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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述在临床工作中，经常会碰到NIPT（无创DNA检测）结果阳性，做了羊水穿刺结果却正常的。这些NIPT“假阳性”的宝宝有些会出现早产、发育迟缓、少部分甚至会出现畸形、胎儿死亡的情况。让人怀疑羊水检测结果做错了。其实，NIPT和羊水检测都没错。出现这样的情况，是因为这些NIPT结果其实是“真阳性”，只是和羊水穿刺的“真阳性”结果对不上而已。二、母血中胎儿DNA的来源为了便于大家理解，可以把胎儿比作树上的果实的话，胎盘是树根，扎根在母亲的子宫里，从母亲的血液中吸取营养、排出垃圾。随着孕周的增大，胎盘上面不断有细胞死亡、脱落，掉入到母亲的血液里面。因此，抽取一点母体的血液，把属于胎盘的那部分DNA分离出来，对此进行化验就知道宝宝是不是健康了。这个检测过程，就是胎儿游离DNA无创检测技术（无创DNA、NIPT）。三、限制性胎盘嵌合（CPM）如果胎盘和胎儿的DNA完全一致，NIPT检测技术就是万无一失的了。但很可惜，事实恰恰相反：每个人的胎盘DNA和胎儿的DNA是不一样的，只是差别程度不同而已。当然，多数情况下，胎儿和胎盘的DNA差别不算太大，NIPT结果还是够用的。这种胎盘和胎儿DNA不一致的情况，称限制性胎盘嵌合（CPM）。发生CPM时，胎儿虽然还是好的，但是胎盘坏了，营养吸收跟不上，垃圾排不出去。就像大树烂了根。如果发生了CPM，胎儿容易发育不良（FGR）、出生低体重、畸形、甚至早产、死产。CPM时，异常细胞比例越高、单亲二体（UPD）情况越多、唐筛的指标越差，胎儿发生不良后果的可能性就越大。如果能提前弄清楚有没有CPM、CPM的程度、CPM的类型，就能提前强化产科管理，减缓或避免不良后果的发生。逻辑上来讲，不论什么情况，唐筛是否高风险，早期都可以做个NIPT，对于及早发现CPM是最好的。筛查发现无创DNA（NIPT）异常时，可以用绒毛穿刺来确认NIPT的结果，但并不能说明胎儿的结果，也没法确定CPM；所以NIPT异常时，需要羊水穿刺。当羊水穿刺结果正常的时候，就有理由相信胎盘和胎儿可能存在CPM状态了。此时可以按照以下流程进行处理：（一）先确认是哪号染色体异常1.如果是1号、19号染色体异常，羊水正常，通常没事。这两条染色体与胎盘发育密切相关，有问题时，胎盘还没有形成，胚胎就没有了，所以通常不会出现CPM。要是真出现了，需做穿刺排除CNV。2.如果CPM涉及9、10、12、18和20号这5条染色体三体，羊穿正常的概率很大。按现在经验看，这5条染色体CPM的胎儿预后较好。原因可能在两个方面，一个是这些染色体的嵌合三体、单体对胎儿影响很大，活不下来，胎盘的CPM是真正的CPM、胎儿没有；另外，这5条染色体上与胎盘发育相关的基因较少，不影响胎盘发育，所以胎盘CPM不影响胎盘的基本功能。3.如果CPM涉及2、3、7、13、15、16或22号染色体，以及8、21号染色体时，需要特别重视，继续进行以下步骤：(1）观察与对照既往数据，评价NIPT的结果可靠性；必要时增加数据量、重新检测。(2）如推测有CPM，将本次妊娠评级为高危妊娠，纳入高危妊娠管理，要关注胎儿生长受限（FGR）、胎儿畸形、极早产、早产、出生低体重等的预防和管理。(3）从早孕期开始，在整个妊娠期间加强胎儿生长发育的监测。 (4）根据CPM中异常细胞所占的比例、是否有UPD、唐筛指标评估胎儿受影响情况、做好预案并告知孕妇风险[异常细胞嵌合比例越高、唐筛指标越偏离、UPD中特别是16号染色体的单亲二体（UPD16），胎儿预后不良风险越高]。(5）仔细排查胎儿是否有结构异常（畸形），不排除胎儿低比例嵌合未发现的可能性。(6）如果CPM涉及6、7、11、14、15、20号染色体，羊水检查时，不要漏了单亲二体（UPD）的检测。（二）重要说明不是所有的NIPT都能查CPM。常用的NIPT检测方式有以下3种。1.随机方式 也叫全基因组方式的。该方式NIPT反是每一条染色体都有机会被观察到，但是观察的内容越多，需要的成本就越高。2.靶向检测方式 靶向方式只针对选定的几个染色体或片段进行检测，价格便宜、且准确率高、目标疾病广；缺点是没设计到的染色体异常查不了。一般的NIPT控制在刚好够看21/18/13三体上，其他的染色体不那么准。3.NIPT-plus 是随机方式NIPT的升级版，通过优化实验过程与增加检测数据量（增加成本）等方式，提高检测分析的质量，具备了检测CPM的基础；但要做CPM还得先做好测试准备工作。经过阳性病例、梯度实验等方法测试和验证确认系列参数之后，准确率比较高。NIPT绝对是个宝藏，还可用于预测很多疾病、状态，为母胎健康保驾护航。NIPT筛查染色体疾病，自然是好的，但由于CPM现象,NIPT检测21三体之类的疾病，是不可能某些文献那样达到99.9%准确的（胎盘正常、胎儿异常也是CPM，NIPT一定漏诊），所以高风险时，还需做穿刺。精准性而言，NIPT肯定比不上羊穿，拿NIPT与羊穿比，那是拿鸡蛋怼石头，实没必要。但是NIPT可以查看胎盘状态，这个优势很大。（三）孕妇外周血游离胎儿DNA检测结果1.无创DNA产前检测有假阳性结果。2.无创DNA产前检测阳性结果时，必须通过羊穿或脐血穿刺进行确诊。3.羊水染色体疑似嵌合现象时，必须通过脐血穿刺进行确诊。4.确定为限制性胎盘嵌合体后，产后必须随访。 根据章博讲遗传资料编辑2022年07月20日
