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刘晓利 副主任医师副教授 上海德济医院 综合内科

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刘晓利 副主任医师 副教授
上海德济医院 综合内科

铁超负荷(血色病)

发表于 2017-01-11
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定义和流行病学

    遗传性血色病是一种铁代谢遗传病。北欧后裔中大约250人中有1位纯合子的遗传性血色病患者。其特点是上消化道铁吸收增加,导致铁沉积在肝脏、心脏、胰腺、关节和内分泌器官的实质细胞中。上世纪七十年代认识到遗传性血色病的常染色体隐性遗传特征。1996年明确了多数遗传性血色病病例的致病基因。该基因被称为HFE,它编码一种新的MHC I类抗原样分子,与转铁蛋白受体结合,影响铁调节蛋白平衡。前瞻性人群研究表明HFE主要突变(C282Y)纯合子中仅有50-60%有铁超负荷表征的证据,仅有少数(<10%)因铁过度沉积而导致组织损伤。上海德济医院综合内科刘晓利

病生理

铁超负荷综合征的分型

遗传性血色病

  HFE相关

      C282Y/C282Y

      C282Y/H63D

      C282Y/S65C

      其他突变

  HFE相关

      HJV突变(常染色体隐性遗传)

      HAMP突变(常染色体隐性遗传)

      FerroportinSLC40A1)突变(常染色体显性遗传)

      TFR2突变(常染色体隐性遗传)

      SLC11A2突变(罕见)

      Ferrtin调节突变(罕见)

  其他

      非洲铁超负荷

      新生儿铁超负荷(罕见)

继发性铁超负荷

  无效造血导致的贫血

      海洋性贫血

      铁粒幼细胞性贫血

      先天性红细胞生成不良性贫血

      先天性无转铁蛋白血症

  肝病

      酒精性肝病

      慢性乙型和丙型病毒性肝炎

      迟发型皮肤卟啉病

      非酒精性脂肪性肝炎

      门体分流术后

  其他

      输血性铁超负荷

      过度静脉补铁

    遗传性血色病最常见的类型是HFE相关性遗传性血色病,主要有HFE基因C282Y突变纯合子导致。其他遗传性血色病为非HFE相关性遗传性血色病。这包括常染色体阴性遗传的遗传性血色病类型,特点为快速铁聚集,有HJVHAMP基因突变导致(也称为幼年型血色病);常染色体显性遗传的遗传性血色病类型,由ferroportin基因突变导致;常染色体隐性遗传类型,由TFR2SLC40A1)基因突变所致;罕见类型,DMT1基因突变所致或者铁蛋白基因编码铁反应调节元件部分突变所致。有些其他类型的铁超负荷可能是家族性或遗传性的,但是尚未发现其致病基因。

    近年来发现很多HFE血色病患者没有铁超负荷证据。据此,将遗传性血色病分为4期:

    1. 遗传倾向,无表型异常;

    2. 铁超负荷(体内总铁量大约2-5 g),没有症状;

    3. 铁超负荷伴轻微或早期症状;

    4. 铁超负荷伴器官损害,如肝硬化。

血色病的遗传学和病生理

    目前已知血色病的基因位于第6号染色体的HLA抗原区。1996年,分子遗传学家发现遗传性血色病的候选基因,现在成为HFEHFE编码一种新的MHC I类抗原样分子,它与所有的MHC蛋白一样,需要和beta2微球蛋白相互作用而在细胞表面呈现。已经发现HFE有三种主要的错义突变:Cys282TyrC282YHis63AspH63DSer65CysS65CHFE还有其他突变,但相对少见,临床影响有限。典型遗传性血色病患者中83-90%C282Y突变。

    饮食铁几乎全部在十二指肠吸收,可能以离子铁或血红素形式吸收。离子铁需要降为亚铁状态,这由在十二指肠细胞腔面表达的铁还原酶(如十二指肠铁还原酶)完成。

诊断

遗传性血色病患者的症状

无症状

  常规筛查发现铁指标异常

  肝脏指标异常

  家族筛查发现

  人群筛查发现;

非特异性全身症状

  体弱

  疲劳

  无力

  淡漠

  体重下降;

特异器官相关症状

  腹痛[肝大]

  关节痛[关节炎]

  糖尿病症状[胰腺]

  停经[肝硬化]

  性欲缺乏、阳痿[垂体、肝硬化]

  心力衰竭症状[心脏]

  心律失常[心脏]

遗传性血色病患者的体征

无症状

  无异常

  肝大

症状性

  肝脏

      肝大

      慢性肝病的皮肤表现

      脾大

      肝衰竭表现:腹水、脑病

  关节

      关节炎

      关节肿

  心脏

      扩张型心肌病

      心力衰竭

  皮肤

      色素沉着

  内分泌

      睾丸萎缩

      性功能低下

      甲状腺功能减退

遗传性血色病患者的实验室检查

指标

正常人

遗传性血色病患者

无症状

症状性

血液(空腹)

