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2023年09月18日108
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 华山医院系列研究之一 当今社会，人口老龄化日趋显著，老年痴呆患病人数不断攀升。阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见的类型，其精确诊断需进行腰椎穿刺取脑脊液或以正电子发射断层扫描（PET）检测病理蛋白，操作复杂且普及性不高。近年来，梅奥老年队列、瑞典BioFinder研究等欧美知名团队先后发现外周血Aβ、p-tau等指标对阿尔茨海默病的诊断、鉴别诊断和疾病进展的预测有重要价值，但大部分研究结果基于欧美人群。华山医院系列研究首次前瞻性地在中国人群中对阿尔茨海默病外周血生物标志物的预测作用进行了验证，为外周血生物标志物在临床中的应用提供了更高等级的循证依据。 复旦大学附属华山医院神经内科、神经病学研究所赵倩华副教授和丁玎研究员团队通过对来自上海记忆研究队列（SMS）和上海老年研究队列（SAS）的临床和社区受试者的神经心理测评、认知临床诊断和外周血生物标志物检测，发现血标志物的水平随着阿尔茨海默病严重度的增加而逐渐变化，并和各分认知域功能有显著关联，其中血浆p-tau181蛋白浓度和认知功能的相关性最强。基于外周血Aβ42和p-tau181水平，结合年龄、性别、APOE4基因和教育年限建立的阿尔茨海默病诊断模型在中国人群中有较高的诊断价值（AUC=0.9），相关研究成果分别于2021年在Alzheimer'sResearch&Therapy（《阿尔茨海默病研究与治疗》）和ClinicalChemistry（《临床化学》）杂志发表。 在前两项研究的基础上，为进一步确立轻度认知障碍（MCI）这一阿尔茨海默病的临床前期向阿尔茨海默病进展的预测因素，对疾病进行早期诊断及干预，该团队利用以往长期积累的样本库和临床数据库，检测了受试者基线时留取的血样，分析了遗忘型轻度认知障碍的患者8年间的多次跟踪随访数据。 研究发现，联合外周血Aβ42/40和p-tau181及上述基本人口学资料的预测模型，可预示轻度认知障碍患者未来8年的认知下降风险和阿尔茨海默病发病风险，“低Aβ42/40和高p-tau181”组合的高风险患者的AD转归风险是对照组的近5倍。 该研究成果于10月8日以《血浆Aβ42/40及p-tau181预测遗忘型轻度认知障碍长期转归的队列研究》为题发表于国际期刊ClinicalChemistry（《临床化学》，影响因子：12.167）。 该研究首次前瞻性地在中国人群中对阿尔茨海默病外周血生物标志物的预测作用进行了验证，为外周血生物标志物——特别是Aβ42/Aβ40和p-tau181在临床中的应用提供了更高等级的循证依据。 本研究的第一作者是复旦大学附属华山医院神经病学在读博士生肖朕旭，通讯作者是复旦大学附属华山医院神经内科赵倩华副教授。赵倩华副教授为国家老年疾病临床医学研究中心PI，现任中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组委员、上海市医学会痴呆与认知障碍学组委员，主持国家、省部级课题多项，发表论著近百篇，获上海科学技术奖等荣誉。 复旦大学附属华山医院神经内科创建于1950年，目前是教育部重点学科、国家卫生部临床重点专科、复旦大学985重中之重学科和上海市重中之重临床医学中心，连续10年位列复旦专科排行榜前列。上述系列研究基于该科室的2个队列——“上海记忆研究队列”是基于复旦大学附属华山医院记忆障碍门诊的开放性队列，旨在探究阿尔茨海默病等痴呆相关疾病的认知、影像、病理特征和疾病的转归和预后；“上海老年研究队列”是基于上海市中心城区的社区人群队列，旨在探究痴呆和轻度认知障碍及其转归的危险因素和保护因素。 两队列相关研究成果已在国际期刊上发表医学论文40余篇，其中多篇刊登在高影响力杂志上，未来将有更多原创性研究为老年认知功能障碍的疾病特征、预测转归和治疗干预提供更科学的指导。(转载自《文汇报》2022年10月10日810