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 基因芯片是可以检查基因有没有增加或者丢失的技术。羊穿做基因芯片检测(或CNV-SEQ等类似技术)，能够比传统染色体检查多发现几百种疾病，所以越来越多的医院都在开展。不过除了明确的异常，基因芯片时不时也能查到“不明确”的结果，检查做了，到底有没有问题？不知道！很多人看到这里会很有疑问，既然都已经知道哪几个基因有问题了，按基因功能去推测呗，怎么还会有不知道搞不清的结果？这事儿讲起来就心酸了，虽然听起来搞遗传的好厉害了，连克隆人，定制胎儿都能做了，但实际上遗传学还是基础得很。简单说，一方面，有很多基因的功能还没搞清楚。如果说基因功能是本《辞海》的话，我们现在了解的可能也就是《新华字典》水平。就算知道了基因功能，凑在一起会怎么样，多数情况下，还是说不清。你凭着《新华字典》就能理解今年浙江省高考满分示范作文写得是啥吗？多数人不行。所以，光知道基因清单，遗传咨询师也说不清楚会怎么样。对于多了或少了几个基因的情况，临床遗传咨询的时候会怎么办？在古代，按医学典籍看病；新社会，我们用国际医学数据库看病。当临床上发现一个基因片段出现了缺失或者重复（拷贝数变异、CNV），就是多了或者少了1个、半个或几个基因时，遗传实验室的工作人员就会到教科书、网络数据库、本地数据库、医学文献资料库中里面去查找有没有相似的情况。假如这种基因片段变异（拷贝数变异、CNV）以前在很多病人身上检测到过，正常人从来没有，那么就可以得出结论，这个CNV是个致病性的，带有这种CNV的患者通常会出现什么、什么样的毛病。假如遗传咨询师在检索完文献和数据库之后，发现这个CNV在正常人里面也有很多人都有。这时遗传咨询师就会给一个“正常CNV”、或者“多态性”CNV、或者其他类似意思的结论。由于中文翻译的原因，经常有一个英文对应不同翻译的情况，看不同地方的报告有时候容易犯晕甚至搞反。需要强调的是，看到报告上写了什么结论，都别急着自己吓自己，找医生给你解释，医生是拿英语词典甚至拉丁文词典来写中文的，有可能跟你习惯的新华字典写得不一样。如果翻完各种秘籍之后，还是没有发现呢？那么就是最后一种情况“不明确”了；其实，叫“不知道”、“没见过”、“搞不清”都行。意思差不多就是“没见过”，既然没见过，自然没有什么能参考的，也就搞不清、不知道了。好歹有基因功能列表，《新华字典》虽然不能拿来看病，但翻翻字典，猜猜字面意思还是可以的。第一个方法是检测父母和家人，很多“不明确”的基因变异，是父母本身就有，遗传给胎儿的。虽说我们不认可“老子英雄儿好汉”，父母也有“不明确”的基因变异，不能说明宝宝就一定健康了，具体原因后面再讲。但至少，找到了一个带有相同基因片段变异的“正常人”，这时这个CNV就不再是“没见过”了，好歹有了一个正常人的“见过”例子。逻辑上来讲，这个CNV属于“没问题、多态性”的概率就增加了。如果继续在血缘亲属中查找，发现带变异同时，没病的人越多，这个变异属于“没问题”的可能性就越高。假如能在非亲属的正常人中也查到这样的变异，那就更能说明“没问题”了。还有一个很重要的方面，如果父母也带了这个基因片段变异的话，那么下一胎生育带有这个变异宝宝的可能性有50%，就算这次不管不顾，咬牙不要了，下次会不会还是这样？既然下次怀孕前还得查，这次一并检查了更实在，反正总得查的，这次查了，现在就用得上。第二个是要查细节，适用于检测到的基因缺失的胎儿。对于人类来说，一般基因都是成对的，父母各给1个，很多基因都是丢了1个不怕，还剩一个也够用，但是如果1对基因都没了，就不行了。现在检测到了其中1个已经丢失了，可以考虑进一步看看剩下的那一个基因有没有问题。如果没事，自然最好；假如丢了一个基因，另一个也有出错，那就得生病了。经过上述后续检测之后，如果能证实现在的“不明确”片段还包含了其他问题，会导致“致病性”的情况，就可以做出决断了。除此之外，凡是后续检测不能升级到“致病性”的“不明确”的基因变异，即使并非遗传自父母的，也依然属于“不明确”，属于“不知道”重点中的重点，当做了系统检查后，如果结果“依然不明确”，最终结果也就是我们没见过而已，不是有问题。要知道，我们不知道的东西太多了，每年都还有大把新基因、新功能被发现。不明确的基因发现，就相当于体检发现一两个指标不正常，或者哪里长了个包块之类的结果，过几天说不定就没事了，这样的结果不见得就说明一个人生病了，更不能说明就是长肿瘤了。产前诊断中的“不知道”并不见得会给宝宝增加多少风险，因此，在做任何决定前都要尽可能谨慎。在报告形式上，有些实验室会在报告上把“不明确”片段所含的基因及功能写出来，就是方便遗传咨询师和超声科医生在后续产检时，针对相应的器官组织进行观察。这些超声结果，需要专业的临床医师去判断和分析，普通人最好不要顾名思义地过度联想。比如基因功能涉及心血管系统发育的基因变异和超声发现胎儿心室强回声光点，两者基本没什么关系，强回声光点很常见，不表示就有心脏发育异常了；相应的，胎儿侧脑室临界增宽和神经发育相关基因缺陷，通常也不一定关系；胎儿肾盂分离，也不是说就是泌尿生殖系统发育异常了，有可能是憋尿。