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2023年12月28日
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 重症先天性中性粒细胞缺乏症(severecongenitalneutropenia,SCN)由瑞典儿科医师Kostmann于1956年首次报道,又名Kostmann综合征,是一种与多种基因突变相关的异质性遗传性疾病。以低水平粒细胞为特征的免疫缺陷，不伴有相关的淋巴细胞缺陷。普通人群的患病率估计为1/33.3万～1.7/33.3万。新生儿的年发病率约为1/25万。男女均可发病。美国调查数据显示，白种人患者居多。SCN症状SCN临床表现为口咽炎、中耳炎、呼吸系统感染、蜂窝织炎及皮肤感染，常由葡萄球菌及链球菌感染所致。伴有相应的全身症状。1.口腔症状2岁之前大部分患儿都发生过口腔症状。患者口腔局部可表现为复发性、疼痛性口腔溃疡及广泛性牙周破坏。牙周病损主要为快速进展性牙周炎，临床表现为牙龈红肿、探诊出血、牙龈退缩、牙周附着丧失、牙周袋形成、牙槽骨广泛吸收、牙齿松动,可累及乳牙列及恒牙列，最终导致乳牙和恒牙早失。2.胃肠道症状在出现骨髓储备下降的重度中性粒细胞减少患者中，多数患者常发生弥漫性胃肠道病变，可引起类似克罗恩病的腹痛和腹泻表现。3.其它症状嗜中性粒细胞减少症可导致各个部位遭受反复细菌或真菌感染，其中主要受累部位为皮肤粘膜、耳鼻、咽喉和肺。感染通常非常严重甚至是致命性的。约15％的患者进展为急性白血病或骨髓增生异常综合征。患儿通常不伴有特征性畸形。SCN病因SCN目前已知的发病机制是髓系细胞凋亡增加。上述突变最终导致髓系前体细胞过度凋亡，可能是由未折叠蛋白反应激活所致。已经报道超过100种基因突变。包括最早发现的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶基因(ELANE，以前称ELA2）、GFI1基因、HAX1基因和威斯科特-奥尔德里奇综合征（WASP）的激活基因等。这些突变的组合会导致嗜中性粒细胞生成缺陷及凋亡增加。①常染色体隐性遗传和X连锁遗传：由ELANE突变所致的SCN是一种常染色体显性遗传疾病，发生于50％～60％的患者。已经报道了数个ELANE突变位点。由Kostmann描述的首个家族及其他最近报道的家族，都有常染色体隐性遗传的HAX1突变。②X连锁遗传见于湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征基因突变所致的SCN，该基因又称WASP基因。③其他基因突变也有报道，包括G6PC3、GFI1、SBDS及JAG然而，仍有大约40％病例的遗传基础尚不明确。[2]SCN检查1.实验室检查 ①血常规检测全血细胞计数及外周血细胞形态学分析均可发现中性粒细胞数减少，可伴单核细胞增多。②骨髓涂片检测骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒细胞/中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。2.影像学检查患儿易反复发生感染，故影像学可能发现耳、鼻、肺部乃至肠道的感染表现。3.基因检测对已知突变基因进行检测，ELA2基因突变最常见，对于诊断SCN具有重要意义。鉴别应与其他可能引起中性粒细胞减少的疾病相鉴别。如Shwachman-Diamond综合征（SDS）、糖原累积病1b型、WHIM综合征（即疣、低丙种球蛋白血症、感染及先天性骨髓粒细胞缺乏症）、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、Cohen病以及Hermansky-Pudlak综合征2型等。SCN治疗1.常规预防治疗积极控制感染，所有发热或感染应立即就医，由医院检查、确诊并积极治疗。必要时预防性抗生素可用于预防感染，是否必须预防性使用抗生素尚存在一些争议。