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包祖晓副主任医师 台州医院 医学心理科 (一)治疗原则阿尔茨海默病的治疗原则包括1.尽早诊断,及时治疗,终身管理。2.现有的抗阿尔茨海默病药物虽不能逆转疾病,但可以延缓进展,应尽可能坚持长期治疗。3.针对痴呆伴发的精神行为症状,非药物干预为首选,抗痴呆治疗是基本,必要时可使用精神药物,但应定期评估疗效和副作用,避免长期使用。4.对照料者的健康教育、心理支持及实际帮助,可改善阿尔茨海默病患者的生活质量。(二)改善认知的药物1.胆碱酯酶抑制剂(1)多奈哌齐(donepezil):通过竞争性和非竞争性抑制乙酰胆碱酯酶,从而提高神经元突触间隙的乙酰胆碱浓度。可每日单次给药。 常见的副作用包括腹泻、恶心、睡眠障碍,较严重的副作用为心动过缓。多奈哌齐的推荐起始剂量是5mg/d(对药物较敏感者,初始剂量可为2.5mg/d,1周后增加至5mg/d),1个月后剂量可增加至10mg/d。如果能耐受,尽可能用10mg/d的剂量,使用期间应定期复查心电图。(2)卡巴拉汀(rivastigmine):属氨基甲酸类,能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。日剂量大于6mg时,其临床疗效较为肯定,但高剂量治疗时,不良反应也相应增多。目前卡巴拉汀的透皮贴剂已经上市,使该药物使用更加方便。2.谷氨酸受体拮抗剂美金刚作用于大脑中的谷氨酸-谷胺酰胺系统,为具有中等亲和力的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)拮抗剂。用法为初始剂量5mg,第2周加量至10mg、第3周加量至15mg、第4周加量至20mg,每日1次,口服。对肾功能有损害的患者,美金刚剂量应酌减。3.对中度或中重度的阿尔茨海默病患者,使用 1种胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗可以获得更好的认知、日常生活能力和社会功能,改善精神行为症状。4.2019年11月2日,国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。(三)针对精神行为症状的非药物干预针对精神行为症状(behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia,BPSD)的非药物干预强调以人为本。采用非药物干预措施可促进和改善功能,促进社会活动和体力活动,增加智能刺激,减少认知问题、处理行为问题,解决家庭冲突和改善社会支持。面向患者的非药物干预方法有环境治疗、感官刺激治疗、行为干预、音乐治疗、舒缓治疗、香氛治疗、认可疗法、认知刺激治疗等多种形式。面向照料者的支持性干预同等重要。制定和实施非药物干预技术时尤其应注意个体化特点。(四)针对精神行为症状的药物治疗1.抗精神病药:主要用于控制严重的幻觉、妄想和兴奋冲动症状。抗精神病药使用应遵循“小剂量起始,根据治疗反应以及不良反应缓慢增量,症状控制后缓慢减量至停药”的原则使用。常用的药物包括利培酮、奥氮平、喹硫平等。对于高龄(通常为85岁以上)老人,可选择推荐剂量的1/2作为起始剂量。2.抗抑郁药:主要用于治疗抑郁、轻度激越和焦虑。常用的药物如曲唑酮(25~100mg)、舍曲林(25~100mg)、西酞普兰(10~20mg,要注意QTc间期)、米氮平(7.5~30mg)等。3.心境稳定剂:可缓解冲动和激越行为等症状。常用药物如丙戊酸钠(250~1000mg)。——《唤醒自愈力:用禅的智慧疗愈身心》02月06日 62 0 0
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 今日(1月9日),根据中国国家药监局(NMPA)官网最新公示,卫材(Eisai)递交的1类新药仑卡奈单抗注射液的上市申请已正式获批。根据中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)优先审评公示,该产品本次获批适应症为:治疗早期阿尔茨海默病(AD),即确认淀粉样蛋白病理的AD源性轻度认知功能障碍(MCI)和轻度AD痴呆。公开资料显示,仑卡奈单抗是一款抗淀粉样蛋白(Aβ)原纤维抗体,已于2023年7月在美国获得完全批准用于治疗阿尔茨海默病。据卫材中国新闻稿介绍,由于AD复杂的疾病机制及长期和复杂性的临床试验,“疾病修饰治疗”即DMT(Disease-ModifyingTherapy)的出现具有重要意义,其核心在于其对疾病发病机制进行干预,而不仅仅是缓解症状或对症状进行管理。AD最主要的发病机制为大脑中出现产生过多的β-淀粉样蛋白(Aβ),清除能力降低,继而这些异常的蛋白沉积形成“斑块”,导致神经细胞死亡、影响神经信号传导。