超声软指标依然是软指标，没必要因为多了一个“不明确”结果，就把两者丰富联想起来。综上，对于不明确的结果，一方面，遗传学家可以通过亲属的检测分析等技术方案，来降低可能致病的风险；另一方面，也可以通过深入分析备份基因、发病机制等方案，来确认是否导致致病性。逻辑上来讲，凡是没有直接致病证据的“不明确”，都仅仅只是大家见得少、不了解的“不明确”而已，并不代表有风险，即使里面的基因功能看上去很重要。除了“不明确”的基因变异，还有部分“致病性”结果更加麻烦。很多致病性的结果存在发病概率的不同（外显率不同）。有些基因变异，比如21号染色体三体，100个有这个变异的人，100个都会发病，这种情况下基因变异的外显率是100%，要做决定比较简单。但有些基因变异，比如15q，16p中部分片段的变异，100个变异人群中，只有10-20个人会发病，外显率就不到20%。还有些致病变异，一百个带因者中，可能只有5个，10个发病。带有致病性的变异，但是不发病，对于人类的很多遗传病来讲，是个常态。举个不算特别恰当的例子，就像一群人得了新冠，有些人很严重，得上呼吸机，有些人咳嗽几天，自己就好了。一般来讲，碰到这样的低外显率的“致病性”变异时，遗传实验室通常都会在报告上写清楚：这个疾病的外显率是多少。外显率是30%，就表示100个人带病因，30个会发病，70个没事。对于临床上研究的比较多的病例，有时候报告上还会附上表现度的数值。比如一个遗传综合征外显率30%，会出现一大堆的表现，其中智力低下的表现度为80%，意思就是说100个发病的人里面，其中80个人会出现智力低下，其他20个脑子很好使。再说明一下上面两个系数的意思，100个人带有这个基因变异，30个人会发病，30个人里面，24个人会智力低下（30x80%=24），所以最终这个基因变异又影响智力的概率仅为24%，一大半的人有这个致病异常也没事。对于低外显率、或者低表现度的基因变异，想要简单地划条线，发病风险超过多少就说明风险很大，不敢要，几乎是不可能的。碰到这类疾病，有时候会有人问遗传咨询师，如果你是我，你会怎么办？坦白讲，这个问题每个人的答案都不一样，别人的经验对你可能没啥用。几乎每一个人初次遇到低外显率疾病的时候，都是懵逼的，这很正常，换谁都一样。这个时候去考虑会不会做错了，为什么会这样等问题意义不大，先考虑接下来该怎么办比较重要。个人建议先冷静一下，然后拿张纸和遗传咨询师充分讨论，包括变异的发病风险，症状的表现形式，严重程度，治疗的方式、效果以及费用，再次生育的风险，可能有提示作用的产前临床表现等信息；然后孕妇家庭再结合家庭的经济情况、生活工作情况、家庭成员的健康状况及心理状况、再次生育的难易程度、未来生活预期等；综合评估后再做出决定。因为各地的医疗条件和人群基本状况不一样，在涉及具体医疗项目和实施方式时，会有一些自己的特色执行方式。虽然都是符合基本医疗原则的诊疗流程，也可能对医务人员不同的解读。日常工作中，经常会碰到有人说香港是如何做的，等等。一般只能跟咨询者解释，要么你就全套按香港方案来，要么就全套按内地的来，不能单独挑出一个来做，这样容易出事，你倒霉，我们麻烦。这样的解释很累，费时费力不讨好，效果也不佳。让有些咨询者直接拿着文章，甚至报告内的数据来咨询。他们都没错，只不过孕妇和家属按着自己的理解走偏了。别说普通人，就是认为专业知识比较全面、靠谱的人，依然常常像个“井底之蛙”，搞出些”何不食肉糜”的傻事。原本高风险做羊水穿刺检查是顺理成章的事情，但对偏远地方的专业人员来说，做羊水穿检查要去很远的省城，预约也需要很久时间才能排上，非常不方便。做无创DNA检查却很方便，在第三方检验中心的帮助下，无创DNA收取样本工作真正做到了下到乡间，所以才综合考虑先做了无创。这事有点让人汗颜。限于遗传知识本身的复杂性和人能力局限性，有些知识点在简化过程中可能发生失真。如果有孕妇在羊水穿检查时碰到了类似“不明确”或“低外显率”的结果，建议到医院和自己的主诊医师、遗传咨询师充分咨询、讨论，充分思考之后再做决定，一切应以本地主诊医生的专业意见为准。根据章博讲遗传编辑2022年07月07日3261
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付锦华主任医师 江油市第二人民医院 妇科 绒毛膜下血肿是早孕期常规超声检查中可频繁观察到的一个病理现象。据流行病学统计，早期妊娠发生率为2%。由于我院就诊对象多数是多次胎停和反复种植失败并多方求治失败的患者，病因非常复杂、治疗难度大，绒毛膜下血肿也远远高于2%。 病因1.机械损伤——各种原因导致的宫缩导致的绒毛膜下血管发生破裂。 2.免疫损伤——补体系统的激活、各类细胞因子对内皮细胞造成免疫损伤导致出血。 超声检查超声检查是评估监测宫内绒毛膜下血肿的唯一诊断技术，有关声像监测指标结果是临床医生提供患者咨询、孕期管理、治疗方案决策与疗效评估的唯一确切依据。 声像分型绒毛膜下血肿大小的声像分型是评估检测的一个重要指标，有定量与半定量两种方式。 1.定量方式：将血肿大小的长、宽、高相乘除以2，得到血肿的容积，若容积＞30ml，则定义为大型绒毛膜下血肿。 2. 半定量方式：以妊娠囊周围血肿占妊娠囊周长的比例分型，若妊娠囊周围绒毛膜下血肿的长度小于妊娠囊周长的20%为小型血肿，20%—50%为中型，＞50%为大型。 