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改善甲状腺癌患者诊疗:甲状腺球蛋白与降钙素检测

发表于 2017-01-12
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2017-01-12中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

随着临床研究进展,甲状腺球蛋白(Tg)和降钙素(Calcitonin)等血清肿瘤标志物在分化型甲状腺癌(DTC)、甲状腺髓样癌(MTC)等鉴别诊断、治疗监测、术后评估及随访中的重要价值已被逐渐认可。在一次交流会上,西班牙巴塞罗那临床医院生化实验室癌症研究中心主任 Rafael Molina 教授分别就 Tg 和 Calcitonin 在 DTC 与 MTC 患者诊疗中的临床应用进行了分享交流。

规范化 Tg 检测改善 DTC 诊疗管理

根据临床分型,甲状腺癌主要包括乳头状甲状腺癌(PTC)、滤泡状甲状腺癌(FTC)、甲状腺髓样癌(MTC)和未分化型甲状腺癌(UTC)。其中,PTC 占 85%~90%,FTC 约占 10%,二者统称为分化型甲状腺癌(DTC)。在甲状腺癌的病程进展中,有 30% 患者发生局部淋巴结转移,20%~30% 出现复发,约 10% 患者对治疗产生耐药性。

Tg 是由甲状腺滤泡上皮细胞分泌的一种同源二聚体大分子糖蛋白,仅在正常的甲状腺细胞和 DTC 细胞中产生,在血清、甲状腺囊液、细针穿刺组织中均可检测到。作为一种激素原,Tg 在帮助合成甲状腺激素 T4 和 T3 中起到重要作用,是甲状腺组织特有的生物标志物, 是 DTC 最关键的血清学指标。国际上,甲状腺癌相关欧洲共识和美国指南均认可 Tg 在 DTC 鉴别诊断、复发情况的早期诊断、治疗监测和预后评估方面的作用。

DTC 的治疗可采取全/近全甲状腺切除术,并在术后选择性进行放射性 131I 治疗和促甲状腺激素(TSH)抑制治疗。如果诊断比较早,DTC 预后情况良好,死亡率可以控制在 10% 以下。随访期间可根据 DTC 患者复发危险度,选择性应用血清基础 Tg 或 TSH 刺激后的 Tg 检测。对已清除全部甲状腺(手术和 131I 治疗后)的 DTC 患者,术后每 6 个月需要检测血清 Tg 和 TgAb 水平,并沿用同一种检测方法以确保检测结果的可比性。

如在血清中检测到 Tg,往往提示 DTC 病灶残留或复发可能,可将 TSH 抑制状态下基础 Tg>1 ng/mL、TSH 刺激后的 Tg>2 ng/mL 设定为截断值。对 Tg 有持续升高的患者,应考虑甲状腺组织或肿瘤生长复发的可能性,并结合颈部超声等其他检查进一步评估。

血清 Tg 的浓度主要由三个因素决定:已有的甲状腺分化组织的大小、甲状腺的损伤程度(如外伤及炎症等)及激素影响(如 TSH、人绒毛膜促性腺激素 hCG 及 TSH 受体抗体 TgAb 等)。稳定状态下,甲状腺大小是影响血清 Tg 水平的主要因素,当甲状腺大小稳定时,血清 Tg 水平与 TSH 浓度呈正相关。

Molina 教授指出:「因 TSH 水平是血清 Tg 浓度的主要调节物,不了解患者 TSH 状态很难解释血清 Tg 值。当过量的抗原超过抗体的结合能力,将会发生钩状效应(hook effect),导致血清 Tg 浓度过高(>1000 ug/L)时,检测结果反而明显偏低。建议使用二步法以尽量避免钩状效应。」

此外, 因受到碘摄取的影响,血清 Tg 参考范围具有地区敏感性。选择受体对象进行正常 Tg 参考范围评估时还应考虑:是否有吸烟史、甲状腺疾病的个人或家族史、出现甲状腺自身抗体(TgAb 和/或 TPOAb)、出现甲状腺功能紊乱(血清 TSH 水平<0.5 mU/L 或>2.0 mU/L)等。而甲状腺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺腺瘤导致的假阳性也会使其水平发生变化。