DMT的原理之一即靶向消除这些“斑块”,从源头解决问题。仑卡奈单抗正是一种人源化免疫球蛋白γ1(IgG1)单克隆抗体,针对聚集的可溶性(原纤维)和不可溶性形式的β淀粉样蛋白(Aβ)。该产品针对并清除持续积累的最具神经毒性的Aβ形式,并清除现有斑块,以治疗这种渐进的慢性疾病。FDA曾授予此疗法快速通道资格、优先审评资格、突破性疗法认定等。2023年1月,FDA加速批准仑卡奈单抗用以治疗阿尔茨海默病,使其成为近年来靶向β淀粉样蛋白的第二款创新阿尔茨海默病疗法。2023年7月,FDA宣布在确认临床疗效后,将该产品转为传统批准。根据卫材早前发布的新闻稿,仑卡奈单抗的全球开发和监管提交由卫材主导,而产品则由卫材和渤健(Biogen)共同商业化和推广。根据2022年11月在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表的3期ClarityAD试验结果,在近2000名早期阿尔茨海默病患者中,仑卡奈单抗显示在减少临床衰退方面具有高度显著统计学意义。在临床痴呆评分总和量表CDR-SB方面,试验组和安慰剂组较基线的平均变化分别为1.21和1.66分,试验组CDR-SB的临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓27%。相比安慰剂组,治疗组所有关键次要终点也显示出统计学差异,包括专门衡量认知能力的指标ADAS-Cog14、AD综合评分ADCOMS以及用于评估患者日常生活能力的指标ADCSMCI-ADL等。ClarityAD研究根据神经变性的生物标志物评估结果显示,仑卡奈单抗改善了星形胶质细胞活化的标志物——血清胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和突触功能障碍的标志物——脑脊液(CSF)神经颗粒素,且患者经治疗后均恢复至正常水平,而仑卡奈单抗和安慰剂之间的CSF或血清神经纤维轻链无显著差异。众所周知,阿尔茨海默病对患者和他们的家人的健康和生活质量有着重要的影响,随着疾病程度的加剧,患者逐渐失去参与社会活动,以及自理的能力,给家人和社会也带来沉重的负担。仑卡奈单抗此次在中国获批将为阿尔茨海默病患者带来更多的治疗选择。(转)01月09日 543 1 7
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 阿尔茨海默病(AD)新药Leqembi(仑卡奈单抗,商品名:乐意保)通过海南省药品监督管理局审核,落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。近日,接到不少相关咨询,在此将常见问题和回答整理如下,供各位患者和家属参考。一、“乐意保”是什么?“乐意保”(Leqembi)由日本卫材药业(Eisai)和美国渤健公司(Biogen)联合开发。化学名为仑卡奈单抗,是一种重组人源化免疫球蛋白γ1(IgG1)单克隆抗体,针对聚集的可溶性和不溶性β淀粉样蛋白,用于治疗阿尔茨海默病。二、“乐意保”的作用机制?既往研究表明,β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要病理改变和致病因素。乐意保可结合脑内的β淀粉样蛋白并将之清除,从而达到治疗阿尔茨海默病的作用。三、“乐意保”的临床疗效如何?在多中心三期临床试验中,全球共1795名轻度阿尔茨海默病患者参加了ClarityAD研究。患者治疗18个月后,认知和功能临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓27%;患者大脑中的淀粉样蛋白水平也显著减少。四、哪些人适用“乐意保”?轻度阿尔茨海默病患者,以及AD源性轻度认知损害患者,经脑脊液检测或分子靶标PET检查,明确脑内有β淀粉样蛋白沉积者,经专业医生评估后,可考虑使用“乐意保”。五、哪些人不适合“乐意保”?中重度阿尔茨海默病患者暂不推荐;非阿尔茨海默病的其他类型认知障碍不建议使用。过敏体质、正在使用抗凝、抗栓药物的患者,在使用前应谨慎评估。六、“乐意保”的给药方式?乐意保为静脉注射型药品,通常为每隔两周注射一次。患者使用药物前需经过专家评估,目前只能办理住院后进行使用。七、“乐意保”的安全性怎样?常见副作用有哪些?根据此前公布的三期临床试验结果,该药物常见的副作用包括:输液反应、头痛、头昏等。约20%的患者中影像学可见不同程度的微水肿或微出血。APOE4纯合子患者风险更高,应谨慎评估。用药期间,应在专业医生指导下定期进行脑部影像学等检查。八、“乐意保”的疗程?阿尔茨海默病是一种慢性疾病,乐意保的用药时间存在个体差异,需要根据淀粉样蛋白的清除情况来决定。在三期临床试验中,绝大部分的患者在治疗18个月后,脑内淀粉样蛋白降至正常水平。九、目前已经在服药治疗AD,还能用“乐意保”吗?