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胡二尧医师 南京市溧水区第三人民医院 神经内科 2022年9月21日是第29个“世界阿尔茨海默病日”，宣传主题是“知己知彼早防早智——携手向未来”。阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，是最常见的痴呆类型，以进行性记忆减退为核心症状，可伴随语言、执行、视空间功能下降和行为异常等。随着全球老龄化的进程和人类寿命的延长，AD的发病率逐年上涨，目前我国约有AD患者1000万，预计到2050年将超过4000万，已上升成为我国第五位死亡原因，给家庭和社会带来了沉重的经济和照料负担。AD起病隐匿，逐渐进展，发病机制不明，往往临床诊断时大量脑细胞已经发生不可逆的变性坏死和丢失，错过了最好的干预时期。虽然目前尚无特效疗法能阻止或逆转认知障碍疾病的病情进展，但近期越来越多的研究显示，AD等神经退行性疾病和其它慢病一样是可以预防的。阿尔茨海默病的精准预防抑郁、睡眠障碍、高血压、体重管理、空气污染和痴呆症均成为当今社会的重要公共健康问题。值得关注的是，我们进一步的研究发现，在非痴呆汉族老年人群中，持续伴随的轻微抑郁症状不仅是AD的临床前期症状，还可以通过增加老年人脑内淀粉样蛋白的水平引起认知功能的下降，进一步增加晚年发生AD的风险。对于睡眠的研究发现，夜间睡眠时间与AD病理发生之间呈U型关系，日间功能障碍、夜间睡眠不足或睡眠过多均可增加认知障碍发生风险，而每晚睡6～7h可降低认知障碍发生风险。血压和认知损伤也存在复杂的关联：中年时期的高血压显著增加认知损伤风险，而这一作用在老年时期则并不明显；相反，老年时期血压过低似乎对认知及大脑健康更不利；高脉压差无论是在中年人群还是老年人群中均显著增加认知损伤风险。AD核心的Tau蛋白病理改变可能是介导血压影响认知损伤的关键环节，其作用程度可高达30%。肥胖与10多种癌症的发病风险增加相关，并且肥胖的人更易患代谢性疾病和心脑血管疾病。最近一项研究揭示了全生命历程肥胖（包括出生体重、童年BMI、成年BMI、体脂率等）与新发痴呆风险的关系。这项32万余人的大规模纵向队列研究发现，过低的出生体重、童年与成年较胖的体型将显著增加痴呆风险。BMI与痴呆风险呈现显著的U型关系，过胖或过瘦均增加痴呆风险，最佳的成年BMI为男性29.2kg/m2，女性28.5kg/m2。2019年有900万人（相当于全球死亡人数的六分之一）死于污染，其中因空气污染导致的死亡占比近75%。研究发现长期暴露于PM2.5显著加速认知功能恶化，空气污染高暴露的居民其脑内可过早发生AD病理改变从而导致认知障碍的发生。因此，持续减少空气污染暴露或可大大减轻痴呆疾病负担，这应在公共卫生政策决策和AD的初级预防中予以考虑。阿尔茨海默病的精准诊断自1984年至今，美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（NIA-AA）、国际工作组（IWG）等国际组织多次对AD诊断标准进行革新，旨在通过更好的定义临床表型并将生物标志物整合进诊断框架中，以全面覆盖疾病各个时期（从无症状到最严重痴呆阶段）。目前，AD相关生物学标志物已经广泛用于预测疾病发生、早期疾病诊断、评估疾病进展和寻找疾病干预靶点等各个方面，如脑脊液蛋白（Aβ和tau蛋白）和脑PET成像（Aβ、tau、FDG）能够反映脑内病理改变，已经用于AD的早期诊断、风险预测和治疗靶点。血浆检测方法因其无创、简便、经济的优势备受关注，新型血浆生物标志物（磷酸化tau181、磷酸化tau217）在临床和研究中显示出巨大的应用前景。血浆磷酸化tau蛋白不但能够准确识别AD和其他神经退行性疾病，还可以预测认知下降和AD的发生。由陈晓春教授牵头制定的《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识》，为全国范围内AD早期诊断、积极干预和精准治疗提供了指导方案。AD的精准诊断的主要目的在于允许在疾病前驱期便开展更早的干预，有利于临床前期AD二级预防的研究。将生物标志物纳入研究型框架，并不意味着单纯依靠生物标志物来诊断AD，生物标记物不能逾越临床特征对AD诊断的关键地位。阿尔茨海默病的精准治疗虽然AD目前尚无法治愈，但采取某些药物或非药物手段可协助临床医师改善患者症状，因此患者出现早期症状时应积极求医，获得专业的指导。目前5种药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于改善临床症状，分别是胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，谷氨酸受体拮抗剂：美金刚，靶向Aβ淀粉样蛋白抗体AD新药Aducanumab。近日有报道其发生脑水肿等相关不良反应，其安全性有待考证。最近另外两种Aβ抗体Lecanemab和Donanemab已获得FDA突破性疗法的认定。包括gantenerumab在内的多项AD疾病调修药物正在进入临床试验的后期阶段，即将披露相关数据，我们期待后续结果发布带来更好消息。2019年11月，甘露特钠胶囊获得我国国家药品监督管理局批准上市，用于轻度至中度痴呆，目前已经在进行Ⅳ期临床试验，但申办方于今年5月提前终止了国际多中心Ⅲ期临床试验。阿尔茨海默病的早期识别与预警随着数字化医疗的出现，远程医疗系统采集真实世界、多时空、多模态化的生物医学大数据信息并进行挖掘已成为可能。