对于SCN伴牙周损害的治疗，目前均采用常规定期牙周治疗，但治疗效果不一。2.生长因子治疗特别是G-CSF可改善嗜中性粒细胞减少症以及对感染的易感性，重症感染时可连续给药。G-CSF的所需剂量差别很大。长期持续使用高剂量G-CSF可能诱发白血病，因此，若需连续高剂量治疗，应考虑进行骨髓移植。另外，目前发现使用G-CSF治疗的SCN患者中，骨质丢失的发生率较高。3.造血干细胞移植造血干细胞移植仍是目前睢一有望彻底治愈本病的方法。尤其是高剂量G-CSF使用下仍易发生感染的患儿。终生接受G-CSF注射治疗的经济负担和治疗耐受性也是一大问题。因此，我们认为G-CSF一经确诊应尽快考虑异基因造血干细胞移植。但随着时间推移，患者恶变几率增高，且反复感染可能引起脏器功能不全从而影响移植。相关药物人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、复方磺胺甲恶唑片部分诊疗机构首都儿科研究所附属儿童医院 师晓东主任医师，医学博士，教授擅长：儿科血液病及儿童恶性实体肿瘤临床诊治、儿童造血干细胞移植技术；儿童难治复发性白血病及淋巴瘤、难治复发性朗格罕细胞组织细胞增生症、噬血细胞综合征、先天性骨髓衰竭性疾病、难治性慢性血小板减少性紫癜、粘多糖病等遗传代谢病。【出诊时间】血液科：周三上午、周四上午（出诊时间变动以科室公布为准）复旦大学附属华山医院周道斌主任医师，教授，博士研究生导师擅长:血液系统肿瘤（白血病、骨髓瘤和淋巴瘤等），自体及异基因造血干细胞移植。【出诊时间】血液科：周一、周三、周四上午（出诊时间变动以科室公布为准）日常1、多吃维生素丰富的食物,如绿色蔬菜水果，多吃高蛋白食物，如禽蛋类等增强免疫力。2、有家族史的夫妇在备孕前应进行必要的基因检测和遗传咨询。3、要特别注意卫生，保持室内空气干净，经常通风，温度降低要注意保暖。避免感冒。经常更换衣物和被褥，以免导致感染。2022年07月15日417
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曾英坚主任医师 江西省中医院 血液病科 现在的生活节奏较快、工作压力也很大，不少中青年群体常常感到疲惫和劳累，然而，即便是在充分休息之后，这种疲乏感依然无法消除，反而还有加重的趋势，甚至还出现了发热的情况。 这是怎么回事呢？ 在前往医院进行血常规检查后，结果似乎并无异常，“只不过是白细胞有点低嘛！”不少患者对白细胞水平的高低并不在意，可是主治医生的眉头却仍然皱成一团… 患者疲惫、乏力、或伴有发热，白细胞数量＜4.0×10 9 /L，这是白细胞减少症的表现！ 什么是白细胞减少症？ 江西省中医院血液病科的曾英坚主任向我们介绍道：白细胞减少症是由各种病因引起的一组临床综合征，其临床表现多为乏力、头晕、倦怠等症状，部分患者伴有发热，很容易与其他疾病发生混淆。然而最关键的是，白细胞在人体内担任防御的职责，肩负着身体免疫的重要工作。如果白细胞水平过低，将导致身体免疫力下降，容易受到各种病菌侵袭诱发感染，甚至导致败血症而致命。 那么引起白细胞减少症的因素有哪些呢？一般来说，只有极少数的患者为原发性白细胞减少，大多数患者都是有诱发因素的。例如：①患有某些免疫性疾病，破坏体内白细胞，从而导致白细胞减少；②感染某些疾病，如病毒性肝炎、流感等；③某些血液系统疾病可导致造血干细胞发生异常，导致白细胞生成障碍；④治疗因素，部分药物、放化疗等也会影响白细胞水平；⑤营养不足。 出现白细胞减少症有哪些表现？ 曾英坚主任表示，白细胞减少者多数呈慢性过程，临床上可能无任何症状，或有一些非特异性症状，如乏力、食欲减退、体力减退，并有易感染倾向。如果还伴有粒细胞减少，发热，提示体内合并感染。若是由血液系统恶性疾病导致的白细胞减少症，通常不仅有白细胞减少，还包括其他检查指标的异常，同时伴有反复发热、头晕和皮肤粘膜出血等临床症状。 发生白细胞减少症怎么办？ 1. 去除病因、对症治疗 当发现白细胞减少后，一定要引起重视，尽早去医院就医，找出白细胞减少的原因。