目前临床治疗AD的主要药物包括:多奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀、石杉碱甲、甘露特纳等。“乐意保”的作用机制不同,与上述药物并不冲突,可以联合使用。十、“乐意保”的价格?乐意保®一瓶是200mg/2ml(200毫克/2毫升),价格是3328.2元。每公斤注射10毫克,需根据患者体重进行计算。粗略估算,每年该药物治疗费用约人民币20~30万元。以“乐意保”为代表的AD疾病修饰治疗药物,有别于传统对症口服药物,无论在适应症把握、用药规范、安全性监测方面都具有较高要求,需要在专业医生的指导及密切跟踪下住院治疗。请病患家属理性对待,至正规医疗机构就诊咨询。目前,该药物已申报国家药监局药品审评,预计最快将在2024年获得批准。参考文献:ChristopherH.vanDyck,ChadJ.Swanson,etal.LecanemabinEarlyAlzheimer’sDisease.NewEnglandJournalofMedicine.2023Jan5;388(1):9-21.2023年10月19日 1557 1 14
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 财联社9月25日讯 日本制药巨头卫材用于治疗阿尔兹海默症的静脉注射药剂Leqembi已在日本获批。日本卫材周一(9月25日)表示,日本厚生劳动省已批准其与美国渤健(Biogen)共同开发的治疗阿尔茨海默症的药物Leqembi。Leqembi是一种人源化免疫球蛋白γ1(immunoglobulingamma1)单克隆抗体,针对聚集在阿尔兹海默症患者大脑的可溶性Aβ(solubleAβ,sAβ)与不可溶性Aβ(insolubleAβ,insAβ)两大类蛋白。该药物是一种被证明可以减缓阿尔茨海默症早期患者病情发展的药物。Leqembi也是唯一被批准的治疗方法,通过选择性结合和消除导致神经毒性的毒性最强的Aβ聚集体(原纤维),以显示出降低疾病进展速度和减缓认知和功能下降的效果。今年8月,日本卫生部门的一个小组建议批准这种药物;而在7月时,美国食品和药物管理局(FDA)也完全批准了这种药物。不过,FDA在该药的标签上提出了警告,指出同类阿尔茨海默症药物有着潜在的脑肿胀危险。卫材首席执行官HaruoNaito称,“阿尔茨海默症是一种进行性的严重疾病,不仅对患者及其护理伙伴造成重大损害和负担,而且对整个社会产生巨大影响。”Naito还表示,“今天Leqembi获得批准,使其成为日本首个被批准的抗淀粉样蛋白阿尔茨海默病治疗药物,展现出可降低疾病进展速度,以减缓疾病早期和轻度痴呆阶段的认知障碍。我们相信,我们已经翻开了阿尔茨海默症治疗史上新的一页。“卫材的一位高管今年8月曾表示,公司预计将在收到日本国家卫生系统的医保报销批准后约60天内,开始在日本销售Leqembi。(转)2023年09月26日 369 0 5
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 1.血管紧张素II受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂是临床上比较常见的降压药物,无论是安全性或者降压效果,都非常有保障。而越来越多的证据表明,过高的血压和老年痴呆有着一定的关系。那么,降压药物是否可以起到延缓脑部衰老的作用呢?对此,研究人员针对两种降压药物进行了相关研究。2.研究纳入了9361名高血压患者,并按照不同的药物进行了分组,在中位随访以后,研究人员发现相较于血管紧张素转换酶抑制剂而言,长期服用血管紧张素II受体阻滞剂的患者出现遗忘型轻度认知功能障碍,以及痴呆症的风险显著降低,其降幅可以达到39%左右。3.多数患有高血压的患者,其脑部血流量相对缓慢,代谢速率也会随之降低,可能会对脑部的海马体造成损伤,而降压药物可以改善大脑局部的血液循环,预防因为脑部缺氧缺血带来的损害,降低其罹患老年痴呆的风险。4.部分降压药物本身就有保护中枢神经的作用,比如说比较常见的钙离子拮抗剂,可以阻止游离的钙离子进入到人体的神经细胞内部,起到稳定钙离子内环境,保护神经细胞的作用。2023年06月20日 146 0 22
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2023年05月04日 792 1 3
