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2022年10月31日
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 Prader-willi综合征(Prader-willisyndrome,PWS)也叫普拉德-威利综合征、小胖威利综合征，是一种罕见的、涉及基因印记的遗传性疾病。1956年由AndreaPrader,AlexisLabhart和HeinrichWilli首次发现并报道了此病，也因此而得名。根据国外流行学估计，PWS的患病率大约为1/3万~1/1.5万，多数病例为散发性，没有种族与性别的差异。01PWS的病因是什么15号染色体的15q11.2-q13区域长约6Mb，Angelman综合征印记区和Prader-willi综合征印记区均位于其中。印记中心(imprintingcenter)位于PWS印记区内SNURF-SNRPN基因启动子区域，掌控印记区内父源印记与母源印记之间的转换。PWS的致病原因是父源染色体体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷所引起多系统的复杂表观遗传(epigenetic)病。15q11.2-q13区域大体可分为4个区域：①位于近端断裂点BP1和BP2之间的近端非印迹区域，包含4个双亲表达基因GCP5、CYF1P1、NIPA2和NIPA1；②PWS父源表达区域，包含MKRN3、MAGEL2、NECDIN、双顺反子基因SNURF-Snrpn、C15orf2、C/D盒小核仁RNA基因簇(SnoRNAs)和几个反义转录本(包括UBE3A的反义转录本)；③Angelman综合征(AS)区,包含母系优先表达基因UBE3A和ATP10A；④远端非印迹区,包含3个GABA受体基因簇、眼皮肤白化病2型(OCA2)基因、HERC2和远端断裂点BP3。目前还没有研究证明单个基因突变可以导致PWS，我们总结了一些与PWS患者代谢表型相关的候选基因。PWS遗传分类为：①缺失(Deletion)型是最常见的类型，大约占65%~75%，表现为典型的父源染色体15q11.2-q13片段缺失；②其次是UPD型，约占20%~30%，表现为母源15号染色体单亲二倍体(Maternaluniparentaldisomy,UPD)导致15ql1.2-q13区域的父源等位基因缺失；③印记缺陷型(Imprintingdefects,ID)少见，约占1％～3％，表现为印记中心微缺失及突变；④罕见型＜1％，表现为染色体平衡易位。02PWS有哪些症状PWS是一种以下丘脑-垂体轴功能障碍为特征的遗传性内分泌疾病。临床上PWS表现复杂多样，根据各年龄段其特点也不同，主要包括肌张力低下、生长激素缺乏、性腺机能减退、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和肥胖以及其共存病。1、胎儿期的常见表现为胎儿活动减少、羊水过多以及臀位。2、新生儿期主要表现为肌张力低下、喂养困难、特殊面容、外生殖器发育不良等，其中肌张力低下具备特异性。3、婴幼儿期主要表现为生长迟滞，认知、运动及语言发育落后。随着年龄的增长，食欲逐渐旺盛，如果不限制进食会出现肥胖。4、学龄期通常存在身材矮小，逐渐出现脾气暴躁、固执、强迫症等性格特点。异常行为包括强烈的觅食、搔抓皮肤、孤独症样行为等。约25％的PWS患者会出现癫痫。5、青春期男性和女性患者均可出现第二性征出现延迟或出现不完全。由于肥胖可导致相关并发症，如呼吸睡眠暂停、肺源性心脏病、胰岛素抵抗甚至糖尿病等。脊柱侧突、骨质疏松、胃食管反流也较为常见。6、成人期主要表现为肥胖及其并发症，包括心血管问题、糖尿病和睡眠呼吸暂停。其他表现为精神异常，不孕不育。致命性危险：由口部运动不协调、肌张力过低、多食、狼吞虎咽的进食习惯和咀嚼不充分引起窒息以及由于暴饮暴食导致胃破裂。