如果是药物、放射线、毒物接触等原因导致，在停止接触相关致病因素并积极采取升白措施后，白细胞数值会有所提高。如果伴有其他疾病，可考虑白细胞减少是否为疾病产生的并发症，并且积极治疗原发病。 如白细胞减少且持续不恢复，或白细胞分类出现较大异常时，应进一步进行血清维生素B12和叶酸测定、中性粒细胞抗体测定、病原体检测、自身免疫性疾病筛查以及骨髓组织学检查等检查，尽量找出病因对症治疗。 2. 中医发挥治疗优势 临床上用来提高白细胞的药物并不少，但除重组人粒细胞集落刺激因子或者粒巨噬细胞集落刺激因子外，多数药物只能对症治疗，对患者的生活质量改善欠佳。中医药通过调理脏腑阴阳，健脾补肾，益气生血，可促进骨髓的造血机能，提高机体抗病能力，既有升提白细胞的功用，又可改善机体一般状态。因此对于非肿瘤因素引起的白细胞减少症，可选择用中医药治疗，西药可作为辅助性措施配合运用，放化疗肿瘤患者以中西医并重的结合治疗为佳。 传统中医将白细胞减少症根据症状表现归类为“虚劳”、“温病”等病证范畴，曾英坚主任认为，该病主要是由气血亏虚、阴阳失调、心肝脾肾等脏器功能受损而发生的。所以在治疗时，本病辨证原则一般以心肝脾肾四脏为主，按虚而补之的原则调治。 江西省中医院血液科对于白细胞减少症的治疗有丰富的治疗经验。一般来说，白细胞减少症可分为气血两虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、毒瘀互结四个分型，以八珍汤、十全大补汤、右归丸、右归饮、知柏地黄丸等方药结合患者的疾病特点进行治疗，攻补兼施、标本同治，有助于提高疗效。 3. 生活方式调节 日常生活中要注意加强防护，注意生活环境和饮食方面的卫生，尽量避免去公共场所，出门戴好口罩。注意气候的变化，防止感受外邪而发病。慎重接触可能引起骨髓抑制的各种理化因素（放射线、烷化剂等）。日常重视精神调养，避免精神刺激和劳神过度；多加强锻炼身体，如练气功、打太极拳、散步、游泳等。饮食以清淡营养为主，忌生冷肥甘厚腻，可进食补益脾肾、益气补血养阴之品，如：大枣、黄芪、太子参、黄精、鹿角胶、女贞子、淫羊藿、麦门冬、黑木耳、瘦猪肉、牛肉等。2021年12月14日1252
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贾晋松主任医师 北京大学人民医院 血液病研究所 中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症相关临床症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如未及时给予恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。因此，充分认识粒缺伴发热患者的相关风险、诊断方法以及如何合理使用抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发生率和死亡风险至关重要。北京大学人民医院血液病研究所贾晋松《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》发表至今4年，对临床诊疗发挥了很好的指导作用。期间国际及国内关于粒缺伴发热的诊疗理念发生了一些重要变化，我国在粒缺伴发热的病原学，尤其是耐药菌监测方面也积累了大量临床研究和流行病学数据，新型靶向药物及免疫治疗的应用带来新的危险因素。因此，参考欧洲白血病感染相关指南（ECIL指南）[1,2,3]、美国感染病学会（IDSA）肿瘤合并粒缺患者治疗指南（IDSA指南）[4]、2019年西班牙血液恶性肿瘤患者粒缺伴发热管理共识[5]等，结合我国当前细菌流行病学、耐药菌监测数据及抗菌药物临床应用经验总结，中华医学会血液学分会和中国医师协会血液科医师分会对2016年版指南进行修订。一、定义1．粒缺：指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5109/L，或预计48 h后ANC<0.5109/L；严重粒缺指ANC<0.1109/L。