小细胞肺癌（SCLC）

概述

小细胞肺癌（SCLC）发病占肺癌15-20%(属于神经内分泌肿瘤)

吸烟者多发，男女1：1。

特点：高度侵袭性。进展期预后不良。

5年生存率没有明显提高。鞍山市肿瘤医院化疗科徐国启

预后不良因素：PS3、4分；ED；体体重下降；LDH等。

一般状态好的局限期SCLC患者经联合化疗配合胸部照射，中位生存期(MST)约17个月，5年无病生存率(disease-free survival，DFS)仅为12%～25%，广泛期SCLC经联合化疗后MST仅为7个月，5年DFS为2%。

流行病学

发病占所有肺癌的15%~25%

约98%归因于吸烟，治愈的第二原发肿瘤高发，但戒烟者相反。

67%ED期/33%LD期。 近10年SCLC的生存率明显进步（？）

诊断

临床表现：

SCLC 典型表现  为由增大的肺门肿块和巨块型纵隔淋巴结引起的咳嗽，呼吸困难。

               偶然也表现为肺周的结节，无肺门或纵隔淋巴结肿大的外周孤立性结节罕见。

SCLC引起的肿瘤伴随综合征：包括神经和内分泌的肿瘤伴随综合征。常见的神经综合征有Lambert-Eaton综合征、肿瘤伴随性脑脊髓膜炎和感觉神经病、库欣综合征、恶性肿瘤性低钠血症。

检查:

         实验室检测、支气管镜、彩超、循环血肿瘤细//相关的细胞学病理学检查。

         CT：胸 肝 肾上腺增强CT。

         MRI脑部增强。

         病理:

             尸检证实高达30%存在有非小细胞肺癌分化的病灶，但在未治疗标本中很少有此发现。这使人们提出肺癌来源于能向多方向分化的多能干细胞。 

分期:

1、美国退伍军人协会分期：

   LD：疾病局限于同侧胸腔，可以包括在1个放射野内。不包括胸腔积液、声音嘶哑、上腔静脉压迫征。

   ED：超过同侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液或血行播散。主要转移部位：肝、肾上腺、骨、骨髓和脑。

2、2010年第7版肺癌TNM分期（AJCC分期）

适用于SCLC 

其中T3：同一肺叶的多个结节；T4：同侧肺其他叶有结节。

其中N2：同侧纵隔和隆突下淋巴结。

其中M1a：对侧肺结节，胸膜结节，胸水、心包积液。

治疗

关于手术 

T1-2，N0如果纵隔淋巴结阴性（纵隔镜）建议肺叶切除和纵隔淋巴结切除。然后化疗或化疗+放疗。

术后EP*4-6周期，N1或N2要放疗。推荐辅助化疗后PCI

SCLC的标准治疗模式：

一、SCLC-LD：超过T1-2N0的局限期：同步胸部放疗和化疗（Ⅰ类）、（体质差的化疗±放疗），

EP方案：安全、OS好于蒽环类方案。EP*4及同步放疗仍然是SCLC-LD标准一线治疗。

       局限期EP方案：DDP60mg/m2 d1;VP-16 120mg/m2d1-3.   或DDP80mg/m2 d1;VP-16 100mg/m2 d1-3.

加胸部放疗可以减少14%SCLC-LD的死亡率。（Pignon JP A meta -analysis of thoracic radiotherapy for small -cell lung cancer.N Engl J Med 1992;327(23):1618-1624）

预防性脑照射(PCI) :提高3年生存率约5%并降低脑转移的风险。

二、SCLC-ED:即使PS3-4分，因为肿瘤所致，选择联合化疗。广泛期有局部症状加放疗（SVCS、脊髓压迫、脑转移有症状）。

       广泛期EP方案：DDP75mg/m2 d1;VP-16 100mg/m2d1-3.   或DDP80mg/m2 d1;VP-16 80mg/m2 d1-3. 或DDP25mg/m2 d1;VP-16 100mg/m2 d1-3.

        广泛期IP方案：DDP60mg/m2 d1;CPT-11 60mg/m2d1、8、15.  或DDP30mg/m2 d1;CPT-11 65mg/m2d1、8. 