声像表现不同出血时间后的血肿回声表现存在差异： 1.血肿急性期（0～48h）：血肿回声高于妊娠囊壁或叶状绒毛膜。 2.血肿亚急性期（3～7d）：血肿回声近似于妊娠囊壁或叶状绒毛膜，血肿内回声表现趋复杂，如纤维条带样、团块状等。 3.血肿慢性期（＞7d）：血肿呈低或无回声。 检测指标及临床意义判读：绒毛膜下血肿的超声评估监测是在胚胎或胎儿存活同时宫颈内口闭合前提下进行的，其评估检测指标包括： （1）观察是否有胎心活动。若活胎，测量胎心率，评估胎心率是否正常（＜90次/分为心动过缓）。早孕期胎心率异常绝大多为心动过缓，但与血肿大小关系不大，约 80% 患者妊娠丢失。 （2）测量血肿的大小。中型血肿的妊娠丢失率约25% ，大型血肿约 50%，若血肿容积＞60ml，妊娠丢失率为 93%。随访监测中，若血肿增大，则提示病情加剧；血肿吸收缩小，提示病情缓解好转。 （3）分析血肿的回声性。若血肿逐渐吸收，体积缩小，则回声逐渐减低；若为活动性或反复出血，血肿增大，血肿回声复杂，则提示病情加剧。 （4）观察宫颈内口是否开大。早孕期若宫颈内口开大，则流产不可避免。 基于现有循证医学证据支持有共识的是：绒毛膜下血肿与不良妊娠结局、多种妊娠并发症相关，特别是增高胎盘发育不全的风险，至妊娠中晚期发生胎盘早剥的风险增加 2.6～5.7 倍。 治疗绒毛膜下血肿的治疗目前存在多种观点。有观点认为，配合孕妇血清孕酮及 HCG 水平测定结果判定妊娠期稳定性，予以黄体酮配合氨甲环酸，必要时辅助 HCG 治疗，但是对于免疫损伤导致的血肿，单用这种方法效果并不好。我们医院通过实践应用免疫调节剂，促进再灌注和绒毛细胞的生成，以及抗纤溶药物治疗效果显著，大大降低了不良妊娠结局。 参考文献： 1.Paula J. Woodward et al.Diagnostic Imaging: Obstetrics, Third Edition .Salt Lake City, UT : Elsevier, Inc.2016. 2. Asato K et al: Subchorionic hematoma occurs more frequently in in vitro fertilization pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 181:41-4, 2014. 3. Ozkaya E et al: Significance of subchorionic haemorrhage and pregnancy outcome in threatened miscarriage to predict miscarriage, pre-term labour and intrauterine growth restriction. J Obstet Gynaecol. 31(3):210-2, 2011. 4. Tuuli MG et al: Perinatal outcomes in women with subchorionic hematoma: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 117(5):1205-12,2011. 5. 张宇迪等. 妊娠早期绒毛膜下血肿对妊娠结局的影响[J]. 临床与病理杂志，2016, 36(5):601-604.2021年02月20日7121
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马少华副主任医师 医生集团-安徽 线上诊疗科 说起唐氏筛查、无创DNA检测、羊水穿刺，孕妈妈都不陌生，这些都是计算胎儿染色体异常风险值的检查方法。选择一多，困惑随之而来。唐氏筛查、无创DNA检测、羊水穿刺究竟有何区别？该怎样选择？今天咱们就聊一聊这个话题。常见的染色体异常既然三项检查瞄准的都是胎儿染色体，首先了解一下常见的染色体异常有哪些。1、21-三体综合征，即唐氏综合征，是小儿染色体疾病中最常见的一种（多了一条21号染色体）。60%的患儿在胎内早期即流产，存活者有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。2、18-三体综合征，亦称爱德华氏综合征，95%的病例有先天性心脏病，如室间隔缺损、动脉导管未闭等，肾畸形、肾盂积水也很常见。患儿智力有明显缺陷，存活时间短。3、13-三体综合征，又称帕套综合征，患儿的畸形和临床表现比21-三体综合征严重得多，存活时间短，脑和内脏畸形非常普遍。接下来，我们逐一介绍唐氏筛查、无创DNA检测、羊水穿刺。唐氏筛查唐氏筛查，是唐氏综合征产前筛选检查的简称，通过抽取孕妈妈的外周血，检测血清学指标，并结合孕妈妈的年龄、体重、孕周等因素，来判断胎儿有染色体异常的危险系数。在唐氏筛查方案中，有单独的血清学筛查方案，还有血清学指标+超声诊断指标的联合方案。比如早唐（即孕早期唐氏筛查，通常在孕11-13周+6之间进行），就是结合NT（胎儿的颈项透明层厚度）检查和验血结果，最终计算出胎儿有染色体异常的风险。