2．发热：指单次口腔温度38.3 ℃（腋温38.0 ℃），或口腔温度38.0 ℃（腋温37.7 ℃）持续超过1 h。粒缺期间应避免测定直肠温度，以防止定植于肠道的微生物侵入。需要指出的是，发热是粒缺患者应用抗菌药物的指征，由于这群患者临床表现差异较大，临床医师的判断在决定是否需要给患者使用抗菌药物治疗时起着关键性作用。即使患者不能满足上述定义，也需要医师仔细甄别是否需要应用抗菌药物治疗，例如，对于全身状况不良的患者（尤其是老年患者）应警惕感染时可能无发热或表现为低体温。在考虑细菌感染同时也需要警惕其他病原菌感染和混合感染。二、流行病学1．粒缺伴发热的流行病学：超过80%的血液肿瘤患者和10%~50%的实体肿瘤患者在1个疗程化疗后会发生与粒缺有关的发热。血液肿瘤患者粒缺伴发热常有较高的死亡率，其血流感染（BSI）的相关死亡率达7.1%~42%[6,7,8]。粒缺伴发热患者的临床表现常不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳性率低。能明确感染部位者占50%左右，最常见的感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周和BSI等[8]。我国粒缺伴发热的病原流行病学资料大多来源于BSI数据，与国外调查结果基本一致。致病菌以革兰阴性杆菌为主，占50%以上。常见革兰阴性杆菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌；常见革兰阳性球菌包括肠球菌、链球菌属、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。病原谱因感染部位和危险因素不同存在差异[6,9,10,11,12]。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）和北京大学人民医院单中心粒缺伴发热BSI流行病学研究显示，成人BSI以革兰阴性杆菌为主，最常见的病原菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌，革兰阳性球菌中最常见的是葡萄球菌属[6,13,14]。上海和广东地区血液科数据显示，粒缺伴发热患者病原菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌和草绿色链球菌群等为主[10,15]。总体而言，我国不同区域粒缺伴发热BSI的病原谱基本相同，但与医院其他科室存在差异。值得一提的是，草绿色链球菌群从免疫功能正常群体血液分离出时可能被作为污染菌，但该菌在粒缺患者中可引起临床脓毒症的风险，因此不应被认为是一种污染菌，血液科不可忽视该菌群[16]。2．耐药菌感染的流行病学：粒缺伴发热患者超过半数的耐药菌从BSI中检出，而呼吸道感染的耐药菌检出率较低。近5年BSI患者产超广谱内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌（产ESBL-EC）、产ESBL肺炎克雷伯菌（产ESBL-KP）、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）发生率分别为39.1%~68.3%、7.3%~41.2%、0.5%~11.4%、0~3.2%、5.7%~7.8%[6,8,9,10,11,12,13,15]。与欧美国家相比，我国整体人群碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）感染的发生率相对高、且逐年增加，是粒缺伴发热目前面临的挑战。CHINET监测网资料显示，CRE检出率2014年为12.5%，2016年为22.9%，2019年则升至26.8%[17,18,19]。基于出院人口的CRE检出率，以江苏最高（14.38例/10万患者日），其次为上海（7.00例/10万患者日），青海最低（0.32例/10万患者日）[20]。