血清铁水平(ug/dL

60-180

150-280

180-300

血清转铁蛋白水平(mg/dL

220-410

200-280

200-300

转铁蛋白饱和度(%

20-45

45-100

80-100

血清铁蛋白水平(ng/mL

 

 

 

 

20-200

15-150

 

 

150-1000

120-1000

 

 

500-6000

500-6000

遗传学(HFE突变分析)

C282Y/C282Y

野生型/野生型

C282Y/C282Y

C282Y/C282Y

C282Y/H63D

野生型/野生型

C282Y/H63D

C282Y/H63D

肝脏

肝脏铁浓度

  Ug/g干体重

  Umol/g干体重

 

300-1500

5-27

 

2000-10,000

36-179

 

8000-30,000

140-550

肝铁指数

<1

1->1.9

>1.9

肝脏组织学普鲁士蓝染色

01+

2+4+

3+4+

 

    因为患者的遗传学异常可以在出现表现之前发现,因此遗传性血色病的诊断方法在改变。随着基因检测的出现,肝活检的重要性在下降。然而无论如何,一些基本原则应该掌握。如果考虑遗传性血色病的诊断,应检查血液转铁蛋白饱和度和铁蛋白水平。有症状的患者,两项指标都升高;然而,转铁蛋白饱和度常常是遗传性血色病最早期的表现,年轻的C282Y纯合子铁蛋白水平正常时就有可能升高。血清铁蛋白升高除了铁超负荷也可以见于其他疾病,如饮酒、代谢综合征、肝损伤(急性或慢性)、Gaucher's病和巨噬细胞激活综合征(嗜血性淋巴组织细胞增多症)等。总体来说,大约90%的高铁蛋白血症不存在铁超负荷。也就是说,铁蛋白对于诊断铁超负荷相对敏感但不特异。

    MRI是用于评价和监测肝脏铁浓度的一种快速、有效的无创检查技术。然而,当肝脏铁浓度非常高时,磁共振缺乏准确性。

    过去,如果发现转铁蛋白饱和度或铁蛋白水平升高,则行肝活检,通过铁染色和测定肝脏铁浓度计算肝铁指数来确立诊断。肝铁指数是用患者的肝脏铁浓度(umol/g干体重)除以患者年龄。先前,如果肝铁指数>1.9,则确定遗传性血色病诊断。近来的遗传学检查研究显示>50%的遗传性血色病患者肝铁指数低于1.9。因此,肝铁指数对于遗传性血色病的诊断不再重要。

    目前来说,如果发现铁指标异常,应进行遗传学检查。对于C282Y纯合子或符合杂合子(C282Y/H63D),仅仅是肝酶升高或铁蛋白水平超过1000 ng/mL者需要肝活检。有些研究显示铁蛋白水平低于1000 ng/mL或肝酶正常时,遗传性血色病患者没有严重的肝纤维化或肝硬化。因此,遗传学检查应用越来越广泛,肝活检的必要性越来越小。

治疗

    遗传性血色病的治疗简单、廉价、安全。如果患者可耐受,应每周治疗性放血500 mL200-250 mg铁,随血红蛋白浓度而不同)。治疗性放血应达到出现铁限制性红细胞生成,其表现为血红蛋白水平和红细胞压积在下一次放血前不能恢复。应每3个月监测一次转铁蛋白饱和度和铁蛋白水平来观察铁贮存有无恢复正常。治疗性放血应持续至铁蛋白水平达到50-100 ng/mL的正常范围。此时转铁蛋白饱和度可能仍>50%,但是不作为继续放血的指标。放血仅是清楚过多的铁,没必要达到贫血或缺铁的程度。有些病人每周放血1次可能需要1年或更长时间。有些患者可能只能耐受每两周放血250 mL。治疗性放血达标后,多数患者需要维持放血,每23个月放血500 mL,将铁蛋白水平维持在50-100 ng/mL。放血的血液可用于其他患者的输血。

    成功排铁后,患者的一般状况可改善,右上腹痛减轻,肝脏指标改善,糖尿病更容易控制。但已经发生的肝硬化、关节病和睾丸萎缩常不能改善。

    对于贫血和不能耐受放血的患者可能需要铁螯合治疗。可以应用去铁胺通过输液泵皮下注射或者通过port静脉注射。去铁胺有耳毒性和眼毒性。有一种新的口服祛铁剂deferosiroxExjade),其缺点是昂贵且有潜在毒性,优点是比放血方便。

预防

家族筛查

    一旦发现遗传性血色病先证者,所有的一级亲属都应该检查。推荐检查HFE基因突变,以及转铁蛋白饱和度和铁蛋白水平。

预后

    如果患者在肝硬化前被发现、诊断和治疗,其预计寿命和正常人一样。如果患者在肝硬化之后发现和治疗,则可能因糖尿病、慢性肝病和肝细胞肝癌等并发症死亡。由于肝细胞肝癌风险增加,应每6-12个月检查腹部影像学。

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