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李国奇医师 上海市第一人民医院(北部) 运动医学科 呃,做了两次全麻手术,有可能还会有第三次全麻手术,会得老年痴呆嘛,我们的麻醉和老年痴呆的发这个发病没有什么明显关系的,呃,这个全麻其实是一种非常安全的麻醉方法,当然我们更加需要重视的是有没有我们是不是原本就有心肺疾病,呃,或者神经系统的疾病,那这些,呃,就比如说如果我们原本有心肺疾病啊,那麻醉风险相对来说比较高,是不但适合嗯,就可能并不一定适合全麻手术,而如果我们原本有神经系统方面的这些问题,那个神经系统方面问题的控制对于预防老年痴呆也是更加关键的啊,单纯的,如果我们身体健康啊,单纯的全麻其实对我们没有什么影响啊,这只不过是让你睡得更快一些。 能帮忙看一下报告。2023年04月07日 38 0 0
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2023年03月06日 50 0 0
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黄越主治医师 北京天坛医院 神经病学中心 我有个患者,临床上诊断为阿尔兹海默病,自从服用了安理申之后,他的家人觉得原先那个亲切的、幽默的、智慧的母亲又回来了,因此,全家人对安理申药物疗效都非常认可,一直用安理申维持着治疗。通过患者的反馈,我对安理申药物也很偏爱,认为它是改善阿尔兹海默病患者认知非常有效的药物,将它应用到其它患有认知障碍的患者身上,也起到很好的认知改善效果。 然而,在临床上看到的患者,病情往往比较复杂,他们不单纯是只有认知障碍,还会出现其他的问题,例如睡眠障碍、心脏病、或者是有胃肠道疾病等,针对这样的患者应该在何时服用安理申药物? 首先,我们应肯定安理申它确实是一个有效的药物,它的学名是叫多奈哌齐(Donepezil),它属于中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂,通过抑制乙酰胆碱酯酶活性,从而提高了乙酰胆碱的含量,弥补阿尔茨海默病患者脑内乙酰胆碱的不足,从而改善患者的认知状态。口服大约3-4小时后达到最高血浆浓度,消除半衰期约70小时,患者需要服用一段时间来补充脑内缺乏的乙酰胆碱,恢复它的储备,大约3周内血药浓度达到稳态,从而在临床上才可以观察到它应有的效果,之后还是要坚持服用,什么时候服用比较合理呢?根据个人的情况,无论是白天或者是晚上都可以,但是对于那些有其他疾病的人,还是建议白天服用会好些。 如果患者同时存在窦性心动过缓,而这个药它有一个副作用,就是导致心率减慢,我们知道人在睡眠的时候,在静息状态,要比白天活动的时候心率要慢得多,因为人体的新陈代谢率是降低的,在睡眠阶段,人的血压和心率都会处于一个比较低的水平,那么也就意味着,如果我们服用安理申可能会出现心率减慢的副作用,我们希望这种副作用能发生在白天,也就是说当这种副作用发生的时候,如果我们的心率比较高,就会减少心率减慢对我们造成的影响。因此,我们需要把这个药在白天服用。 如果患者同时存在胃肠道疾病,用安理申也需要注意服药的时间。安理申最常见的是胃肠道不良反应,预防胃肠道刺激往往需要在饭后服用,而且饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响,这意味着与饭同时服用也可以。如果是睡前,往往那时胃已经排空,睡前服用可能反而会刺激胃肠道。 还有的患者同时存在失眠的情况,针对这样的患者,我建议他们在白天服用,因为在最初服用药物时,血药浓度达峰时间为3-4小时,如果晚上服用,可能会加重患者入睡困难和睡眠障碍的症状。 虽然安理申的说明书上说的是要睡前服用或晚饭后服用,但是基于我对这个药物的理解,我建议,将安理申与早饭同服会更好些,尤其是对同时伴发其他疾病的患者,并不推荐晚上服用。关于该药物的应用体会就分享到这里,我是北京天坛医院神经内科的黄越医生,是北京天坛脑健康志愿服务队的一员,关注和促进“生命全周期的脑健康”是我们的使命。2022年12月02日 1466 2 2
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 美国时间2022年11月29日-12月2日在旧金山举办的第15届阿尔茨海默病临床试验会议(CTAD)开幕首日,万众瞩目的淀粉样蛋白(Aβ)靶向治疗药物Lecanemab(仑卡奈单抗,BAN2401)研究团队报告了全球ClarityAD研究Ⅲ期临床结果。ClarityAD是一项为期18个月的全球、安慰剂、双盲、平行、对照、开放期延续的III期临床试验,旨在评估仑卡奈单抗治疗早期阿尔茨海默病(AD)患者的有效性和安全性。该研究共纳入1795例经Aß-PET或脑脊液确认脑内存在AD病理改变,MMSE评分22-30分的早期AD(包括AD源性的轻度认知功能障碍和轻度AD)患者,以1:1的比例随机接受仑卡奈单抗(10mg/kg静脉注射,每两周一次)或安慰剂治疗(图1)。图1ClarityAD试验设计如图2-图5所示,治疗18个月后,主要研究终点临床痴呆评定量表总评分(CDR-SB)较基线变化为-0.45,达到显著统计学差异(P<0.001),仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组相比认知衰退幅度减缓27%(图2)。