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张山河 副主任医师副教授 常德职业技术学院附属第二医院 男科

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张山河 副主任医师 副教授
常德职业技术学院附属第二医院 男科

男性青春期发育延迟

发表于 2017-01-12
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男性青春期发育是性分化和发育的第四个阶段(胚胎期7-14周分化、15-40周早期发育、0岁-青春期前静默、青春期成熟发育)。此时由于下丘脑刺激垂体分泌促性腺激素,促使性腺发育成熟。性腺分泌充足的性激素,使第二性征进一步发育,并使性腺功能得以完善。

青春期发育包括了生殖功能、躯体器官和精神心理等方面的巨变,是男孩成熟为男人的全过程。

一、男性青春期发育的机制

对于男性青春期发育机制的探索从未停止。胎儿出生后,睾丸在组织学上虽然已具备了完整的结构,却不具备完整的功能,要经过近10年的长期抑制才出现青春期发育。睾丸发育成熟后,才具有生殖和完整的内分泌功能,身体也出现骤长,形成男性型体格。

青春期发育长期受抑制的机理不明,目前认为有以下几种可能性:1、下丘脑性腺调节中枢(gonadostat)的敏感性下降。未成熟性腺分泌的少量性激素即足以有效地抑制GnRH、LH和FSH的分泌。至青春期,性腺调节中枢的敏感性下降,导致促性腺激素和性激素的分泌相应增加,达到更高水平上的负反馈平衡。从青春期前至成年,性腺调节中枢的敏感性下降了10倍。2、中枢神经系统的“内在”抑制解除。无性激素分泌能力者如染色体核型45,XO及其变异型患者的性腺为条索状物,不具有正常儿童那样的性激素分泌能力,但LH和FSH分泌水平在6~8岁时明显低于4岁以前,LH和FSH在10岁以后分泌水平有自然升高,说明中枢神经系统存在不依赖于性类固醇反馈调节的内在抑制机理。3、躯体测量计(Somatmeter)启动机制。儿童期下丘脑跟踪循环中反映躯体发育状况的信息,适时启动。4、青春期“时钟” 启动。下丘脑内置基因编码的转录因子网络,构成了青春期时钟[1]。5、Kisspeptin通过刺激GnRH释放而增加LH、FSH的分泌。Kisspeptins受体gpr-54失活变异可导致青春期延迟或缺失,而gpr-54活化变异导致性早熟。KiSS-1神经元受环境(如光周期)和代谢因素的影响,而瘦素和褪黑激素参与了对kisspeptin的调控[2-3]。

男性青春期发育机制目前仍未完全清楚;可能是多因素调节的综合机制,是大脑多种神经核与下丘脑神经内分泌细胞间相互作用的结果,受环境(如光周期)和代谢因素的影响,瘦素和褪黑激素对Kisspeptin及gpr-54的调节,Kisspeptin-gpr-54对GnRH神经元的控制,以及HPT轴的适时活化等等。

二、男性青春期发育的启动标志及发育过程

(一)青春期性腺发育前表现

肾上腺雄性激素(DHEA,DHEAS,雄烯二酮和雄酮)在青春期开始前1~2年(约在8岁时)显著增高,称为肾上腺功能初现(adrenarche)。肾上腺雄激素与阴毛和腋毛的生长有关。

(二)青春期启动的标志

内在表现:出现与非快速眼球运动相睡眠相关的GnRH脉冲分泌峰,约每90min一个周期,此后在白天亦出现分泌峰,但白天的分泌峰比夜间者小,随着青春期的进展,这种差别逐渐消失。在成人,24小时平均为12个分泌周期(峰)。LH和FSH的分泌受GnRH分泌的驱动,亦出现和GnRH同步的分泌脉冲,但是,FSH与GnRH同步的特性不像LH表现的那样完全,可能与FSH分泌量小、半衰期长、以分泌颗粒形式储备的激素量少等因素有关。

青春期启动的外在表现:阴囊增大,变红而痒,睾丸增大(长径超过2.5cm或容积大于4ml,主要是支持细胞发育)。

青春发育期的激素分泌:睾丸的Leydig细胞分泌睾酮、少量雄烯二酮、雄烯二醇、二氢睾酮(DHT)和E2。青春期启动后,睾酮水平显著升高,为青春期前的20~40倍,E2水平也有增加。

(三)男性青春期发育过程

Marshall和Tanner将男性青春期发育的主要指标阴毛(PH)和生殖器(G)发育过程分为五期[4]。阴毛的发育:Ⅰ期(PH1):无阴毛期;Ⅱ期(PH2):阴茎根部有少数着色不深的长毛生长;Ⅲ期(PH3):毛色变黑,变粗,扩展至耻骨联合;Ⅳ期(PH4):毛的特征和成人相同,但是覆盖的面积较小,尚未扩展至股内侧面;Ⅴ期(PH5):毛的分布为倒三角形,向下已扩展至股内侧面。