03相关检查01体格检查可以发现特征性面容逐渐典型，包括杏仁眼、小嘴、上唇薄、嘴角向下、小手小脚、身材矮小、皮肤白皙、肌张力低、生殖器发育不良（如隐睾、阴囊发育不全或阴蒂发育不全）。02常规化验血常规、肝肾功能、血脂。03影像检查腹部B超、全脊柱正侧位、头颅MRI、骨龄、心脏彩超、多导睡眠监测、骨密度、发育评估。04内分泌代谢甲状腺功能、IGF-1、血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、尿酸、皮质醇、ACTH、睾酮、雌二醇、LH、FSH。01临床诊断与鉴别1、临床评分诊断国际上通行的PWS临床评分标准包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。年龄＜3岁总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；年龄≥3岁总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。①新生儿和婴儿期肌张力低下、吸吮力差。②婴儿期喂养、存活困难。③1～6岁间体重过快增加，肥胖、贪食。④婴儿期头颅长、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下等3种以上特殊性面容。⑤外生殖器小、青春发育延迟或发育不良、青春期性征发育延迟。⑥发育迟缓、智力障碍。以上是主要标准，每项1分。①胎动减少，婴儿期嗜睡、少动。②易怒、情感爆发和强迫性行为等特征性行为问题。③睡眠呼吸暂停。④排除家族遗传问题，15岁时仍矮小。⑤与家庭成员相比，色素沉着减退。⑥与同身高人相比小手和小足，分别为＜正常值第25百分位数和＜正常值第10百分位数。⑦手窄、双尺骨边缘缺乏弧度。⑧内斜视、近视。⑨唾液黏稠，可在嘴角结痂。⑩语言清晰度异常。⑪自我皮肤损伤(抠、抓、挠等)。以上为次要标准，每项0.5分2、分子遗传诊断确诊需要分子遗传诊断，方法包括荧光原位杂交、微卫星连锁分析和甲基化分析等。甲基化特异性多重连接探针扩增(MS-MLPA)通过设计好的，多组特异性探针可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变，结果符合率≥99％，但无法区分UPD和印记中心甲基化异常，需结合微卫星连锁分析进一步诊断并分型。鉴别：1、婴儿时期肌张力低下需要和缺血缺氧性脑病、感染、各类神经肌肉疾病，如先天性强直性肌营养不良1型、脊肌萎缩症、先天性肌营养不良、糖原累积症2型以及其他遗传综合征如Angleman综合征、脆性X染色体综合征等。2、儿童期出现肥胖和智力异常的鉴别诊断：①其他原因所致继发性肥胖；②其他遗传综合征如Rett综合征、Albright遗传性骨病、ROHHAD综合征、Cohen综合征、Bardet-Biedl综合征、Alstrom综合征、Urban-Roger综合征、Camera综合征、Vasquez综合征等；③染色体缺失如1p36，2q37.3，6q16.2，10q26以及染色体重复3p25.3.26.2，Xq27.2-ter等。03PWS相关治疗01肥胖治疗PWS可导致患儿暴饮暴食和儿童早期肥胖，需要进行相关控制及治疗，避免因肥胖引发的其他疾病。目前对患者肥胖主要是终身限制饮食。虽然生长激素有助于减轻体重，但迄今为止，还有没安全有效的药物可以治疗PWS中的肥胖。①MetAP2抑制剂治疗暴饮暴食FDA批准一种新型小分子药物beloranib用于治疗PWS，但其可导致严重的静脉血栓的发生，beloranih不再作为一种潜在的治疗方法。近来Zafgen公司研发的第二代MetAP2抑制剂ZGN-1061，没有上一代的抑制增强凝血功能的副作用，为治疗PWS的肥胖提供希望。②印度仙人掌提取物治疗暴饮暴印度仙人掌提取物（Indiancacutsextract，CFE)的十预治疗是众所周知的印度式草药疗法。为PWS患者早期干预暴饮暴食和肥胖提供了一种新的策略。