智能可移动设备的远程监测手段可以捕捉步态、声音、表情等数字化特征，通过智能算法，建立AD疾病风险的早期预警模型，可以进一步满足AD的早期筛查、健康监护、家庭保健、长期监测与管理等需要。“记忆加油站”（MmemoryStation）微信小程序已作为数字化神经心理评估工具，参与者可以通过一些简单的小游戏来获得一个评估得分，以及专业的医学建议，从而帮助参与者了解自己的认知功能情况，实现AD的早期识别预警。同时，在复旦大学附属华山医院（西院）认知研究型病房中通过智能手机/平板等设备采集步态、语音、表情等信息，以期能够通过后续的研究，实现远程、实时、长期监测患者的行为学特征，可以进一步满足AD早期筛查、健康监护、家庭保健、长期监测与管理等需要。远程健康评估的主要目的是为科学、可控地早期筛查AD、监测AD疾病进展提供多维度参考框架，通常不能替代标准化的神经认知评估和临床诊疗。需要注意的是，数字化医疗的数据收集方法，采集质量的可靠性、可用性，以及对AD的检测效能都有待进一步研究证实。2022年09月21日200
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赵明哲主任医师 石家庄市人民医院 神经内科 如今，我国脑血管病和痴呆的疾病负担沉重，患病率均呈上升趋势。65岁以上老年人轻度认知障碍总体患病率为20.8%，其中脑血管病和血管危险因素所致的轻度认知障碍占所有轻度认知障碍的42.0%[1]。近年来，血管性认知功能障碍（VCI）逐渐引起人们的重视，脑卒中是VCI的重要危险因素，临床医师应高度重视脑卒中患者的认知功能，但在临床工作中，脑卒中后认知障碍（PSCI）的诊断率很低。因此采用敏感的筛查方法对检测和正确识别病人有重要意义[2]。近年来，血管性认知功能障碍（VCI）逐渐引起人们的重视，脑卒中是VCI的重要危险因素，临床医师应高度重视脑卒中患者的认知功能，但在临床工作中，脑卒中后认知障碍（PSCI）的诊断率很低。因此采用敏感的筛查方法对检测和正确识别病人有重要意义[2]。目前，对于老年期痴呆的早期筛查主要采用各种筛查量表，一般实施两阶段法，即初筛和诊断复查。今天我们就带大家了解下初筛时常用的筛查量表。初筛使用简易智能精神状态检查量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）等。由于筛查量表纷繁复杂，如何规范、合理的使用已成为当前关注的热点[3]。MMSE：是1975年由美国Folstein等设计并用于筛查老年期痴呆的临床量表，包括时间与地点定向、语言、心算、即刻与短时听觉词语记忆、结构模仿等项目，满分30分，费时5-10min。评分参考：27-30分：认知功能正常；＜27分：认知功能障碍；21-26分：轻度认知功能障碍；10-20分：中度认知功能障碍；0-9分：重度认知功能障碍。该量表操作简单方便，用于老年人认知功能评估的效力已经得到公认，现已被全世界广泛应用。但由于地域及社会背景不同，MMSE所采用的筛查分界值尚不统一[3]。可以做下小测试哦！链接如下：简易智能精神状态检查量表(MMSE)(doctor-network.com)ADL：是1969年由美国的Lawton氏和Brody制定。其主要用于评定被试者的日常生活能力。ADL共有14项，每项共4个等级，评分1-4分，最终评定结果可按总分、分量表分和单项分进行分析[4]。评分参考：总分最低14分,为完全正常；＞14分,有不同程度的功能下降；最高56分。单项分1分为正常,2-4分为功能下降。凡2项或2项以上≥3分，或总分≥22分，为功能有明显障碍。目前ADL已由WHO认可并被推荐用于老年流行病学的研究，常被用作痴呆患者的辅助诊断工具。ADL可以对因疾病、残疾等原因不能完成MMSE调查的对象进行评定，结合MMSE筛查结果，以便起到防止漏诊的作用[3]。蒙特利尔认知评估量表（MoCA）:是1999年由Nasreddine等人根据临床实践经验，加之参考MMSE量表的内容和形式制定而成，近年来也已在国际上被广泛应用到临床中。其涉及8个认知领域，共12题，满分30分[5]。其敏感性较MMSE更高，而且已被大量的临床试验所证实。与MMSE量表相比，MoCA更强调了对执行功能和注意力方面的评估，可适用于VCI的筛查[6]。通过以上筛查量表，能较好地在早期发现高危、具有最佳治疗时机的个体，从而早期干预以延缓病情，开展后续的对症治疗。在临床用药过程中，奥拉西坦通过激活腺苷酸激酶，使大脑皮质和海马部位乙酰胆碱的转运能力增强，提高脑细胞对氧和葡萄糖的摄取能力，改善患者的记忆障碍，还可以刺激胆碱上行激活系统中的神经元，使乙酰胆碱生成增多，蛋白质的合成增加，进而达到增强记忆功能的目的[7]。可用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。