在分离菌株中，最常见的为肺炎克雷伯菌，其次为大肠埃希菌、阴沟肠杆菌和产气肠杆菌[20,21]。国内血液病患者CRE流行病学数据较少，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）数据显示0.72%患者存在CRE定植，其中25.5%在定植后发生了CRE感染[22]；浙江大学附属第一医院2018—2019年的数据显示造血干细胞移植患者CRE定植率可能高达10.8%[23]。就临床分离株而言，广东地区50家医院血液内科血标本来源菌的CRE检出率低于重症监护治疗病房（ICU），高于呼吸内科[15]。尽管相当一部分的粒缺伴发热患者最终无法明确致病原，考虑到这类患者病情严重、病死率较高，尽早开始抗菌药物治疗可显著改善粒缺伴发热患者的预后；同时，运用多种病原学检测方法明确病原菌，对目标性抗感染治疗至关重要。三、诊断1．病史询问和体格检查：详细了解既往抗菌药物使用、耐药和定植情况，发现感染的高危和隐匿部位；但相当一部分患者无法明确感染部位。2．实验室检查：全血细胞计数、肝肾功能和电解质检查，至少每3 d复查1次；降钙素原、C反应蛋白等感染相关指标的检查对感染诊断有提示意义。3．微生物学检查：至少同时行两套血培养检查，如果存在中心静脉导管（CVC），一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集。无CVC者，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养，采血量为每瓶10 ml。如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔2~3 d进行1次重复培养。同时根据临床表现，对可能出现感染的部位进行相应的微生物学检查。除培养外，根据疾病情况，也应当进行其他微生物学检测，包括：（1）微生物涂片：采集组织分泌物如下呼吸道标本、肛周样本，伤口创面和脓肿分泌物等进行涂片检测，是经济快捷发现病原菌的方法。涂片阳性且与培养结果一致，对病原学诊断有一定参考价值，可作为初始经验性抗感染治疗的依据。（2）血清学检测：急性期血清学IgM抗体阳性对诊断有指导价值，恢复期IgG抗体滴度呈4倍或4倍以上变化或IgM抗体由阴转阳具有回顾性确诊的价值。但粒缺患者由于免疫功能底下，急性期血清学阳性检出率低。血清1,3--D葡聚糖试验（G试验）、血清或分泌物半乳甘露聚糖抗原试验（GM试验）阳性对侵袭性真菌病诊断有辅助价值。（3）聚合酶链反应（PCR）和宏基因组二代测序（mNGS）：PCR和mNGS等分子生物学技术检测出病原微生物，可作为病原学诊断的参考，但需结合流行病学和临床特征综合评估是否为致病菌。PCR检测血液或组织中微生物DNA/RNA含量，对某些病毒性疾病如疱疹病毒感染的诊断具有确诊价值。基于mNGS通过分析临床标本中微生物的DNA/RNA含量与丰度来判断致病菌，有望提高病原检测的敏感性，缩短检测时间，对罕见病原菌感染的诊断具有优势。但该技术临床应用尚需解决许多问题，如标本中人类基因组的干扰、检验质量良莠不齐、结果解释缺乏规范，结论易失信等，目前尚不作为常规临床检测方法推荐。4．相关感染部位的评估和影像学检查：X线、CT、B超、PET-CT等。四、患者危险分层和耐药评估危险分层是粒缺伴发热患者治疗开始前的必要工作，对于后续经验性选择抗菌药物至关重要[1,3,4]（表1），危险分层包括高危和低危患者，高危患者必须住院治疗，不符合低危标准的患者均应按照高危患者进行处理。中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险分层[1,3,4]随着抗菌药物耐药问题日趋严重，粒缺伴发热患者在经验性治疗前，还应进行耐药危险因素评估[2]（表2）。