③通过寡核苷酸5号序列调控5HT2C活性治疗肥胖5HT2C是一种经过验证的抗肥胖药物靶点，通过寡核苷酸5号序列诱导选择性剪接调控5HT2C的活性表明，处理Pre-mRNA的治疗方法可能有助于治疗PWS的暴饮暴食。④外周限制性CB1R拮抗剂治疗肥胖近来，越来越多的证据表明，CB1R可影响外周组织(脂肪、肝脏)中的大麻素信号，从而实现对脂肪代谢的调节，且不会引起与阻断中枢神经系统受体相关的行为效应。因此外周限制性CB1R拮抗剂治疗PWS重度肥胖可能是一种有效的治疗策略。02生长发育评估生长发育评估体重、身长身高、BMI（如可能，测量腰围，皮褶厚度）、身体成分、运动智力语言发育评估。03激素替代治疗①生长激素的替代治疗，可改善矮小、增加瘦体重，助肌肉组织发育，改善肌力，提高生活质量。但需要注意当存在感染时应暂停使用。生长激素使用的禁忌证：严重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤和活动性精神病禁用。②性激素治疗，以诱导、促进及维持青春发育，促进骨骼正常发育，因存在争议，需与监护人充分讨论利弊后实施。③部分患者合并甲状腺功能减退，建议口服左甲状腺素钠，并定期检测甲状腺功能。④PWS婴幼儿在发生中、重度应激事件中，应考虑氢化可的松替代治疗。04脊柱侧凸在生长激素治疗之前、治疗后每6～12个月进行骨科脊柱全长X线正侧位摄片检查，对比治疗前、后脊柱变化情况，确定是否需要矫形治疗。05阻塞性呼吸睡眠暂停(OSA)多数情况下，扁桃体切除术后轻度OSA即可消失或缓解。在出现中、重度OSA情况下应暂停生长激素治疗，首先处理OSA，必要时给予持续气道正压通气治疗。相关药物重组人生长激素(医保乙类)、促性激素、促甲状腺激素、氢化可的松03PWS相关诊疗机构山东省立医院李桂梅主任医师、医学博士、博士生导师擅长：小儿内分泌疾病的诊治，如各种原因导致的矮小症、多种垂体激素缺乏、性早熟、糖尿病、甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生症、低磷性佝偻病、成骨不全、普拉德-威利综合征、小阴茎、小睾丸、性发育不良、Turner综合征等。出诊科室：儿内科出诊时间：周三一天周四一天周六一天具体时间以实际挂号为准北京协和医院伍学焱主任医师、教授、博士研究生导师擅长：个矮、儿童青春发育异常、性腺生殖内分泌、男性生殖分泌出诊科室：内分泌科出诊时间：周二上午周三上午周四上午周六上午具体时间以实际挂号为准03患者组织浙江小胖威利罕见病关爱中心成立于2017年3月，是浙江省民政厅批准正式注册的国内首家Prader-Willi综合征(俗称小胖威利综合征）患者家属的社会组织，是一家致力于以小胖威利患者及家庭在教育、医疗康复、心理关怀、就业方面的救助及知识教育宣传活动、组织医学专家、病人等开展罕见疾病健康咨询等服务的非营利性民间公益组织。使命：人人皆知小胖威利，建立小胖家园，为小胖群体建立平等、受尊重的社会环境。核心价值观：平等、法治、真诚、互助核心文化：每一位小胖威利人都有其存在的意义和价值，都值得被爱照亮。愿景：人人皆知小胖威利，建立小胖家园，为小胖群体建立平等、受尊重的社会环境。口号为：不止肥胖这么简单目标：1.提升小胖群体的社会知晓度，避免误诊，确保早预防、早发现，早诊断及精准治疗；2.保障小胖群体政策资源、医疗资源、康复资源的最大可及性，缓解家庭的重压；3.倡导社会公众正确认识小胖群体，关注并参与多元共融、和谐尊重的社会环境建设；4.开展小胖群体相关的调查和研究，推动小胖群体在政策、医疗、教育、民生事业上的发展。微信公众号:小胖威利新浪微博:http://weibo.com/210102316官网:http://www.xpwilli.org03总结随着临床诊疗水平的提高和分子遗传学技术的发展，许多遗传性疾病的治疗已不再遥不可及。目前随着对PWS认识的增加及应用合理的个体化治疗方案，PWS的存活率增高。01但是，呼吸衰竭仍是PWS患者的主要死亡原因，由肥胖相关因素导致的死亡，在儿童时期出现，并在青春期至成年期间增加。02由胃肠道问题和感染导致的死亡在整个生命周期中稳定在10%左右。03因此，发现可疑PWS患儿，尽早治疗及综合管理将改善PWS患儿的远期预后。-END-2022年07月15日982