  SCLC-ED：DDP联合VP-16或CPT-11为标准选择（EP/IP）。化疗有效的应尽早放疗。

IP的优势仍然在质疑，尤其CPT-11的合适剂量。

 （JCOG-9511）2002年日本的一项研究（JCOG9511），2006年的N.American/Australian试验。JCOG 9511 和 S 0124比较表

一项III期试验（n=220）：伊立替康+卡铂vs卡铂+口服依托泊苷:OS有轻微的改善（8.5 vs 7.1个月，p=0.04）。2015NCCN指南添加了卡铂+伊立替康方案用于广泛期疾病的治疗。   

   拓扑替康一线联合化疗怎么样？

   托泊替康（和美新）单药是FDA唯一批准的复发敏感小细胞肺癌的二线治疗标准方案（Ⅰ类）。托泊替康联合顺（TPT+DDP）是否可以成为一线治疗方案？TP方案：(TPT2.0/m2 d1-3,DDP50mg/m2 d3)与CE方案疗效相当。

   D.F.Heigener教授2009年一项III期临床试验：

     该研究结果提示，由于TP组的临床缓解率和中位进展时间(TTP)均显著高于EP组，但没有显著性差异，TP方案可作为小细胞肺癌的一线治疗新选择.

结论：D.F.Heigener教授一项III期临床试验：TP方案可作为小细胞肺癌的一线治疗新选择.

   如果因为肿瘤所致的PS差，那么是可以考虑化疗的，RR75%。也可以PCI，但副作用：脱发、乏力、认知障碍。

SCLC-ED因为复发率高，所以预后差。二线化疗缓解率也低于10%。

   节律化疗（Metronomic chemotherapy）优点：1副作用低2可克服耐药 3可长期给药 4可与抗血管生成药联合 5调节改善免疫功能.6特点：低剂量，不间断给药。PEI方案对敏感复发的SCLC-ES的ORR达78%。

       PEI方案

          DDP25mg/m2 d1 QW,

          VP -16 60mg/m2 d1-3 Q2w （13579）

          CPT -11 90mg/m2 d1 Q2w（2468）

          G-CSF1-2周期化疗间歇期可以应用。  QW*9为1疗程。

       PEI方案与TPT单药比较mPFS 3.6vs5.7m MST 18.2vs12.5m

挽救治疗包括：喜树碱类、紫杉类 多西、吉西他滨、长春瑞滨、TPT 伊立替康 异环磷酰胺 替莫唑安（21天方案）二线有效率25%。（口服TPT仍然有效）6个月以上复发应用原方案。

SCLC治疗新进展

新型细胞毒药物：

1伊立替康

（SCLC-ED的一线方案、SCLC-LD同步放化疗中EP仍然未有超越）

2氨柔比星

欧美氨柔比星二线治疗复发SCLC疗效优于伊立替康，生存同于伊立替康。但日本认为比IP差。

3洛铂（Lobaplatin）

第三代铂类，与顺铂无交叉耐药。毒性与卡铂类似。可以SCLC-ED的一线方案。中国14家中心LE方案（LBP30mg/m2 d1,VP -16 0.1/m2 d1-3）与EP比较PFS 相似。副作用，除PLT下降外，其他毒性与EP相似。

4贝洛替康

新型喜树碱类似物，联合顺铂研究中。

5卡巴他赛（Cabazitaxel）新一代紫杉醇药物。

SCLC靶向治疗

SCLC是多基因参与的恶性肿瘤。发病的分子机制可能是未来的靶点。

l 靶向生长因子通路：依维莫司（Everolimus）mTOR抑制剂，研究中

2 靶向新生血管形成：恩度 

                    贝伐单抗提高PFS，不提高OS。2015NCCN SCLC-LD贝伐珠单抗维持治疗的疗效，该研究提前终止了，因为气管食管瘘的发生率很高。ED期似乎有效，目前，NCCN指南还不推荐贝伐珠单抗的使用。

                    帕唑帕尼 舒尼替尼 凡德他尼(Vandetanib) 索拉菲尼都有抗习惯生成作用。

                    紫杉醇+贝伐是SCLC-ES耐药复发的新思路。

3 免疫靶向治疗  凋亡抑制剂：

      抗CTLA-4单抗（Ipilimumab）;

      人源抗PD-1的单抗（Nivolumab BMS-936558） 

      抗PDL-1单抗

4其他靶点：靶向Hedgehog信号通路、靶向肿瘤微环境（乏氧导致放化疗耐受）、

预防

减少人民疾病死亡的基本方针就是预防 , 就是开展群众性的卫生运动。

                                ——毛泽东

发展体育运动 , 增强人民体质。

                                ——毛泽东