中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素[2]五、初始经验性抗菌药物治疗在危险分层和耐药危险因素评估后，尽快使用抗菌药物初始经验性治疗，而不必等待微生物学的结果，其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，同时必须考虑本区域、本院及本科室感染的流行病学覆盖耐药菌，直至获得准确的病原学结果。选择恰当的经验性抗菌药物治疗具有重要临床意义。接受不恰当的初始经验性抗菌药物治疗（IIAT：抗菌药物对致病病原体的体外药敏试验为耐药和/或中介）可导致感染相关病死率增高。近期两项中国血液病粒缺合并革兰阴性杆菌BSI病例研究均证实接受IIAT 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d内病死率可高达29.9%~37.7%[24,25]。因此，制定合理的经验性抗菌药物治疗方案至关重要。制定经验性抗菌药物治疗方案需要综合评估患者（危险分层、感染部位、脏器功能、耐药危险因素）、细菌（当地及本单位、科室的流行病学和耐药监测数据）、抗菌药物（广谱、药物代谢/效应动力学、不良反应等）等多方面的因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和安全性良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发疾病的药物（化疗药物、免疫抑制剂等）之间是否存在毒副作用的叠加。对于低危患者，初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗[1]。对接受门诊治疗的患者需要保证密切的临床观察和恰当的医疗处理，如病情加重须尽快住院治疗。高危患者必须立即住院治疗，根据危险分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及临床表现复杂性对患者进行个体化评估[1]。抗菌药物升阶梯和降阶梯策略的适应证及经验性抗菌药物选择的建议见表3[2]。注：a复杂临床表现包括：血流动力学不稳定、局灶性感染（如肺炎、肠炎、中心静脉导管相关感染）、长期和严重营养不良、并发症（出血、脱水、器官衰竭、慢性病）、高龄（60岁以上）中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者升阶梯和降阶梯策略的适应证和经验性抗菌药物选择的建议高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物。鉴于目前国内流行病学数据，尤其是耐药菌比例和耐药谱的变化，经验性用药时，还应参照本地区、本院和本科室最新的耐药菌流行病数据、感染部位、药物在目标人群的药物代谢/效应动力学等，尽可能做到准确的经验用药。对于既往发生过广泛耐药（XDR）细菌定植或感染的患者，初始经验用药更应慎重。对于有产ESBL菌定植或感染病史及产ESBL菌感染高危患者，选择碳青霉烯类单药或内酰胺类联合氟喹诺酮类或氨基糖苷类抗菌药物治疗；既往有CRE感染或定植患者初始抗菌药物选择可参考中国XDR共识[26]及CRE共识[27]。在以下特定情形，初始经验性用药中需要同时覆盖严重的革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌：①血液动力学不稳定或有其他严重BSI证据；②X线影像学确诊的肺炎；③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性球菌；④临床疑有严重导管相关感染；⑤任一部位的皮肤或软组织感染；⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎链球菌定植；⑦严重黏膜炎且已接受氟喹诺酮类药物预防和头孢他啶经验性治疗。六、抗菌药物的调整在接受经验性抗菌药物治疗后，应根据危险分层、确诊的病原菌和患者对初始治疗的反应等综合判断，决定后续如何调整抗菌治疗。临床上，在初始经验性抗菌药物应用，如果出现病情加重，如血流动力学不稳定，宜及时调整抗菌药物。