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孙妍副主任医师 山东省立医院 小儿内分泌科 普拉德-威利综合征（Prader-WilliSyndrome），简称PWS，俗称小胖威利，是一种罕见的先天性疾病，因第15号染色体长臂（位置15q11-q13）遗传异常导致的终身性非孟德尔遗传的表观遗传性疾病，是多系统化异常的复杂综合征。此病会造成低肌张力、性腺功能减退、智力障碍、行为问题及过度摄食造成过度肥胖。尚无办法彻底根治。一、临床症状及特征临床症状复杂，不同年龄段表现不同，症状和严重程度个体差异大。1.新生儿及婴儿期：孕期胎动少、出生时体重偏低、肌张力低下（身体软）、喂养困难（不吃、吸吮和吞咽困难，常需鼻胃管灌食）、哭声微弱（不哭）、四肢活动力差（不动）、生长缓慢、嗜睡、反复呼吸道感染、肺换气不足、肺炎、睡眠窒息、喉头软化症及先天性心脏病等问题。PWS易诊断为脑瘫、脊髓性肌萎缩症(SMA)、重症肌无力等，早发现早干预治疗效果好。2.特殊外观（伴或不伴）：窄脸、前额窄、长颅、单眼皮、杏仁眼、斜视、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮肤白、发色较淡、小颌畸形、小手小脚、手狭窄且尺侧边缘较直、隐睾。3.食欲问题：患者无饱腹感并于1岁至6岁出现食欲亢进且无法自控，加之患者的新陈代谢率低，热量消耗慢，造成体重急速增长。过度肥胖将导致各种并发症：代谢紊乱、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊乱、睡眠呼吸暂停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，甚至猝死。严重过度摄食可导致胃肠道穿孔。4.运动发展：动作发展迟缓，如8个月才会抬头，1岁才会坐，2岁才会走，学龄儿童动作发展相比同龄人晚一到两年。虽随年龄增加，肌张力有所改善，但肌力、协调度、平衡感的缺失仍持续存在。5.智力/语言：轻度到中度智障，IQ平均70，少部份人呈严重智障或正常智力。语言发展迟缓（如3岁才会说话）：构音缺陷、语言清晰度欠佳、语言重复。6.学习问题：高层次的抽象思维、数学计算能力、系统与次序性整合、听觉讯息能力差导致学习困难，造成生活技能、问题解决力低且社会能力差。但记忆力、阅读、尤其视觉认知、空间-概念组织能力较佳（如擅长拼图类游戏）；语言理解尚可但表浅、语言表达能力不错，学习方式上以示范动作加上口语解释，可加强学习效果。7.情绪行为问题：挫败耐受差、情绪不稳、冲动、易怒、抠抓(自损)皮肤、程序化行为、固执、不合作、爱争辩、对立、违抗、藏食物、占有欲强、自尊心强、人际关系退缩、自言自语、多动症、强迫症、忧郁症(青少年以后可严重)、甚至暴力行为。8.性腺发育不良：性腺荷尔蒙通常不够，小男婴睾丸未降(单或双侧隐睾需手术)、阴茎短小；女生阴唇与阴蒂发育不良，青春期大多迟缓，未有生育报告。9.眼睛问题：集合性斜视/内斜视、近视、远视、散光、外眼角上斜、蓝巩膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑点、白内障。10.牙齿问题：因牙齿珐琅质太软、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙、牙齿缺损、齿列异常等问题。11.体温调节异常：婴儿期体温不稳定常持续发热，年长儿及成年人体温敏感性改变。12.骨骼系统：脊柱侧弯发生率高，骨质疏松（易骨折）、髋关节发育不良（易脱位）、足外翻、下肢平衡异常等。需定期复查。13.其他：高疼痛阀值，对疼痛刺激相对不敏感。胃轻瘫：胃动力不足导致的胃排空延迟现象。