为评价奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍的有效性及安全性。研究采用随机、双盲的方法，将200例卒中后认知功能障碍受试者分为奥拉西坦干预组100例和对照组100例，连续服用6个月。干预组：口服奥拉西坦胶囊800mg/次+吡拉西坦模拟片4片,3次/天对照组：口服吡拉西坦片1600mg/次+奥拉西坦模拟胶囊2粒,3次/天此外，奥拉西坦还被多部认知领域指南、共识进行推荐哦！《中国痴呆与认知障碍诊治指南2015版》：奥拉西坦已被写入轻度认知障碍、阿尔茨海默病、血管性痴呆三个版块，并进行推荐使用；《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊治指南》（2019）》：奥拉西坦为治疗脑小血管病认知障碍具有循证医学证据的的药物（Ⅱb级证据、B级推荐）；同时奥拉西坦也作为《中国卒中后认知障碍防治研究专家共识2020版》推荐用药。参考文献：[1]中国医师协会神经内科分会认知障碍专业委员会,《中国血管性认知障碍诊治指南》编写组.2019年中国血管性认知障碍诊治指南[J].中华医学杂志,2019,99(35):2737-2744.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.35.005.[2][褚延利,叶爱霞,崔娟,等.通过MoCA量表对脑卒中后认知障碍筛查及训练的疗效观察[J].中国疗养医学,2013(10):911-913.DOI:10.3969/j.issn.1005-619X.2013.10.034.]。[3]傅传威,吕军,张云,等.老年期痴呆筛查评估量表分析[J].中国康复理论与实践,2010,16(6):505-508.DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2010.06.002.][4]日常生活能力量表(ADL)[J].中国微侵袭神经外科杂志,2006,(11):516.][5]阿拉腾巴根,刘相辰,赵丽珍.MoCA量表的临床应用研究进展[J].内蒙古医学杂志,2014,46(4):429-432.][6]陈卫,沈娜娜,王鹏,等.MoCA在脑小血管病病人认知功能障碍筛查中作用[J].青岛大学医学院学报,2011,47(4):332-334,337.][7]杨学东.奥拉西坦在老年性痴呆治疗中的疗效探讨[J].中外医疗,2015(29):124-125.DOI:10.3969/j.issn.1674-0742.2015.29.052.]。2022年07月27日1512
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 近期笔者就阿尔茨海默病血液检测方面接受了杭州纽蓝/晶佰的专访。这个话题也是我们广大患者和家属较为关切的内容。今天就转载至这里，给大家解惑。以下为访谈内容：2021年《LancetNeurology》上发表关于AD血液标志物如何走向临床实践的综述，其中提到了体液生物标志物从科研应用到临床需要的几个阶段，这也引起了大家对于血液标志物临床实施路线的广泛讨论。同时在今年5月底，《中华神经科杂志》上发表了“阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021”，其中也提到了血液神经标志物用于AD源性MCI的诊断与鉴别诊断，这说明血液生物标志物已逐步接近临床使用。 今天，杭州纽蓝科技及杭州晶佰生物非常荣幸邀请到了华山医院的赵倩华医生，为我们分享从临床医生角度对于血液生物标志物在阿尔茨海默症中应用的看法。一、 临床应用纽蓝/晶佰：赵老师您好，我们注意到赵老师您是此次共识撰写小组专家委员会成员之一，那想请问您认为这个共识时的出发点是什么以及您对于现阶段这个共识的必要性的看法？赵医生：该共识是由中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组牵头，福建医科大学陈晓春教授组织学组成员共同研讨制定的。聚焦在AD源性MCI，从流行病学出发，对病因及机制、诊断/鉴别诊断、药物和非药物治疗等，都给出了比较详细的推荐意见。近年来，在阿尔茨海默病领域，包括早期诊断、诊断标准，靶向药物研发等，国内外均有较多进展。国内有较为完备痴呆防治指南，并定期更新。目的是给全国各区域、各级医疗机构的神经内科医生，作为临床诊疗过程中的参考。但就AD源性MCI而言，国内尚无针对性的指南或共识。而今AD的诊断关口不断前移，治疗干预也不断前移。在这样的背景下，学组组织了这项工作，我认为是非常与时俱进的，国际上的进展和最新理念引入进来，传递给广大通道，是非常有意义的。