对于明确病原菌的患者，可根据所识别细菌和药敏结果采用窄谱抗生素治疗，检出细菌如属于耐药菌，应根据病原体及其MIC选择针对性抗菌药物，有条件的医院可行耐药表型、耐药基因检测。一般推荐联合抗菌药物治疗耐药菌感染，具体药物选择详见表4[28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74]。对于接受抗感染治疗72~96 h后，未能明确病原菌的患者，抗菌药物的调整流程见图1。在抗菌药物治疗无效时，需考虑真菌、病毒和其他病原菌感染的可能，参照相关指南和共识尽早开始抗真菌和抗其他病原菌的治疗。图1经验性抗菌药物治疗后的中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者治疗调整流程七、抗菌药物治疗的疗程对于不明原因发热的粒缺患者抗菌药物经验性治疗后若ANC≥0.5109/L、稳定退热48 h，可考虑停用抗菌药物；若ANC持续<0.5×109/L，抗菌药物可用至退热7 d后停药；此外，有研究报道经验性治疗后退热72 h，血流动力学稳定，感染的症状和体征消失，但ANC仍<0.5×109/L，可考虑停止抗菌药物经验治疗，但宜严密观察24~48 h，如果再出现发热尽早加用抗菌药物治疗[75]。ANC仍<0.5×109/L者如果已停用经验性抗菌药物，可考虑加用氟喹诺酮类药物预防治疗。微生物学证实及临床证实的感染治疗疗程取决于特定的微生物和感染部位[5,76,77,78,79,80]，详见表5。八、抗菌药物预防给药的指征对于高危粒缺患者，可以应用氟喹诺酮类药物预防，但氟喹诺酮类药物的预防仅可降低BSI发生率，对总体死亡率无影响[81,82,83,84]，预防用药宜充分考虑本地区细菌耐药的流行病学特点及药物不良反应等。最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从粒缺开始应用至ANC>0.5×109/L或出现明显的血细胞恢复的证据[77,85]。需要注意的是，长期使用喹诺酮类药物预防可能导致革兰阳性球菌感染，并可能导致多药耐药菌株的定植或感染增加及氟喹诺酮耐药菌血症菌株增加。对于低危患者及多药耐药菌定植的患者反对预防性应用抗菌药物。CRE定植患者不推荐预防用药。、转自中华血液学杂志, 2020,41(12): 969-978. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.12.0012021年04月23日14398
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 白细胞数量低在医学专业上叫“白细胞减少症。”白细胞是人体的边防军，是人体抵御感染的重要力量，主要起防卫作用。当病菌侵入人体的时候，白细胞通过变形而穿过毛细血管壁，集中到病菌入侵部位，将病菌包围、吞噬。白细胞吞噬细菌过程如下图演示。 所以，在正常情况下，身体出现炎症时，需要动用较多白细胞去“剿灭”，体内白细胞的数量就会增高。 1.什么叫白细胞减少症？ 正常成人外周血中白细胞的正常范围是（4-10）*10^9，低于4*10^9就是白细胞减少。 白细胞是一个细胞群，根据形态、功能和来源部位可以分为三大类：粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。其中粒细胞又分为中性粒细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞三种。 其中中性粒细胞占比为50%-70%，是白细胞中数量最多的细胞，白细胞减少往往是由于中性粒细胞减少引起的。当中性粒细胞绝对计数在成人低于2.0*10^9，称为中性粒细胞减少症，当中性粒细胞绝对计数低于0.5*10^9时称为粒细胞缺乏症，这是重症白细胞减少症，极易发生严重而难以控制的感染。 2.什么原因引起白细胞减少症？ 白细胞是由于不明原因和继发于其他疾病引起的疾病，分为原发性和继发性两大类。 原发性白细胞减少症的原因不明。 