中唐筛查，也就是我们通常所说的“唐筛”（一般在孕14-20周进行），其方法是通过检测孕妈妈血清中的各项指标，如甲型胎儿蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（Fβ-HCG）等，计算出胎儿有染色体异常的风险值。需要说明的是，中唐筛查是国家强制要求的，所以大部分孕妈妈只做了中唐没有做早唐。如果有条件，能够NT、早唐、中唐联合筛查，会大大提高唐氏筛查的准确率，孕妈妈们可以根据自己的实际情况及医生的建议来决定。如果风险值超过了设定的临界值，就被定义为高风险，医生一般会建议孕妈妈进行羊水穿刺，低风险一般不需要进行羊水穿刺。这里要提醒孕妈妈注意的是，筛查结果为低风险，表明胎儿有染色体异常的几率比较小，但也不能100%排除。同样，高风险也只是怀疑胎儿有染色体异常的几率较高，并不代表胎儿一定有问题，还需实施进一步的产前诊断。优点：无创，仅需抽取外周血，对胎儿及孕妈妈没有创伤；价格较低，一般在 150-300 元。局限性：对孕周有严格要求：早唐 11-13 周 +6，中唐 14-20 周；仅针对 21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征及神经管缺陷计算患病风险，对其他染色体数目和结构异常无法给出具体的风险值；早唐对唐氏儿的检出率在85%左右，中唐检出率在65%-75%之间，假阳性和假阴性率相对比较高。适用人群：筛查对象主要是无高危因素的孕妈妈。无创DNA检测无创DNA检测，又称无创性胎儿染色体非整倍体检测（NIPT），通过采集孕妈妈外周血，利用新一代DNA测序技术，对游离的胎儿DNA进行测序，并将测序结果进行生物信息分析，从而得出胎儿患有染色体疾病的风险率。优点：无创，仅需抽取外周血，对胎儿及孕妈妈没有创伤；检测的孕周范围较大：12-24 周；检出率高，对 21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征的检出率为90- 99%，假阳性率低于 1%。局限性：基础版只针对 21-三体综合征、18-三体综合征和13-三体综合征三种染色体疾病；增强版针对包括上述三种染色体疾病在内的常见染色体异常及软骨发育不全。费用相对较高，一般在 2000-3000 元；虽然检出率高，但不是100%的产前诊断方法。适用人群：唐氏筛查显示为临界风险（又称灰区）的孕妈妈；（即唐氏筛查21-三体风险值1/270-1/1000，18-三体综合征风险值1/350-1/1000，没到高风险需要羊水穿刺的程度，但风险值有点高，仍有些不太放心的情况。）有穿刺禁忌症的孕妈妈（如先兆流产、发热、出血倾向、慢性病原体感染活动期、孕妇Rh阴性血型等）；≥35岁，拒绝有创的产前诊断的孕妈妈；孕20周以上，错过血清学筛查最佳时间，但要求评估21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征风险的孕妈妈。孕妈妈如有以下情况，不推荐选择无创DNA检测：孕早期，＜12周；唐氏筛查高风险，大于 1/50；夫妻一方有明确染色体异常；1年内接受过异体输血、移植手术、干细胞治疗等；超声检查提示胎儿有结构异常；有基因遗传病家族史或提示胎儿罹患基因病高风险；孕期合并恶性肿瘤；医生认为可能影响结果准确性的其他情形。羊水穿刺羊水穿刺，又称羊膜腔穿刺术，是在超声波定位引导下，用针穿刺羊膜腔，抽取约20ml羊水，获取胎儿细胞，进行细胞培养和染色体核型分析，得出胎儿有染色体异常的风险率。除了羊水穿刺，还有绒毛穿刺术、脐带血穿刺术，这些都是产前诊断的方法，临床上应用最多的还是羊水穿刺。优点：检查项目全，能检测所有染色体数目异常和大片段的染色体结构异常；可观察到胎儿细胞核型，准确率大于98%，是目前胎儿染色体疾病产前诊断的“金标准”。局限性：一般情况下，穿刺术是可控的、安全性较高，但仍存在一定风险，如流产、感染、羊水渗漏等；细胞培养存在个体差异，不能确保 100% 成功；适用人群：≥35 岁的孕妈妈；产前筛查提示胎儿染色体异常高风险者；有胎儿染色体异常不良孕产史的孕妈妈；夫妻一方为染色体异常携带者等。三项检查介绍完了，孕妈妈有没有感觉清晰一点？小编还要啰嗦一句，每种检查方法都各有优点及局限性，不能做到十全十美，需结合其他的检查综合分析。如果你还纠结，就交由医生决定吧！2020年11月02日2697
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卢伟英主任医师 海南省妇女儿童医学中心 生殖中心 最近又有好些宝妈拿着“毕业证”(12周到14周内做NT的B超检查单）来咨询，我们一看NT小于3mm（如果NT大于3MM会建议抽羊水了），会很开心地恭喜大家，在生殖科毕业了，接下来可以做个无创产筛就可以到产科报到了，大家只知道无创就是对胎儿没有创伤，安全是第一要素，可究竟无创产筛是怎么回事，大多数人并不太清楚，那么，唐筛、无创产前基因筛查和产前诊断他们的优缺点以及如何选择？下面我来给大家科普下：唐筛适应症：1.所有单胎、双胎妊娠的孕妇均可以做早唐，孕周在11-13周6天。2.年龄小于35岁（指到了预产期时孕妇的年龄）的单胎妊娠孕妇可以做中唐，孕周在14-20周。优点：1.仅需抽取孕妇外周血，对胎儿及孕妇没有创伤。2.价格低廉，一般为150-300元。3.