目前,大多数实验室采用的都是比较先进的免疫分析法,其中,相较于放射免疫分析(RIA),酶免疫分析检测(EIA)具有更短的孵化周期、更大的血清水平动态变化范围,以及更稳定的试剂,因此使用频率更高。若 DTC 患者中检测到 Tg 自身抗体 TgAb,会影响 Tg 免疫分析法检测值,尚无检测方法可保证不受其干扰。

Molina 教授表示:「临床上,Tg 检测应参照 CRM-457 国际标准,但不同方法检测血清 Tg 浓度时仍有较大差别。实验室在改变 Tg 检测方法前必须通知临床医师,以便对 DTC 患者重新设立基线。同时,利用超敏感方法提高检测的功能敏感性,达到尽可能低的浓度表达,理想标准为小于 0.2 ng/mL。」

罗氏诊断新一代 Elecsys® Tg II 检测改进了阴性预测值,灵敏度达到 0.04 ng/mL,能够尽量减少 TSH 刺激后的 Tg 检测,极大减轻患者负担。

动态监测 Calcitonin 和 CEA 辅助 MTC 诊断与随访

当前,放射性碘治疗、化疗及放疗对 MTC 疗效不大,外科手术是 MTC 的主要治疗手段。但 MTC 通常无典型症状,大部分患者确诊时已为产生淋巴结转移的 III 期和 IV 期,为此,术前评估肿瘤侵犯的程度对选择手术时机非常重要。2015 年美国甲状腺协会(ATA)指南推荐血清 Calcitonin 及癌胚抗原(CEA)的联合检测,其对 MTC 早期诊断、治疗监测、判断手术效果和观察肿瘤复发等具有重要意义。

CEA 是含糖量约为 60% 的酸性高分子量糖蛋白,其编码基因位于 19 号染色体,是一种腺癌相关抗原。CEA 最初在结肠癌和直肠癌组织中检出,其水平升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、MTC 等,所以 CEA 是非特异性肿瘤标志物,在 MTC 诊疗中具有辅助价值。

作为一种含有 32 个氨基酸的直线型多肽类激素,Calcitonin 在人体中由甲状腺滤泡旁 C 细胞产生。其主要功能与甲状腺旁激素(PTH)作用相反,两者共同作用以调节血钙浓度相对稳定。

「作为 MTC 特异性的肿瘤标志物,Calcitonin 可作为 MTC 诊断及判断手术疗效和术后复发的指标。」Molina 教授指出,「需要注意的是,在桥本甲状腺炎、良性 C 细胞增生、高血钙、慢性肾功能衰竭等某些良性疾病以及奥美拉挫和糖皮质激素治疗中,Calcitonin 水平也会有所升高。」

Calcitonin 基线水平能够鉴别诊断 MTC 和 C 细胞增生。术前 Calcitonin 基础水平提示了肿瘤的负荷量,预示着淋巴结转移程度。ATA 指南提出,应根据 Calcitonin 的水平决定颈淋巴结的清扫范围,当 Calcitonin 水平大于 200pg/mL 时,提示 100% 有 MTC 存在,建议进行双侧预防性的颈淋巴结清扫;当血清 Calcitonin 为 100~200pg/mL 时,则提示可能存在 MTC。

因此,对甲状腺结节患者进行血清 Calcitonin 筛查有利于早期诊断 MTC。Molina 教授表示:「Calcitonin 同时可作为术后病灶残留或复发的预测因子,在全部甲状腺切除后,Calcitonin 水平持续升高则说明有残余肿瘤组织形成,术后 Calcitonin 激发试验亦可帮助评估肿瘤切除的彻底性。」

ATA 指南指出,MTC 术后患者血清 Calcitonin 水平倍增时间反映了病变进展程度,与肿瘤预后密切相关。当倍增时间少于 6 个月时,患者 5 年及 10 年的生存率分别为 25% 及 8%;若为 6~24 个月,患者生存率为 92% 及 37%; 而超过 24 个月时,生存率将近 100%。指南建议凡是术后 Calcitonin 水平高于正常的患者,每半年应进行 Calcitonin 检测并计算倍增时间。

罗氏诊断 Elecsys® Calcitonin 检测已于 2014 年正式在中国上市,凭借良好的灵敏性可在体内低浓度 Calcitonin 时仍提供检测结果,使检测和随访数据更加可靠。其检测试剂通用于 cobas 平台,具有优良的批间稳定性,更加有利于 MTC 患者的长期监测。

来源:肿瘤时间

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