甲状腺功能减退、肾上腺功能低下、皮肤瘙痒、麻醉后复苏（PWS患者可能对常规剂量的药物及麻醉剂出现异常反应需密切监控）、遗尿。偶发抽搐、癫痫或精神疾病。二、病因和发病机制15q11-q13区域异常导致PWS表型的机制尚不明了，可能与下丘脑功能紊乱或新陈代谢障碍有关。现研究显示15q11-q13区域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印记基因，它们仅存于父源15号染色体的等位基因上。SNRPN位于印迹中心区域，可编码5种snoRNAs，被认为与PWS表型有密切关系，也是最可靠的诊断位点。正常人母源性15q11-q13区域SNRPN的CpG岛高度甲基化，而父源SNRPN的CpG岛未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表达（遗传印记）。当父源性15q11-q13区域SNRPN缺失（或功能缺陷）时，患儿即表现出PWS表型。PWS的致病原因及遗传机制非常特殊且复杂，绝大多数病例为新发突变，即父母亲皆正常，仅有极少数为遗传。PWS肇因于第15号染色体印迹基因区的基因缺陷，此基因缺陷来自父亲，或同时拥有两条来自母亲的带有此缺陷的第15号染色体，若此基因缺陷来自母亲，则导致Angelman'ssyndrome(天使综合症)。主要四种类型1、父源缺失型(deletion)：绝大部分是因父亲第15号染色体15q11-q13区域有微小缺失，该区域涉及5-6Mb，根据近端断裂点不同分为I型和II型缺失。2、母源单亲二倍体（maternaluniparentaldisomy，简称UPD）：20~25%是因两条第15号染色体都来自母亲。主要是由于卵细胞减数分裂时染色体不分离所致。3、印记中心突变或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色体15q11-q13 关键区域发生基因突变。4、平衡易位 (balancedtranslocation)或异常：约占1%因15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致。三、诊断（1）分子遗传学诊断方法1、高分辨率染色体分析（HRB）：可检测染色体区域15q11-13的缺失 (deletion)，大约可诊断70%患者。适用于大的缺失或染色体异常，无法检出UPD或印记基因突变、以及较小微缺失；2、荧光原位杂交法（FISH）：利用位于15q11-13的探针，可检测出微细缺失。但无法检出UPD或印记基因突变；3、甲基化-特异性聚合酶链反应（MS-PCR）：可以检出99%的PWS患者，但无法确定为哪一种遗传类型。另外1%由于是单碱基变异或者微小缺失（印迹突变和平衡易位）而无法检测出；4、甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA）：能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断99%以上PWS患者，能够区分缺失型和UPD；5、染色体微阵列分析（CMA）：能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(CotyNumberVariant，CNV)，仅能检测出该致病区域的缺失(75～80%)，且不能区分缺失来自父源或母源。因此，即使做了微阵列检测也应同时行MS-PCR或MS-MLPA确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达99%。此外，还可使用全外显子测序、全基因组SNP微阵列芯片、Southern印迹杂交、DNA甲基化(MSP)、AffymetrixCytoScan芯片。（2）疾病诊断目前国际上通行的PWS临床评分标准主要根据Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的标准：包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。