通过抽取孕妇外周血，测定相应的生化标志物，综合孕周、孕妇年龄、体重等各项信息，再加胎儿NT（颈项透明带）值，来预测21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征及神经管缺陷的患病风险。局限性：1.对于多胎（三胎妊娠或以上）或多胎妊娠之一胎胎死宫内的孕妇不做该项筛查。2.仅针对21、18、13-三体综合征及神经管缺陷计算患病风险，不能预测其他染色体数目及结构异常的风险值。3.早唐的异常检出率可达90%，中唐的异常检出率在65%－75%左右，假阳性率约5%－8%左右（因筛查策略不同而异）。4.筛查不等于确诊，如筛查结果提示高风险，需进一步行羊膜腔穿刺术做产前诊断，如提示低风险，亦不能排除胎儿染色体异常及发育异常。无创产前基因检测：胎儿染色体无创产前基因检测（NIPT），是应用高通量基因测序等分子遗传技术检测胎儿染色体异常的新一代产前筛查技术。通过采集孕妇外周血，对血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA）进行测序，结合生物信息分析，评估胎儿常见染色体非整倍体异常的疾病风险。精准而无创是医学发展大趋势！目前可以开展哪些无创产前基因检测？普通版：筛查孕妇的胎儿常见21-三体、18-三体、13-三体综合征和9种微缺失微重复（特别说明有局限性，是筛查不是诊断）。高级版（同样是筛查，范围更广些）：筛查孕妇的胎儿46条染色体数目异常和88种微缺失微重复，共计134种染色体异常疾病。两种检测的费用有差异。21、18、13三体分别指的是什么？普通人有46条23对染色体，如果多了一条或少了一条都会造成胎儿严重的发育缺陷，甚至在妊娠的早期自动停止发育而流产。（顺便科普下在反复流产的病人中有很大一部分是因为染色体异常而流产，如果反复流产检查发现2次以上染色体异常建议做三代试管婴儿去避免流产再次发生）21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）、13-三体综合征（帕陶氏综合征）等染色体疾病是常见、严重的出生缺陷。根据《中国出生缺陷防治报告 (2012)》显示，目前我国已有100万唐氏综合征患者，每年新增2.3-2.5万例，平均20分钟就有1例唐氏儿出生。出生缺陷不但严重影响儿童的生命和生活质量，也给家庭带来沉重的精神和经济负担。患有这些染色体疾病的宝宝多为健康夫妇孕育，孕前难以预防，只能在孕期通过相关的检测及时发现并进行干预。21、18和13号染色体三体异常是目前无创产前基因检测的重点筛查对象。哪些人适合做无创产前基因检测？1.产前筛查，如血清学筛查、影像学筛查显示为常见染色体非整倍体临界风险的孕妇；检测范围12-24周；2.有介入性产前诊断禁忌征者（先兆流产、发热、有出血倾向、慢性病原体感染活动期、孕妇Rh阴性血型等）；3.孕20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间或错过产前诊断时机最佳时机，但要求评估21三体、18三体、13三体综合征风险者；4.有产前诊断指征，但拒绝有创性检查的孕妇；5.早、中孕期产前筛查高风险；预产期年龄≥35岁；6.重度肥胖（体重指数＞40）；7.通过试管婴儿技术（以下简称IVF-ET）受孕；8.双胎妊娠；9.有染色体异常胎儿分娩史，但除外夫妇染色体异常等情形；哪些人不适合做无创产前基因检测？1.孕周<12+0周，2.夫妇一方有明确的染色体异常、嵌合体或多肽；3.1年内接受过异体输血、移植手术、异体细胞治疗等，4.胎儿超声检查提示有结构异常须进行产前诊断的情形；5.有基因遗传病家族史或提示胎儿罹患基因病高风险，6.孕期合并恶性肿瘤；7.多胎中一胎停育时间距离抽血时间少于8周；8.医师认为有明显影响结果准确性的其他情形。检测报告怎么看？ 报告单的第一部分为孕妈妈的基本信息，第二部分为检测结果；结果提示低风险或高风险，如果提示高风险应该是红色标识。结果显示低风险就完事大吉吗？当然不是，只是提示在上述检测范围内是安全的，仍需按照临床医生的建议定期做相应的产检，因为低风险并不意味着没有风险。哪怕低风险，B超异常结果也不能忽视。很多时候，胎儿的出生缺陷，并非染色体异常造成。一些胎儿缺胳膊少腿、先天性心脏病的情况，无创DNA检测未必测得出来，但用B超一看，往往就发现了。所以，哪怕无创DNA检测结果为低风险，也一定要坚持进行围产保健，重视其检查结果。提示高风险怎么办？结果出来会第一时间电话通知到孕妈，但是孕妈也要积极配合，要知道无创产前基因检测只是针对染色体异常的筛查措施，准确率极高，但还是会存在假阳性，所有检测都需要依据羊水穿刺结果为准。所以查到存在高风险的孕妈们，需要进行遗传咨询，在孕16-18周做羊水穿刺确定是否存在胎儿染色体异常。另外，在我们提供的无创产前基因检测，都为孕妈们买了保险，在合约中提到如果出现高风险，后续的羊水穿刺和检测费用可以申请有检测机构报销一定的费用。NIPT预期检出率远远高于唐氏筛查：对21、18、13-三体检出率均高于99%，假阳性率低于1%，一般为0.05%左右，属于“高级筛查”。羊膜腔穿刺术：适应症：1.孕妇年龄35岁或以上。2.产前筛查提示高风险。3.既往有胎儿染色体异常的不良孕产史。4.夫妇双方之一方为染色体异常。5.