纽蓝/晶佰：今天，我们会针对“血液蛋白标志物”这一话题与您讨论下其在阿尔茨海默症的临床诊断，社区筛查和临床科研中的应用前景，以及在临床应用过程中存在哪些挑战。首先您能给我们大致介绍一下在AD的临床诊断及研究中，临床医生会比较关注哪些类型的生物标志物？赵医生：目前，在AD的临床诊断及研究中，临床上有一套规范的辅助检查，主要包括认知功能的评估，以鉴别诊断为主要目的的实验室检查，以及主要基于CT或磁共振的影像学检查。分子层面的精准诊断，需要通过分子影像或脑脊液标志物检测来实现。影像学方面我们比较倚重的是PET-CT或PET-MRI，去检测患者脑内的Aβ或tau等病理蛋白的沉积情况。脑脊液检测通常是Aβ40、Aβ42、tau、磷酸化Tau（如：p-tau181、p-tau217、p-tau231等），还有新兴的GFAP、TREM2等，也是受到关注的。此外，依据散发性亦或家族性AD、起病年龄等，会开展相应的基因检测，如：PS1、PS2、APP基因、APOE基因等。纽蓝/晶佰：相较于PET的检查和脑脊液检查两种方法，您认为外周血标志物检测主要的优势是什么？赵医生：不可否认，分子靶标PET、脑脊液生物标志物检测，是目前公认的阿尔茨海默病在体诊断“金标准”。但在普及应用上的确有一些难度和阻力。我国幅员辽阔，地区间医疗、经济水平存在差异。事实上，在大部分地区，开展的PET检查仍以葡萄糖代谢为主，仅少数中心能实现Aβ或者tau蛋白显像。费用是一个考量点，可及性是更主要的限制因素，涉及到检测设备在基层医院的普及程度，示踪剂的知识产权和可获得性等。而脑脊液标本需要通过侵袭性的有创操作来获得，通常需住院完成，检测也存在一定的实验室间误差。相对而言，外周血标志物检测的优势显而易见：创伤小、易获取、费用相对低廉。如实验参数、诊断效能等获充分验证，可靠的正常值区间得到确认，外周血标志物检测无疑具有更广的适用范围和应用前景。纽蓝/晶佰：在过去的十年中，检测技术的发展为从血液中快速检测脑源性蛋白生物标记物带来了可能性，为CNS衍生标记物开辟了新的应用前景。那么，您认为相较于目前的诊断标准，使用血液蛋白标志物进行AD诊断和进展监测的应用前景如何？赵医生：AD的病理改变时间跨度大，不同疾病阶段的生物学标志物具有不同的表现。例如，Aβ相关指标属于早期标志物，在早中期AD后会进入平台期，可用于疾病的早诊和DMT药物试验的入组筛选，但对疾病进展的动态监测和疗效评估，就不适合。再有，tau蛋白相关系列标志物，其改变晚于Aβ，但与临床指标相关性相对更密切，可考虑用于疗效评估方面。不同的标志物，其时间、空间的演变规律各异，就会有不同的应用场景。前面已经提到，外周血标志物的优势是非常明显的，可用于大范围流行病学筛查、临床试验的预筛等。纽蓝/晶佰：我们认为血液标志物目前总体尚处于临床科研阶段，上面您也提到国外也有一些项目尝试，另外，比如PrecivityAD™血液测试，用于测量血液中Aβ40、Aβ42和载脂蛋白E的水平，MayoClinic最近将检测血液NFL的含量用于脑损伤评估。您的课题组也进行了许多血液生物标志物相关研究，结合您第一手经验及感受，您认为目前血液神经标志物处于什么样的阶段？以AD为例，如果今后有一天血液蛋白标志物能最终进入临床应用，您认为有哪些问题是必须要解决的？赵医生：整体而言，血液AD标志物还处于科研的探索及验证阶段，目前尚不建议用于临床检测。其一，正常值范围未确定，影响因素未明。例如，梅奥诊所在《NatureMedicine》上发表的最新文章指出，共病病如慢性肾脏病等，对于血AD标志物有较大的影响。需要在普适的大样本社区人群中明确相关技术参数。其二，实验室间的标化与质控。同一标本送检不同实验室，出现检测值的波动和变异，是个不容忽视的问题。其三，缺乏SOP。整个检测过程中，从采样、标本处理、储存、运输，再到实验室的检测环节等，缺乏统一、标准的操作规程。纽蓝/晶佰：刚才我们讨论的血液生物标志物临床应用其实还是一个非常大的范畴，我们也认为如果今后有一天血液标志物检测真正进入临床后，也会有很明确的使用前提。那么在目前这个阶段，您认为在AD领域，哪些方向会是现阶段更容易尝试的应用点，比如是临床试验药物入组筛选、疾病早期筛查、辅助诊断、还是药物使用前的伴随诊断和疗效监测等等呢？赵医生：药物临床试验，是血液标志物应用的理想切入点。具体而言，以往针对AD靶向药物试验时的患者筛选，需要对每一例受试者进行脑脊液检测或PET扫描，代价高昂。如果把外周血标志物检测作为预筛环节，可以缩小筛选范围，提高筛选成功率，大幅降低药物研发成本。外周血标志物检测还可贯穿于整个试验周期，实现疗效的动态监测。未来，如果前面提到的技术细节等得到完善，血液标志物也可作为临床检测的重要补充，显著提升AD诊断的精准度。最后，血液标志物还可在社区或者体检中心做高危人群筛查，适用人群更广，当然如同上面提到的，正常值范围和影响因素需要明确。 