年龄＜3岁总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；年龄≥3岁总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。四、治疗PWS的治疗应采用包括内分泌遗传代谢科、口腔科、新生儿科、眼科、骨科、康复科、神经内科、心理科、营养科等在内的多学科综合管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同问题进行有效干预。1、肥胖控制：管住嘴，迈开腿。食欲异常是因下丘脑的功能异常所致，几近强迫性的摄食习惯通常会在6岁之前发生。应采取均衡、低热量的饮食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的饮食习惯及保持经常性的运动；2、生长激素(GH)治疗：可提高生长速率、减少脂肪堆积、增加肌肉质量及力量、促进热量消耗、促蛋白质合成、骨质密度增加等。生长激素治疗的患者体组织的改变因人而异，通常在治疗的第一年改变最大。应由医师评估患者情况(包括睡眠评估等)，再考虑是否使用生长激素。生长激素引起的副作用，尚在观察及研究中，需注意的相关问题：①.脊柱侧弯：PWS患者脊柱侧弯发生病高，使用GH时，可能会因快速发育而加重脊柱侧弯，因此在GH治疗之前和治疗之后每6-12个月进行脊柱正侧位摄片检查。②.胰岛素抵抗与糖尿病：PWS患儿胰岛素水平可显著升高，对于肥胖的PWS患者可能会增加2型糖尿病的患病机率，因此PWS患者需要3-6个月定期监测糖脂代谢相关指标。③.阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)：PWS儿童青少年OSA自然发生率为44～100%，GH治疗可能增大舌体和腺体的体积，减小本来就狭小的气道，可能加重OSA，导致患儿上呼吸道感染时发生猝死。美国药管局认为严重肥胖、严重呼吸问题和糖尿病的PWS患者不建议应用生长激素。3.其他内分泌激素治疗：男童隐睾和外生殖器发育不良可以应用睾酮及HCG治疗，疗效不佳建议2岁内手术治疗。甲状腺功能低下、皮质醇减低需要对症治疗。4.需于遗传咨询门诊定期追踪，家庭支持与遗传咨询是必要的，患者需要稳定而习惯化的环境。五、遗传咨询PWS的再发风险印记基因缺陷的类型有关，父源缺失和母源UPD为散发，父母基因均正常，再发风险约为1%。印记基因突变：如果父亲也是PWS病人，再发风险高达50%，如果父亲不是PWS病人，再发率很低。由于胎盘绒毛等组织的低甲基化状态，因此不推荐将其用于产前诊断；如确实需要产前诊断，可以在孕16-20周通过羊水脱落细胞DNA甲基化分析行产前诊断。PWS患儿鲜有生育的报道，其子代患PWS的概率与先证者的遗传机制及性别有关。理论上女性缺失型患者的子代有50%发生Angelman综合征的风险，而男性缺失型患者的子代有50%发生PWS的风险，故一般不建议PWS患者生育。2022年07月01日1595
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述Prader-Willi综合征（PWS），又称Prader-Labhar-Willi综合征、愉快木偶综合征、隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征、肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征。为罕见病，通常慢性起病，早期临床表现十分复杂，不易被发现。主要症状有吸吮无力、喂养困难、生长迟缓或停滞、肌张力低下、青春期发育延迟、性腺发育不全，特殊面容等多种表现，后期可导致患儿以内分泌代谢障碍为主的全身多系统损伤。预后较差。该病症1965年由Prader等首次报道，至今已报道的病例有数百例。