夫妇双方为地中海贫血携带或明确原因的遗传病携带或患者。6.曾接触有毒或放射性有害物质的孕妇。7.通过“三代”试管婴儿怀孕必须做羊穿。优点：1.能检测所有的染色体数目异常和大片段的染色体结构异常。2.是目前胎儿染色体病产前诊断的“金标准”。3.有助于地贫基因检测及明确的单基因遗传病检测。局限性：1.一般情况下，穿刺术是比较安全的，但仍存在个别穿刺失败、引起流产、感染、羊水渗漏的风险，羊膜腔穿刺术的总体胎儿流产率大约为0.5%。2.羊水细胞培养存在个体差异，不能确保100%培养成功。3.对于染色体微小结构改变、多基因遗传病、环境和药物导致的胎儿宫内发育异常及低比例嵌合以及母体污染不能排除。总结1.早唐比中唐检出率高，唐筛低风险并不意味没有风险2.无创比唐筛检出率高得多，但仍然是筛查。3.羊膜腔穿刺术能确诊。4.唐筛提示高风险或无创筛查阳性，仍然需要进行羊膜腔穿刺术确诊。5.唐筛和无创产筛对母胎无创伤，羊膜腔穿刺虽有风险，但还是比较低的，是可控及可接受的风险。1、什么是无创产前基因检测？2020年03月14日2300
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张硕主治医师 复旦大学附属妇产科医院 集爱遗传与不育诊疗中心 无创DNA检测是近年来发展起来的一项产前检查技术，简称NIPT（Non-invasive Prenatal Testing），具有无创取样、无流产风险、高灵敏度、准确性高的特点，因此迅速得到准爸妈们的青睐。然而由于技术上的局限，NIPT并非适用于所有孕妇，如果用得不好，还可能带来负面影响。那么NIPT与传统有创产前诊断技术的主要区别在哪里呢？今天就两类技术的优劣做一个详细的比较，希望大家能够选择合适自己的产前检查方法，避免跟风和盲从。 一、有创和无创的区别 什么是羊水穿刺？ 传统有创产前诊断技术主要包括绒毛取样、羊膜腔穿刺和脐血取样。临床上以羊膜腔穿刺应用范围最广，一般是在妊娠中期，在超声实时监护下，用细针经腹部穿刺进针，进入羊膜腔后抽取20ml羊水，将羊水中的胎儿细胞收集起来，培养2周后经过特殊处理，得到胎儿染色体并进行核型分析。 羊水穿刺的风险 因为细针要进入羊膜腔，可能导致流产、感染等并发症，其中以流产较常见，穿刺后流产的发生率大约千分之三左右，这一概率不仅与孕妇本身体质和孕周有关，也与穿刺医生和超声医生的经验有关，在熟练掌握的情况下，一般抽羊水过程大约2分钟。 导致流产的高危因素 为了尽可能减少羊膜腔穿刺后流产的发生，穿刺前手术医生会详细询问病史并进行必要的术前检查。下列情况可能导致流产风险增大： 1. 穿刺前有疑似宫缩； 2. 穿此前少量阴道流水流血； 3. 反复自然流产史； 4. 妊娠合并子宫肌瘤； 5. 大月份穿刺，特别是孕周≥25周时； 6. 双胎妊娠。 怎样减少流产风险？ 因为羊膜腔穿刺后是否流产与孕妇自身状态、孕周及医生经验有关，因此建议羊膜腔穿刺的孕妇尽量在自身状态较佳的情况下、在合适的孕周（最好是18-22周）、并选择有产前诊断资质的且穿刺经验丰富的医院进行手术。 特别提醒准妈妈们，有产前诊断资质≠实时超声监控，有些医院因人手问题，手术当天会安排孕妇行超声检查，定好位后另行羊穿，这样做会降低手术安全性。 什么是无创DNA检测技术？ 无创DNA检测（NIPT）是用孕妇血液作为检测标本，完全不进入羊膜腔的一项技术。1997年，科学家在孕妇的血液中发现了胎儿游离DNA片段，虽然这是一个了不起的发现，但母血中的胎儿DNA量非常少，以往的检测技术尚不能对如此微量的样本进行检测并得出明确结论。近年来发展起来的高通量基因测序技术使无创产前检测成为可能，利用该技术可对母血中的微量胎儿DNA片段进行测序，并将测序结果进行生物信息分析，从而检测胎儿是否患三大染色体疾病。 NIPT的优势 该技术只需采集10mL孕妇静脉血，采血不需要空腹、不需事前检查，只要正常饮食、作息即可，此外，妊娠12周起就可进行该检测，因此与羊膜腔穿刺比，NIPT最大的优点是取样的安全性和检测的早期性，这一方法的出现给那些不适合做羊膜腔穿刺的孕妇带来了极大好处。 二、诊断范围和准确率的区别 既然NIPT非常安全，它是否可以替代核型分析呢？答案是否定的。 羊水穿刺和NIPT的诊断范围 羊膜腔穿刺后最终出具的核型分析报告覆盖23对染色体，既可知道胎儿染色体数目异常（最常见的是21三体、18三体、13三体），也可诊断结构异常，例如平衡易位、非平衡性结构异常、标记染色体等，因此诊断范围非常广，基本上涵盖了所有染色体疾病。 相比而言，NIPT的检测范围要小很多，该技术目前只能检测染色体疾病中最常见的三种，即21三体、18三体、13三体，检出率分别达到99%、96.8%、92.1%，尽管检出率非常高，仍然有极少部分漏检，而对于微重复、微缺失等结构异常或基因病变，则无法检出， 因此，NIPT能够检测出的疾病非常有限，其临床应用性质是筛查，只不过其准确性要比血清学筛查高许多，而羊膜腔穿刺是作为产前诊断技术来应用，目前仍是公认的染色体疾病产前诊断金标准。 羊水穿刺和NIPT的准确率 另一个值得大家关心的问题是检测的准确率。