上面我们讨论的血液生物标志物在AD领域的应用前景以及进入临床前需要解决的一些问题，希望在不久的将来，血液生物标志物可以成为临床实践和试验中早期和精确诊断、预后或监测疾病进展和治疗效果的有力工具。二、临床科学研究纽蓝/晶佰：我们也看到，最近几年，血液标志物也是AD临床基础研究的一个研究热点。通过不同技术对于血液中单个蛋白，多个蛋白的检测研究层出不穷，蛋白质组学、代谢组学标记物的数量也是迅速增加。您目前对血液标志物最感兴趣的研究是哪一方面呢？赵医生：生物标志物理念在AD领域方兴未艾，不断有新的标志物涌现，但公认的仍归于ATN诊断框架，因为这些是与机制相关的、反映疾病的核心病理特征的指标。因此，针对新兴标志物的探索，可不必执着于“跑赢”现有标志物。不妨换个思路，通过标志物检测来探索AD瀑布级联反应中的致病机制及贡献大小，进而探索潜在的干预手段，不断地完善ATN（X）体系。另外，降低现有AD检测的技术门槛，实现外周血精准检测的“便携化“、”社区化“、甚至”居家化“，前景无可限量。纽蓝/晶佰：目前国际上有许多重要的血液标志物的研究都是从长期的纵向队列中取得了重大发现。在AD领域，您认为高质量的纵向队列对于血液蛋白标志物研究的意义是什么？赵医生：意义不言自明。基于横断面研究或回顾性研究获得的结果，只能是一种关联，而不是确凿的因果联系，也无法获得纵向变化的时间规律。要充分确立血液标志物在AD领域的诊断及预测价值，必须依赖设计严谨、规律随访的前瞻性队列。“上医治未病”，期待通过高质量的临床及社区队列研究，明确血液标志物的在AD疾病全周期中的时空演变规律，实现AD的早诊断、早干预、早治疗。2022年06月29日810
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杜秀玉主任医师 上海市中医医院 神经外科 老年性痴呆是病吗？老年性痴呆是我们嘴边经常说的一个词语，其实它不是一个病而是一组症状，比如记忆力减退、语言能力下降、执行能力下降、个性与行为的改变等症状，严重者导致基本生活能力的降低。导致这些症状的罪魁祸首主要是阿尔茨海默病，还有脑卒中等其他原因。疾病现状老年性痴呆的具体发病机制目前尚未清楚，但随着人口老龄化数量的不断增加，老年性痴呆呈逐年上升的趋势。以美国为例，尽管中风和心血管疾病的总死亡率在下降，但与AD相关的死亡比例在上升，在2000年至2014年间增加了89%，用于老年性痴呆相关的医疗保健直接和间接成本估计每年近5000亿美元。老年性痴呆诊断容易吗？平时老年性痴呆的诊断主要是临床症状诊断，不是疾病诊断，阿尔茨海默病的诊断是没有那么容易。它需要神经影像学（比如磁共振、PET扫描等）、血清检验和脑脊液检验的结果才能够做出诊断，而且认知功能评估也是需要专业人员使用专用的评估量表才能做到，不是某些人说“痴呆”就是真正的老年性痴呆。有没有有效的预防办法？维生素D缺乏症也被确定为任何原因痴呆症发展的独立风险因素，建议对诊断为维生素D缺乏症的患者进行补充。炎症有可能会促进阿尔茨海默病的发展，要警惕。合理饮食，比如鱼油在内的欧米茄-3脂肪酸补充剂有助于患者的思维和记忆的改善。近期研究发现坚持地中海饮食的人（包括新鲜农产品、全豆、橄榄油、豆类和海鲜的膳食，同时限制乳制品和家禽产品，避免红肉、糖果和加工食品）降低了认知能力下降和阿尔茨海默病的风险。有氧运动可预防神经退行性变的发生。目前有没有特效治疗方式？目前用于老年性痴呆的治疗主要是药物治疗，对于合适的病例，在药物效果不佳的情况下可以考虑外科治疗。胆碱酯酶抑制剂是目前主要用于阿尔茨海默病的药物，中医药疗法可以提升西药的治疗效果，而且通过合理的调理减少药物的副作用。外科疗法中脑深部电刺激术，对于一部分患者表现出肯定的临床疗效。2021年12月04日1452
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 PET，正电子发射型计算机断层显像（Positron Emission Computed Tomography），是一种先进的临床检查影像技术。其原理是将生物生命代谢中的某种物质，如：葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸，标记上短寿命的放射性核素（如18F，11C等），通过对于该物质在代谢中的聚集，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。PET显像灵敏度高、特异性高、安全性良好，且可全身显像，现已广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、疗效评价等。近年，PET显像在神经科领域越来越广泛，在认知障碍疾病诊断中的作用日益重要，那么，为什么医生会让患者接受PET显像呢？ 