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张永庆 副主任医师 陕西省人民医院 呼吸科

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张永庆 副主任医师
陕西省人民医院 呼吸科

2017年非小细胞肺癌精准治疗指南(CRTOG)

发表于 2017-01-12
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2017年NCCN指南
非小细胞肺癌的驱动基因主要有:AKT1,ALK,BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MEK1,MET,NRAS,PIK3CA,RET和ROS1。这些基因的突变很少同时发生,这些突变在吸烟与否的非小细胞肺癌中都有发生,不吸烟的腺癌患者发生EGFR,HER2,ALK,RET和ROS1 突变的可能性更高。有一些小分子靶向抑制剂应用于肺癌的治疗。对于腺癌的研究成果比鳞癌丰富,可用于治疗腺癌的药物贝伐单抗(阿伐斯汀)和培美曲塞(爱宁达)没有被批准治疗鳞癌。2017年第3版非小细胞肺癌NCCN推荐基因(EGFR、ALK、ROS-1、MET、RET、HER2、BRA。

1. 药物敏感性EGFR阳性:若一线化疗之前检测出EGFR突变,则Erlotinib/Afatinib/Gefitinib用药,若一线化疗过程中检测出EGFR突变,则完成化疗用药方案,或者中断化疗,使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib治疗。如果进展,则进行考虑进行EGFR耐药性检测T790M检测,无症状则考虑局部治疗/Osimertinib/继续使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib,脑转移症状则考虑局部治疗/Osimertinib/继续使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib/参考NCCN中枢神经系统癌症治疗方法,单发病灶症状则考虑局部治疗/Osimertinib/继续使用Erlotinib/Afatinib/Gefitinib/参考多发灶处理方法,对于无症状/脑转移症状/单发病灶症状疾病进展,则参考多发病灶症状治疗方法。多发病灶应该进行T790M检测:阳性,则Osimertinib,若进展可采用一线治疗方案(区分腺癌跟鳞癌)ab或者PD-1表达阳性(>50%)进行PD-L1的一线治疗;阴性,则采用一线治疗方案(区分腺癌跟鳞癌)或者PD-1表达阳性(>50%)进行PD-L1的一线治疗ab。

2. ALK重排阳性:若一线化疗之前检测出ALK重排,则Crizotinib用药,若一线化疗过程中检测出ALK重排,则完成化疗用药方案,或者中断化疗,则Crizotinib用药。如果进展,若无症状则考虑局部治疗/继续使用Crizotinib/Ceritinib/alectinib,脑转移症状则考虑局部治疗/继续使用Crizotinib/Ceritinib/alectinib/参考NCCN中枢神经系统癌症治疗方法,单发病灶症状则考虑局部治疗/继续使用Crizotinib,对于无症状/脑转移症状/单发病灶症状疾病进展,则采用一线治疗方案(区分腺癌跟鳞癌)ab或者PD-1表达阳性(>50%)进行PD-L1的一线治疗。多发病灶应该进行Ceritinib/alectinib或者采用一线治疗方案(区分腺癌跟鳞癌)ab。

3. ROS重排阳性:Crizotinib用药,进展则采用一线治疗方案(区分腺癌跟鳞癌)ab或者PD-1表达阳性(>50%)进行PD-L1的一线治疗。

4. PD-L1阳性(EGFR,ALK,ROS1阴性或未知):Pembrolizumab用药,进展采用一线治疗方案(区分腺癌跟鳞癌)

5. PD-L1,EGFR,ALK,ROS1阴性或未知:参考一线治疗方案ab。

6. EGFR: EGFR药物敏感性突变主要包含exon19 deletion ,exon21(L858R,L861),exon18(G719X,G719),exon20(S768I)对于EGFR TKIs敏感。Exon20 插入突变可能预测对TKI耐药性。EGFR和KRAS双突变在肺癌中的突变率<1%。KRAS突变与EGFR TKI耐药性相关,KRAS突变检测可以用来筛选EGFR TKI治疗的候选人,能够分辨病人是否能从 EGFR TKI治疗获益。

7. KRAS:15-25%腺癌与KRAS突变相关,鳞癌中KRAS突变不常见。通常KRAS突变发生于野生型的EGFR和ALK ,伴有KRAS 基因突变的 NSCLC 患者会有更高的复发和转移几率。KRAS突变与EGFR-TKIs耐药性相关,非小细胞肺癌中KRAS突变不能从抗EGFR抗体药物中获益,有临床试验显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率比较高。KRAS突变这生存期短于无突变者,对于EGFR-TKI治疗效果差,目前并没有治疗 KRAS 基因突变的晚期非小细胞肺癌药物,各大公司的研究重点也都集中在 KRAS 的下游通路上,如 MEK,如司美替尼,曲美替尼,MEK162。原发性EGFR-TKI治疗耐药主要与KRAS突变相关;获得性EGFR-TKI治疗耐药与EGFR T790M,MET扩增,组织学角度NSCLC转变为SCLC,上皮到叶间质的转移。

8. ALK重排:在NSCLC中已确定了至少26种具有功能活性的ALK融合变异体类型;其中EML4基因与ALK的融合(EML4-ALK)为最常见的类型。ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中,其阳性检出率仅约为5%。但EML4-ALK融合基因通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者。ALK阳性对ALK抑制剂敏感,FDA批准Crizotinib,ceritinib和alectinib等ALK抑制剂用于转移性NSCLC。EGFR突变与ALK重排一般是互斥的。检测ALK表达检测一般用FISH的方法。

9. ROS-1:ROS-1与ALK具有高度同源性。ROS-1阳性对一代ALK抑制剂敏感如Crizotinib, ALK抑制剂如alectinib对ROS-1阳性不敏感。ROS-1重排在NSCLC中发生率为1-2%,ALK重排,ROS1检测一般使用FISH技术进行检测。

10. PD-L1:使用单克隆抗体中断肿瘤细胞和免疫效应器之间PD-L1和PD-L1配体的相互作用,抗PD-L1 IHC用于检测免疫检查位点。PD-L1表达水平≥50%是一线pembrolizumab治疗的阳性结果。

11. MET: High-level MET amplification or MET exon 14 skipping mutation用药crizotinib。c-MET为一种表达于上皮细胞和内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶,可被其配体肝细胞生长因子(HGF)激活,在肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭及抑制细胞凋亡方面发挥重要作用。c-MET基因的突变及扩增、蛋白质水平的表达均提示与NSCLC的预后相关,且c-MET的扩增亦可导致肿瘤对EGFR-TKI产生耐药性。在出现EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者中,c-MET扩增率约为11%。

12. RET重排: RET融合基因改变多存在于肺腺癌组织中,且往往与EGFR、KRAS突变及ALK融合基因改变不同时存在。RET重排,cabozantinib用药。

13. BRAF突变:BRAF在NSCLC的突变率为1-4%,大部分是腺癌。BRAF V600E突变能够降低gefitinib的敏感性,增加BRAF抑制剂如vemurafenib,dabrafenib,dabrafenib+trametinib敏感性,对dasatinib不敏感。

14. HER2突变:主要靶向药物为trastuzumab和afatinib。 对一代EGFR TKIs, erlotinib 和 gefitinib耐药,HER2 exon 20对不可逆EGFR和HER2双抑制剂neratinib 和 afatinib敏感,trastuzumab是mTOR 抑制剂类药物。

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