男性生殖器发育:Ⅰ期(G1):青春期前状态;Ⅱ期(G2):睾丸开始长大,长径大于2.5cm。阴囊亦长大,肤色变红;Ⅲ期(G3):阴茎开始生长、增长、增粗,睾丸和阴囊进一步生长;Ⅳ期(G4):龟头开始发育,阴茎、睾丸和阴囊进一步生长,阴囊皮肤皱褶,色素加深;Ⅴ期 (G5):生殖器的大小和形态如成人。

睾丸开始增大的年龄为9~14岁,平均11.5岁;睾丸长径超过2.5cm或容积大于5ml是青春期起始的标志;整个青春期过程历时4~5年,但生殖器官和阴毛的发育不同步,在生殖器发育之前已有阴毛生长或G4期仍无阴毛出现都可能是正常的。

在青春期,身体的身高生长加速,称为青春期骤长(pubertal growth spurt)。骤长过程约在青春期启动后2年开始,在G4期达到最高生长速度,此时平均生长速度为10.3cm/年;从骤长开始至生长停止,平均身高增长约28cm。骤长最先表现为双足的生长,4个月后是小腿,然后是大腿;腿达到最高生长速度后约6个月,躯干才达到最高生长速度;在躯干达到最高生长速度前,身高已达到生长速度的最高点。男孩骤长的动力是雄激素(加速度),生长激素亦有一定作用。同时还需要适量的甲状腺激素和肾上腺皮质激素。

睾酮是很强的生长刺激激素,可刺激骨细胞增殖,加速毛细血管和血管周围间质细胞增生以及钙盐沉积,从而促进骨骺的成熟和纵向生长。GH和促性腺激素缺乏的患者如只补充GH, 不出现正常的骤长。只补充睾酮,生长低于最适水平。现已证明青春期少年的GH水平比青春期前儿童高,血IGF-1水平在青春期亦显著增高。青春期前两性的瘦体量、骨量和体脂量是相同的,青春期后,男性的瘦体量和骨量分别为女子的1.5倍,而女性的体脂量为男性2倍。男性肩带的软骨细胞受雄激素刺激产生增殖反应,形成肩宽,骨盆小的男性体型。

青春期大脑结构与功能的重塑:青春期生殖行为的成熟需要涉及性刺激感受、性冲动和性能力神经回路的重塑和活化。青春期大脑结构和功能的重塑有激素依赖和激素非依赖两种机制[1]。

正常青春期发育必须具备正常的内源性和外源性环境和条件。内源性环境因素包括调节青春期发育的激素、局部旁分泌激素和细胞因子以及它们之间的正常调节关系、垂体、性腺的组织学和激素的靶细胞正常等。外源性因素包括适当的体力活动和营养供应。如果体力活动过度、过少、营养不良或营养过剩均可影响正常的青春期发育,导致青春期发育异常。

三,男性青春期发育异常的病因及表现

男性青春期发育异常临床表现不一,种类繁多,分类目前无统一标准。笔者根据临床实践,将其进行系统分类:按程度分类:发育能或不能(启动或完成);发育早或晚(性早熟或青春期发育延迟);发育快或慢(发育期缩短或延长);发育完全或不完全。

按原因分类:大脑原因如瘦素,kisspeptin,gpr-54等异常。下丘脑原因如基因异常多,gpr-54异常,Kallmann’s综合征等。垂体原因除基因异常外,更多为发育异常,肿瘤,损伤,多轴性等。睾丸原因包括隐睾,无睾,睾丸炎,克氏征,LH受体异常等。靶器官原因如雄激素受体、5a-还原酶、芳香化酶异常等。

青春期发育延迟是指男孩14岁及以上,睾丸长径 < 2.5cm 或体积< 4mL ,阴毛未现。性早熟是指男孩9岁及之前,睾丸体积>4ml,或阴毛发育[5]。

青春期发育异常的病因以体质性发育延迟(时钟慢)最常见,主要是启动晚。继发性(下丘脑-垂体及以上)性腺功能减退症次之,属于青春期启动障碍,也难以完成。原发性(睾丸)性腺功能减退症导致的青春期发育异常较少见,此类患者青春期发育能启动,可能发育慢而不完全。雄激素不敏感综合征罕见,青春期发育能启动,表现为发育障碍或发育不完全。

四、男性青春期发育异常的诊断与处理

(一)青春期发育异常的诊断

首先应全面了解病史:出生及生长发育史,生活史,智力水平,泌尿生殖系感染,外伤史,腮腺炎睾丸炎史,用药及避孕措施,特殊食物史,嗅觉等。家族史:父亲发育(身高骤长)的大概年龄,兄弟姐妹发育情况。另外还需要了解患者(患儿)及家长对疾病的认识及治疗期望。

