟着医生随访,很少出现病情的严重复发。

而且,在维持治疗中,激素并非不可替代。我们有抗疟药、有免疫抑制剂可以选择,这些,都让激素“零用药”成为可能。

随着对疾病的不断学习与探索,对疾病病理理解日益深入以及对预后评估的宽泛认识,我们已离医学治疗的目标越来越近。相信,终有一日,我们能够无惧狼疮!余医生相信,这一天不会太远。

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