翻阅大部分文献及科普文章，会得出核型分析和NIPT准确率相当这一结论，需要提醒大家的是，NIPT准确率99%仅针对21三体、18三体和13三体这三种常见的染色体疾病，而核型分析的准确率99%针对的是所有染色体疾病，换句话说，如果准妈妈拿到一份NIPT检测报告，结论是“21三体低风险，18三体低风险，13三体低风险”，那就意味着有99%的概率宝宝不是21三体或18三体或13三体；如果准妈妈拿到一份羊水穿刺报告，结论是“未见明显核型异常”，那说明有99%的概率宝宝没有染色体疾病，有100%的概率宝宝未患21三体或18三体或13三体，可见两者差异非常大。 尽管NIPT准确率相当高，但目前条件下还是无法避免假阳性和假阴性结果，对于假阳性报告，一般再做个羊水穿刺就可以解决，而假阴性结果可能导致唐氏儿的出生，给家庭和患儿带来痛苦，所以NIPT结果正常的准妈妈们一定要认真进行超声检查，这是最后一道防火墙，一旦超声提示异常，还是需要进行羊水穿刺，以避免NIPT假阴性结果带来的负面影响。 三、适用人群的区别 NIPT因其安全性和早期性，适用于以下人群： 1.所有希望排除胎儿常见染色体疾病的孕妇； 2.孕早、中期血清筛查高危的孕妇； 3.所有需要做胎儿染色体检查，但存在羊水穿刺禁忌症的孕妇，包括：中央性前置胎盘、RH阴性血型、凝血功能异常、先兆流产、反复自然流产史等。 但因检测范围较窄，以下可能出现其他染色体异常的孕妇需慎用： 1.夫妇一方为染色体病患者，或曾妊娠、生育过染色体病患儿的孕妇； 2.≥35岁的高龄孕妇； 3.超声畸形筛查发现异常的。 羊水穿刺适用于以下人群： 1.所有希望获得胎儿染色体明确诊断、无穿刺禁忌症的中孕期孕妇； 2.孕早、中期血清筛查高危的孕妇； 3.≥35岁的高龄孕妇； 4.夫妇一方为染色体病患者，或曾妊娠、生育过染色体病患儿的孕妇； 5.超声畸形筛查发现异常的孕妇； 6.NIPT发现异常的孕妇。 小结 综上所述，NIPT具有安全、检出率高、准确率高、检测范围窄等特点，而羊水穿刺除了检出率高、准确率高等优点外，其检测范围广，不但包含所有染色体疾病，还能检测基因缺陷，但有流产或感染风险，每个准爸爸妈妈都应该在权衡利弊后做出选择，切忌盲目跟风。而对于双胎妊娠和IVF妊娠等珍贵儿，我们更倾向于NIPT，当然，对报告的解读需要更加仔细严谨，必要时进行羊水穿刺帮助确诊。2020年02月23日6470
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史杨主治医师 南阳市中心医院 产科 1、 什么是NT检查?NT实际上它是一个英文的缩写，翻译成中文的话，叫做颈部透明带厚度。NT检查是超声科的医生，通过超声来测量宝宝脖子后方的一个特殊结构的厚度。颈部透明带在孕11~13周+6天通过B超能够比较清晰地看到，11周之前扫描从技术上来讲很困难，因为胎儿太小，而过了14周，过多的液体可能被胎儿正在发育的淋巴系统吸收，结果不准确。 2、孕期为什么一定要做NT检查呢？首先，准妈妈在孕11~14周期间，如果宝宝的颈项透明层增厚，就有可能是唐氏儿或是心脏发育不好。此外，颈项透明层增厚与胎儿染色体核型、胎儿先天性心脏病以及其他结构畸形有关，颈项透明层越厚，胎儿异常的概率便越大。有关研究发现，NT增厚的胎儿患先天性心脏病的风险是NT正常胎儿的6倍。所以，颈项透明层检查的目的，是为了在妊娠较早阶段诊断染色体疾病，和发现多种原因造成的胎儿异常。 其次，NT筛查可不是单纯测量NT那么简单哦！还包括早期胎儿各系统的初步筛查以及胎儿附属物一并扫查。包括：筛查严重的胎儿结构异常，如严重脑脊膜膨出，严重的全前脑，严重的开放性脊柱裂，单腔心，严重胸腹裂致内脏外翻等；估测孕龄，对中晚期胎儿生长评估打下基础；判断胎盘位置；诊断多胎妊娠，确定绒毛膜性等等。 看到这里可能你也会发现：我们医院提供的NT超声检查是早孕期间最系统全面的超声筛查，可以说是早孕期间的“大排畸”。 所以，请各位准妈妈一定要重视早孕的系统NT 筛查哦！ 3、来南阳市中心医院做免费NT检查的注意事项（1）注意时间免费的NT筛查是周一到周六做，周日不做哦！（2）提醒各位准妈妈做NT筛查需要提前准备好身份证正反面的复印件，来门诊在专门的免费民生系统录入个人信息，填写免费超声检查申请单后才能到超声科免费做。我院的NT检查准确的说是一个四维彩超，技术难度大，耗时长，为保证质量，一天大概做10个左右，所以需要准妈妈们上午尽早到携带门诊开出的申请单到超声科预约，去晚了可能会排不上哦。(3)不要空腹NT检查不需要空腹，也不需要憋尿，需要胎儿处于正确的姿势，最好处于平躺的姿势，测量起来更加准确、方便。所以，让胎儿活动到正确的姿势非常重要。而当肚子里有食物的时候，血糖会偏高一些，胎儿会比较活跃，更容易配合医生的检查。如果早上起床实在吃不下东西，记得要带些喜欢的食物，“贿赂”宝宝哦！（4）放松心情做一个系统筛查需时较长而且需要宝宝检查体位配合才行，若检查位置不理想，需要下床走动改变体位甚或改天再重检也是有的哦。需要准妈妈们有心里准备，也要放松心情，因为宝宝会受到孕妈妈心情的影响。当孕妈妈心情放松的时候，宝宝也会放松，能按照医生的指令摆正姿势。如果宝宝的姿势不正确，例如站着、趴着等，可以吃点食物、拍怕肚子，爬爬楼梯，让宝宝转换一下姿势。实在不行，再过一天再去，不要太焦虑。2020年02月09日3662
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