1.早期诊断以阿尔茨海默病为例，神经系统退变是一个缓慢而隐匿的过程，长达十余年至数十年，早期诊断和识别有助于及早干预，意义重大。大量研究表明，PET显像可检测脑内的β淀粉样蛋白和Tau蛋白的异常沉积，可比认知症状早10~15年。2. 轻度患者的预测价值根据以往研究，老年群体中由10~20%会出现轻度认知障碍（MCI）。这是一个异质性较高的群体，具有多种转归可能。其中一部分会发展为阿尔茨海默病痴呆，而另一部分会保持不变甚至自行好转。对于轻度认知障碍，进行PET显像，可精准地识别早期阿尔茨海默病，及早干预，也避免非痴呆人群的过度治疗及不合理用药。 3. 疑难疾病的鉴别诊断除阿尔茨海默病痴呆外，还有数十种原因可能导致痴呆，治疗及预后迥异。在常规临床检查确诊有困难时，PET显像可从分子层面精准检测，有助于疑难杂症鉴别诊断。此外有关检查的安全性和必要性也是大家比较关心的问题。 安全性：PET扫描有辐射吗？最后，有关PET显像的安全性，尽管PET检查的核素有一定的放射性，但所用核素量很少，而且半衰期很短（短的在12分钟左右，长的在120分钟左右），经过物理衰减和生物代谢两方面作用，在受检者体内存留时间很短。一次PET全身检查的放射线照射剂量远远小于一个部位的常规CT检查，因而安全可靠。 必要性：已经做过脑部磁共振，还有必要做PET吗？如前所述，PET扫描是通过分子示踪剂来显示脑内病理改变或代谢状况，而脑部CT或磁共振主要是从脑结构部分看是否萎缩，有无占位，反映的是不同层面的信息。因此不能互相替代。目前，国内已有部分单位开展针对认知障碍患者的PET显像，请听取认知障碍专科医生的建议，选择正规的单位接收检查。2021年12月29日3907
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俞永林主任医师 复旦大学附属华山医院 骨科 每日养生谈发布时间：04-2607:43《养生堂》官方帐号研究表明，我们大脑中神经细胞的数量可达到1000亿个左右，但从20岁起就会逐年下降，40岁之后更是以每天1万个的速度递减，60岁以后，大脑总容量每年会下降约0.2%。大脑的老化速度已经这么惊人了，可有些人不仅不好好护脑，还在天天加速大脑老化……案例下面是4位不同年龄的人其脑组织CT检查结果：其中44岁的人属于正常老化，67岁的人接近正常，84岁的人相对良好，然而43岁的人大脑已经超龄老化！原因正在于，他是一位长期抽烟、喝酒的“三高”患者。你的大脑“真实年龄”会比你的实际年龄还老吗？哪些危险因素正在加速大脑衰老？可可这就带你找到答案。1、你的大脑比你老吗？3个方法可自测随着年龄的增长，脑组织发生一定程度上的萎缩，是不可逆的老化过程。比如80岁的大脑，体积只相当于20岁大脑的一半。但如果是不正常的老化，则患上老年痴呆的风险很高。据统计，目前我国老年痴呆的患者数居世界第一，上了年纪的人都应该尽早重视起来。这里我们可以通过3个方法来自查。1，5个症状自查老化【症状提示】多年前的记忆十分清晰，而近期记忆混乱；情绪不稳定，常常多疑、焦虑、抑郁；讲话颠三倒四、表达不清，有沟通障碍；在原本熟悉的环境中也会迷路；夜里睡不好，白天则精神不济、昏沉嗜睡。2，画钟实验测大脑功能画钟实验是检查患者认知功能的快捷方法，要求凭记忆画出带数字刻度的表盘，指针指向8:20。然后和实际对比一下，如果出现明显的偏差，就需要提高警惕。3，一张图测痴呆风险通读下图中的文字，再回答不同彩色字体的颜色，如果出错太多、思考时间过久，都可能提示大脑反应能力下降。4，影像学检查如果经过初步自查，怀疑有大脑退行性病变，则应立即就医诊断。一般通过脑部CT或核磁共振等影像学检查，可判断有无脑萎缩、血流减慢、血管堵塞等情况。对于老年痴呆症状，越早发现越早治疗，效果越好。在大脑出现功能障碍后的6个月内治疗，恢复效果最佳。2、5个饮食习惯，大脑老化挡不住！大脑超龄饮食有着密切关系，相当多的证据表明，在老年痴呆症状发作之前的20年，就可能已经埋下了“隐患”。在这里提醒大家，长年累月不健康的饮食习惯，实在是太“伤脑”了！1，动物性油脂太多动物油脂主要成分是棕榈酸、硬脂酸的甘油三酸酯，其中饱和脂肪酸的含量比植物性油脂高，多存在于猪、牛、羊、鸡、鸭等动物的表皮、肥肉以及部分内脏当中。当饮食中大部分的油脂都是动物油脂时，人体从中吸收并产生的胆固醇熔点较高，不仅很难乳化，而且很难在动脉血液中流动，极易诱发动脉粥样硬化。有研究表明，血液中胆固醇含量较高的人，发生老年痴呆的风险要比普通人高3～5倍。2，“添加糖”太多放糖多的菜、含糖饮料、添加大量果葡糖浆的零食和点心等，都属于高糖食品，长期摄入过量容易导致血糖升高，引起胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少。而大脑必须通过胰岛素的帮助才能利用葡萄糖，胰岛素不足，容易让大脑细胞受损。