CDR-SB评分从患者记忆、定向、判断和解决问题的能力、社区活动、家庭和嗜好以及个人照顾六方面进行综合性评估。关键次要终点中,阿尔茨海默病评定量表-认知(ADAS-Cog)14较基线变化为-1.44,达到显著统计学差异(P<0.001),治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了26%。阿尔茨海默病综合评分(ADCOMS)较基线变化为-0.005,达到显著统计学差异(P<0.001),治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了24%。轻度认知障碍日常生活活动量表(ADCS-MCI-ADL)治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了37%。另外,分期亚组(MCI-AD或轻度AD)、是否携带ApoE4基因、是否同时使用其他获批治疗AD的药物或地区差异(北美、亚洲、欧洲)的患者均显示CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCS-MCI-ADL的结果一致。这些临床指标的结果提示,仑卡奈单抗能显著延缓早期AD患者认知、日常和社会能力的减退,延缓疾病进展,降低照料负担。图2仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组患者CDR-SB评分根据CDR总分评估,仑卡奈单抗治疗转入下一阶段疾病的风险降低31%(HR:0.69)。(图3)基于CDR-SB斜率分析显示,如仑卡奈单抗持续治疗至25.5月,临床衰退将与安慰剂治疗18月时相当,证实其可延缓疾病进展达7.5个月。图3仑卡奈单抗治疗对疾病进展的CDR总分评分风险影响作为一种人源性抗Aβ原纤维的单克隆IgG1抗体,仑卡奈单抗可通过小胶质细胞靶向清除毒性Aβ聚集体如可溶性原纤维和寡聚体,延缓AD患者的神经退变和认知能力的下降。会议上公布了仑卡奈单抗治疗后降低脑脊液内Aβ水平的结果。3月时,Aβ降低了59.1个单位(centiloid)。仑卡奈单抗治疗18个月后,平均淀粉样蛋白PET为22.99个单位(Centiloids),低于淀粉样蛋白的阳性阈值(30Centiloids)(图4)。图4仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组PET显像Aβ水平的变化图5ClarityAD疗效总结安全性方面,仑卡奈单抗治疗中最常见的不良事件是输液反应,仑卡奈单抗治疗组26.4%的患者出现轻度至中度的输液反应。临床上备受关注的淀粉样蛋白相关影像学异常-渗出/水肿(ARIA-E)在仑卡奈单抗治疗组发生率为12.6%,安慰剂组为1.7%。ARIA-出血(H)在仑卡奈单抗治疗组发生率为17.3%,安慰剂组为9.0%。在研究期间,仑卡奈单抗组和安慰剂组中患者死亡率分别为0.7%和0.8%。无药物治疗相关死亡。(图6)图6ClarityAD安全性数据华盛顿大学RandallJ.Bateman教授发布了对于其他生物学指标,仑卡奈单抗也有很好的效果。如脑脊液磷酸化Tau蛋白(P-tau)、神经纤维缠结(NFTs)、神经纤维丝轻链(NfL)均有显著的降低。综上,从认知、日常生活能力、疾病进展、与健康相关的生活质量、照护者的负担和生物标记物等多项指标表明,经仑卡奈单抗治疗可能为患者、护理人员和社会均带来益处。未来将更加明确Aß靶向治疗早期AD的方向和策略,同时促进向早期诊疗模式转变,以延缓疾病早期阶段的进展。该项研究今日在顶级杂志NewEnglandJournalofMedicine已发布(图7)。目前美国FDA已接受了该药物生物制品许可申请(BLA),并授予优先审评资格,预计在2023年1月6日前做出决定。以上转载自卫材医学部微信公众号。参考文献:vanDyckCH,SwansonCJ,AisenP,BatemanRJ,ChenC,GeeM,KanekiyoM,LiD,ReydermanL,CohenS,FroelichL,KatayamaS,SabbaghM,VellasB,WatsonD,DhaddaS,IrizarryM,KramerLD,IwatsuboT.LecanemabinEarlyAlzheimer‘sDisease.NEnglJMed.2022Nov29.doi:10.1056/NEJMoa2212948.Epubaheadofprint.PMID:36449413.2022年12月01日 988 4 3
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