在活产儿中发病率约为1/10000~25000，无明显种族差异。二、病因目前已知的病因与染色体15q11-q13区域缺失、母源单亲二倍体、平衡易位以及该区域内相关基因突变。65%~75%以上患者有15q11-13缺失，均来自父亲。少数有家族性矮胖和糖尿病史，还有家族性染色体倒位畸变。65%~75%患者为父系15号染色体异常；5%患者为15号染色体长臂重组；25%患者为15号染色体母系双倍体，缺少父系15号染色体，为遗传印迹原理的单亲二体征（有文献认为20%~30%微单亲二体）。三、症状该综合征患儿在新生儿及婴儿期表现为严重的肌张力低下、吸吮差、喂养困难和体重不增。儿童早期后则逐渐表现出对食物的病态痴迷，身材矮小和手足短小等症状。该综合征患儿普遍有青春期发育延迟和性腺发育不全。（一）典型症状1.胎儿期绝大部分胎动减少，部分存在宫内生长受限。2.0~9个月饥饿感弱、吸吮无力、喂养困难，可致生长迟缓或停滞。3.9~25个月食欲改善，喂养正常，生长速度恢复。4.2.1~4.5岁体重增长，但食欲和摄入热卡无显著增多。5.4.5~8岁逐渐出现食欲旺盛，热卡摄入高于同龄人。6.8岁~成年食欲过盛、无饱腹感，可因觅食出现脾气暴躁及偷盗等行为。7.成人食欲可增强、正常或减弱，对食物的专注减弱，可有饱腹感。上述过程中体重进行性增加，体脂成分变化，出现肥胖及相关并发症，为致死的主要原因。（二）肌张力障碍该综合征的普遍特点是肌张力低下，在胎儿期表现为胎动减少，可导致胎位异常，增加分娩意外及剖宫产率。出生后表现为活动少、嗜睡、哭声弱、反应差。因吸吮无力，在新生儿及婴儿期喂养困难，常需要特殊辅助喂养。肌张力低下可随年龄增长有所改善，但至成人期仍可遗留肌肉容积及结实度减少。（三）生长障碍早产者较多，占26%~31.7%。婴儿早期因喂养困难可致生长迟缓或停滞。大部分患儿生长激素缺乏，学龄期身高增长缓慢，普遍存在身材矮小。未接受生长激素治疗的该综合征患者，成年终身高男性为155cm~162cm，女性为148cm~150cm。国内女性平均成年身高为149.3cm±11.2cm，男性为146.2cm±9.8cm。（四）体貌特征改变出生时或随年龄增长逐渐显现的特殊面容，包括长颅、窄前额、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下斜、高腭弓、窄鼻梁、低耳位，部分有手足偏小，幼儿可有手掌、手背肿胀及锥形手指。与家族成员相比，患儿皮肤白皙、菲薄、无弹性，眼睛巩膜、毛发颜色偏淡。（五）性腺发育异常该综合征患者同时有低促性腺激素、性腺功能低下和原发性性腺缺陷，表现为出生时外生殖器发育不良，男婴阴囊发育不全(小、褶皱少、着色浅)、隐睾、小阴茎；女婴阴唇、阴蒂缺如或严重发育不良；部分出现肾上腺功能早现，如阴毛早现、腋毛早现等，还有少部分出现性早熟；青春期则出现发育延迟；成年期可出现性腺功能减退，如不孕、不育、原发性闭经、月经稀发等。（六）并发症1.其他内分泌及代谢紊乱下丘脑垂体功能异常十分常见。除生长激素及促性腺激素释放激素缺乏外，部分患者还可合并中枢性甲状腺以及肾上腺皮质功能减退。2.睡眠障碍睡眠障碍常见，严重者有中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停，其余包括嗜睡、快速眼动睡眠减少、睡眠结构改变、氧饱和度下降等。3.神经系统异常可出现温度感觉异常、痛阈高、呕吐反射减弱等症状。部分患者可有癫痫，常规治疗效果好。4.精神运动发育异常学龄期可有严重的学习困难，智力评估提示智商多为中等落后(60~70分)。典型的行为问题包括脾气暴躁、固执、刻板行为、偷盗、说谎、皮肤搔抓等强迫行为，部分行为类似自闭症。5.骨骼系统异常40%~80%患者存在脊柱侧弯，起病年龄和严重程度各有不同，且与重组人生长激素治疗无关。部分患儿存在骨质疏松，骨折发生率增加。髋关节发育不良可占30%。6.其他60%~70%患者存在斜视，50%在反复呼吸道感染，但无免疫缺陷的报道，考虑与呼吸肌无力致咳嗽减少有关。