体检方面:重点是身高、体重、体态、四肢长度、皮肤、嗓音等;第二性征,胡须、腋毛、阴毛,乳房发育等;阴囊及睾丸,阴茎等。

实验室检查项目:血清LH、FSH、T,主要是LH和FSH,T上升慢。对身高及骨龄明显低于同龄者,应测T3、T4、TSH,ACTH、皮质醇,GH等。对LH、FSH高于正常者,应做染色体核型分析。根据需要,做精液常规。

影像学检查:B超、CT,检查肾上腺、双肾、膀胱、前列腺及精囊腺的情况,并了解乳腺发育及隐睾位置。MRI检查鞍区及垂体有无肿瘤及发育异常。做左手正位X片,判断骨龄。骨密度:脊柱、股骨头等部位,检查性腺功能减退导致的骨质疏松情况。

特殊检查:1、hCG反应试验:明确青春期前儿童体内有无睾丸,以及Leydig细胞功能:hCG1500iu im,正常男童血睾酮可达300ng/L。2、雌激素拮抗剂反应试验:检验下丘脑-垂体-睾丸轴的完整性:克罗米芬,25-100mg/day×7day,正常人血LH&FSH升高两倍以上。3、GnRH刺激试验:鉴别诊断下丘脑性和垂体性性腺功能减退症:GnRH,100ug,iv,30-45min,LH上升3-6倍,FSH仅上升约50%。

(二)青春期发育异常的处理选择

处理前,应鉴别体质性发育延迟与性腺功能减退,原发性性腺功能减退或雄激素不敏感者可能较容易,因为有高促性腺素(FSH、LH)和染色体核型异常(如克氏征)。而继发性性腺功能减退者鉴别较困难,除非有其他临床表现(如嗅觉减退或缺失等)。同时,要了解患者(患儿)的治疗预期。

等待观察:优点是减少人为干预,可能等到自然启动发育,缺点是身体、第二性征发育慢于同龄人;心理不良影响;可能影响学习成绩。

处理选择(模拟青春期发育):全模拟:GnRH脉冲泵,适用于下丘脑异常者;部分模拟:rFSH(hMG)、hCG注射,适用于下丘脑或垂体异常者;终端模拟(睾酮替代或补充):适用于睾丸异常或睾酮受体异常者。

(三)青春期发育异常的处理

对于体质性发育延迟:为改善性征及心理感受,可以人

工诱导(模拟)青春期发育。治疗应在14岁后开始,短期应用小剂量睾酮(如十一酸睾酮,40mg-80mg/日);治疗数月后暂停2-3月,检测LH、FSH、T,观察自身发育情况;如仍未启动,则根据具体情况及患儿要求在治疗中观察。

对于继发性性腺功能减退症患者无生育要求者,行睾酮替代治疗,以症状改善为主,兼顾血清睾酮生理水平(不同发育期)。但延期促性腺治疗,患者睾丸生精细胞凋亡及反应情况有待对照研究。有生育要求者,可以hCG或联合hMG治疗(部分模拟)诱导生精。

对于下丘脑性性腺功能减退症,可用GnRH类似物注射泵进行脉冲式治疗(全模拟)。

对于原发性性腺功能减退症患者,青春期发育不能完成者(如无睾症),或发育不完全者(如克氏征),予以睾酮替代或补充治疗;

雄激素不敏感综合征(不完全型)患者,可考虑大剂量睾酮补充治疗,改善阴茎及第二性征发育情况,效果不理想。

雄激素补充治疗的注意事项:初始治疗时,采用小剂量口服雄激素制剂(如口服十一酸睾酮),模拟青春发育早期雄激素分泌模式;达到满意身高或骨骺闭合、雄性化充足后可过渡到较大剂量雄激素制剂;hCG治疗也宜从小剂量(如500IU/周)起始。

青春期发育异常治疗的疗效评价应以生殖器(睾丸、阴茎),第二性征(毛发、喉结),体型(身高、肌肉)及体能,情绪及代谢的变化为主,血清睾酮水平为辅。

对于垂体多种激素缺乏的患者,因病情复杂,建议与内分泌医生协商治疗方案。如生长激素缺乏(GH、IGF-1、激发试验):可补充生长激素治疗,骨骺闭合闭合前应用,越早效果越好。如甲状腺激素缺乏:优甲乐小剂量(25-50ug)开始治疗,密切观察。如肾上腺皮质激素缺乏:因代谢需要,优先补充,氢化可的松或泼尼松(2.5-10mg/日);垂体激素缺乏,常需

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