另一方面，血糖升高还会增加血液粘稠度，使大脑血管更易发生炎症和细菌感染。3，钠盐太多人脑的微血管内皮细胞是组成血脑屏障的主要成分，能调节大脑血管舒张，促进血氧循环。但持续数周以上的高钠盐饮食可干扰内皮细胞接收信号，从而阻碍脑血管扩张。长期如此，易诱发脑内高血压，造成大脑慢性缺氧缺血，最终加快大脑皮质萎缩。4，碳水化合物摄入不足主食中的碳水化合物可为大脑提供必需的葡萄糖能量，因此血糖水平过低也容易损伤脑细胞。不吃主食者、长期服用药物者、糖尿病患者等，都要注意保持每日合适的碳水化合物摄入量。研究表明，2型糖尿病患者患阿尔茨海默病的风险是普通人的2倍，而已经开始胰岛素治疗的患者是普通人的4倍！【专家提示】正常人血糖不要低于2.8mmol/L，糖尿病患者血糖不要低于3.9mmol/L，平稳控糖能将老年痴呆风险降低一半以上。5，接触过量有害元素过量摄入铝、铅、锰、尼古丁、苯并芘等有害元素，都会对大脑神经造成毒害。比如香烟中的尼古丁能在吸入后10秒内到达大脑，并在20～40分钟内保持活性，损坏血管壁、促进动脉硬化、降低大脑供氧。有研究表明每吸一包烟等于减寿2.3小时。平时我们应尽量避开含这些有害元素的加工食品，更不要边吃饭边吸烟，以免烟灰污染食物。3、每天吃点它，优质营养可健脑！吃得不对会伤脑，反过来吃对了也能健脑！不少食物中都富含可健脑的营养元素，建议大家每日适量摄入。1，每天1个鸡蛋：卵磷脂卵磷脂，又称为蛋黄素，被誉为与蛋白质、维生素并列的“第三营养素”。这种物质是大脑细胞的重要组成成分，有助于增强和改善大脑功能、缓解大脑疲劳，同时辅助清除动脉沉积物。建议老年人、儿童、用脑较多者、糖尿病人、高血脂患者等适量摄入。【富含卵磷脂的食物】鸡蛋黄、牛奶、动物的心脑肝肺等内脏，以及大豆、豆皮和酵母。其中鸡蛋更是被誉为“补脑第一名”。2，每天一把绿叶菜：叶酸叶酸是一种水溶性维生素，又叫维生素B9，可促进红细胞生成、大脑神经发育和修复等，并能提高机体免疫力。叶酸主要存在于深色蔬菜中，建议常吃苋菜、奶白菜、茼蒿、油菜等，但叶酸见光易被破坏，因此最好现买现吃，储存时注意避光。3，每周一条鱼：DHADHA名为二十二碳六烯酸，属于Ω-3脂肪酸的一种，它的含量在人体大脑皮层中能占到20%，可以说是必不可少的营养元素。DHA能促进神经网络形成，使神经递质的释放和传递信息的速度加快，并能对伤亡的脑细胞起到明显的修复作用，从而延缓大脑老化。【富含DHA的食物】沙丁鱼、金枪鱼、秋刀鱼、鳝鱼等鱼类的肉和鱼油；而核桃、杏仁、花生、芝麻等坚果中所含的α-亚麻酸可在人体内转化成DHA；另外，海藻中可提取出DHA补充剂。4，每天一杯茶：儿茶素β淀粉样蛋白沉积是诱发阿尔茨海默病的重要因素，临床实验证明，绿茶中富含的儿茶素，能帮助减少β淀粉样蛋白沉积，同时辅助降低血压和胆固醇水平，预防老年痴呆。【常见的绿茶品种】龙井、碧螺春、云雾茶、毛尖、蒙顶茶等，但饮茶不宜过多，具体饮用量需根据自身情况来调整。5，运动可延长大脑“寿命”来自波士顿大学医学院的一项调查研究显示，每天每增加1小时低强度体力活动，增加的脑容量相当于大脑衰老延缓1.1年。比如，坚持每天走路超过5000步的人，相当于大脑衰老延缓0.45年。因此建议大家进行一些低强度运动，比如走路、慢跑、骑自行车、太极拳、瑜伽等，注意量力而行。【健脑小锻炼】选用其中两种不同颜色的豆子，各取适量混成一碗。然后给自己定个时，用筷子在规定时间内把豆子挑出来，可以充分调动手、眼、脑，预防老年痴呆。2020年04月26日3953
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姜磊主任医师 新疆医科大学第一附属医院 神经外科中心 很多患者会将帕金森病与老年痴呆两者混淆，实际上帕金森病患者随着病程的发展，到了晚期会有一部分患者合并发生痴呆，早发PD痴呆少见，病程越长，疾病进展越严重，越容易发生痴呆。但是两者之间在临床表现、发病机制还是有明显区别的。首先在痴呆的表现上，帕金森性痴呆主要表现为皮质下痴呆，执行能力、注意力下降、记忆里障碍，认知障碍的波动性是帕金森性痴呆的最要诊断标准，大部分患者的思维是清晰的，；而老年痴呆则以皮质性痴呆，早期出现明显的记忆、智力退化、语言障碍。在影像检查诊断方面，帕金森性痴呆在CT或MRI检查中，通常无明显异常；老年痴呆患者的MRI检查中可见海马萎缩、语言区皮质局限性萎缩。需要注意的是，临床上有些抗帕金森病的药物有可能导致认知功能下降，如安坦（盐酸苯海索），虽治疗震颤有很好的效果，但65岁以上患者要慎用，因为有记忆减退的风险，所以在帕金森病用药的时候一定是个体化，根据不同患者设计不同用药方案，剂量滴定。2020年04月02日1227
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