唾液减少、黏稠，牙釉质异常，反复潮齿。下肢水肿及溃疡形成增加。诊断标准（一）临床诊断给综合征的临床诊断主要以症状学为主，其临床评分标准参考国际PWS临床评分标准。对于年龄＜3岁的患儿，总评分≥5分，主要标准＞4分即可确诊；对于＞3岁的疑似患儿，总评分＞8分，主要标准＞5分即可确诊。（二）实验室检查1.基因诊断该综合征的临床评分诊断系统易受年龄、病程、种族等因素的影响，导致漏诊或延误诊断。此外，不同遗传学机制所导致的该综合征的再发风险并不一致。因此，进行基因诊断并确定其遗传机制很有必要。2.甲基化分析可以同时检出缺失、UPD和印记中心缺陷，检出率达99%上，是诊断该综合征的首选策略。染色体微阵列分析可以明确缺失型的缺失大小和断点，也可以检测出同源单亲二倍体病例。如果以上检测结果均为阴性时，可考虑检测印记区域缺陷。（三）鉴别诊断1.15q11-13母源性缺失综合征(Angelman综合征)15q11与15q13之间的一个小中间缺失可引起2种完全不同的临床综合征，取决于染色体的双亲起源。父源15号染色体发生此类缺失会导致Prader-Willi综合征，母源15号染色体存在类似缺失时可引起Angelman综合征。因此进行基因检测，可以直接明确的鉴别两种疾病。2.15q13.3缺失综合征这个区域有1.5Mb的微缺失表型多变，近着丝粒15q区域有高密度的低拷贝重复，因此易受基因组重排而导致部分非整倍体。15q11q14区域全长6Mb，从染色体长臂远端至着丝粒方向，可以次分为远端非印记区、Angelman综合区、PWS印记区、非印记区域4个亚区，有6个断点（BP1~BP6）（参见下图）。印记中心位于PWS印记区内SNURF-SNRPN基因启动子区域，掌控着印记区域内父源印记与母源印记之间的转换。复发性的2.0Mb15q13.3微缺失，发生在断点4和断点5之间。BP4与BP5相邻，且远离Prader-Willi综合征和Angelman综合征的缺失中涉及的BP1和BP3。通过基因检测，可以进行准确鉴别。遗传咨询Prader-Willi综合征患者有生育的报道极少。再发风险与其分子遗传机制有关，绝大部分PWS家庭的再发风险低于1%，但部分家庭可高达50%。理论上女性缺失型患者的子代有50%发生Angelman综合征的风险，男性缺失型患者的子代有50%发生PWS的风险。如果需要产前诊断，可在孕后16~20周用羊水细胞的DNA甲基化分析进行产前诊断。因绒毛细胞是低甲基化状态，不建议用于产前诊断。另外，孕前和孕期存在不良生活习惯及嗜好，出生宝宝容易患病。治疗Prader-Willi综合征需长期持续性治疗。2022年05月31日8523
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尹杰副主任医师 北京大学第一医院 介入血管外科 呃。 这有一个问题啊，就是有一定的代表性，然后呢，就是，呃，前期呢，有一个患者跟我也是问这个问题，然后因为我在准备一些材料，想拍一个这这方面的短视频，然后今天呢，可以在这先回答一下。 呃，KT综合征呢，是1900年两位法国医生啊，叫C和channel，两位医生呢，发现一个现象啊，就是很多的人啊，同时具有三个特点，就是患肢有鲜红斑质就葡萄酒斑，然后呢，患肢是增粗和增长的，同时有异味的静脉曲张，很多病人都有着三个特点，他们将这个三个特点三连症命名为KT综合征啊。 呃，到了1907年啊，帕克we这个医生呢，发现有一部分的患者同时就有这个三个特点，但是他的发病原理，治疗后果啊，远期效果跟KT呢不一样啊，更严重一些会多一个东性脉瘘啊，因此诊断为这个PWPW和KT里面有一部分重合，就是有一些患者同时有三连之，再加一个风斑叫KTW啊，有一些他没有红斑，单纯的是静脉曲张，具体增粗就叫帕克web啊，这个检查方面呢，血管彩超，核磁造影啊，这是能帮助确诊的。2021年09月23日734
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