继发性白细胞减少症可以由感染、物理、化学因素、血液系统疾病、肝脾肿大的疾病、结缔组织疾病、过敏性疾病、遗传性疾病引起。 在日常生活中最常见的白细胞减少症是恶性肿瘤化疗药引发，在需要化疗的时候，监测白细胞计数是重要的监测指标。 3.白细胞减少症有什么症状呢？ 白细胞减少症大多数起病缓慢，部分患者可无症状，只是在检查血常规时才发现。多数患者有头晕、乏力、心悸、低热、食欲减退和失眠等表现。 患者发生感染的风险与患者对感染的易感性，以及中性粒细胞计数减少的程度、减少的持续时间和速度有关，有的患者无感染的表现。有的患者可以发生反复的感染，如反复口腔炎、肛周感染、上呼吸道感染、支气管炎、肠道感染、肺炎、中耳炎、皮肤感染等。 如果中性粒细胞严重减少到中性粒细胞缺乏时，则感染起病急、病情重，常见的感染部位是口腔、舌和咽部、肺部、泌尿系、肝胆或肛周皮肤发生炎症和脓肿，可以因严重的肺部感染、败血症、脓毒血症而死亡。 4.白细胞减少症注意什么？ 白细胞减少症治疗上首先要明确病因，针对原发疾病的治疗。例如，如果是化疗药引发的，严重的话就要停药，这种白细胞减少症，往往用升白细胞的药，很快就会恢复正常。 日常生活中最重要是做好防护措施。由于白细胞减少，免疫功能受损，为减少感染的风险需要做好防护措施。注意室内通风，保持空气清新，保持口腔和皮肤清洁，保护皮肤不要破损，尽量不去人群聚集的公共场所，出门必须戴上口罩，以防止呼吸道感染，饮食上注意避免生冷及不洁饮食，防止消化道感染。2020年10月23日3215
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何广胜主任医师 江苏省人民医院 血液内科 血液病患者几乎都有口腔问题，如牙龈炎症和出血，粘膜溃疡/血泡，口腔真菌感染，舌乳头萎缩和味觉异常。常见原因：1 白细胞减少/粒细胞减少和缺乏白细胞减少：外周血白细胞计数<4000×109/L，或者中性粒细胞<1500×109/L，为白细胞减少，粒细胞减少；中性粒细胞<500×109/L，为粒细胞缺乏症。在上述情况时，引发口腔粘膜炎和溃疡，且发反复发作，难以治愈。常见的继发感染首先是病毒感染，会加重粘膜炎症和溃疡。咽部和扁桃体常见是细菌和真菌感染，引发高热，喉头肿痛，吞咽困难等。严重免疫功能低下合并的感染会引发牙龈坏死，粘膜溃烂，局部渗血和出血（见于爆发型重型造血功能衰竭、剥脱性皮炎等）。2 凝血机制异常血小板减少是最常见原因，还有凝血止血机制异常。牙龈、粘膜易渗血出血不止，形成血泡和溃疡（血泡破溃后）。口腔粗糙食物咀嚼中与牙龈、粘膜的摩擦和挤压引发出血和血泡。3 药物毒性非常多的血液疾病用药损伤粘膜组织，如常见各类化疗药物。药物应用后影响食欲或者营养物质的吸收代谢，导致营养不良，叶酸维生素和铁等微量元素缺乏。常用对策：每日早晚行口腔检查。食物柔软，避免口腔黏膜损伤。保持口腔清洁，三餐后(在吃饭后5分钟内)和睡前刷牙。三餐之间少吃零食，保持牙龈缝隙干净。温水浸泡牙刷，可软化刷毛。合适的漱口水。口腔症状，尽快找出原因和治疗。当然，积极有效地控制血液病才会有良好的治疗效果。2020年10月10日3853
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刘清华主任医师 德阳市人民医院 肿瘤科 外周血白细胞计数持续低于4×109/L时，称为白细胞减少症，主要为中性粒细胞减少所致。中性粒细胞（英文缩写N）计数绝对数低于2×109/L时，称为粒细胞减少症；低于0.5×109/L时称为粒细胞缺乏症，常伴有严重的难以控制的感染。以往急性粒细胞缺乏症患者死亡率高达75%～90%。近年来，随着抗菌药物及粒细胞集落刺激因子的广泛应用之后，死亡率已降至25%以下。年老、全身衰竭、黄疸或合并严重感染者死亡率高。经过积极治疗2周仍无明显好转者预后较差。 白细胞减少的病因很多。常见有化学（包括药物，如抗癌药、解热镇痛药、抗甲状腺药等）、放射线、感染（细菌、病毒）、免疫性、遗传性、血液病或继发于其他疾病等因素。 症状和体征 l 继发于多种全身性疾病，多数病程短暂、呈自限性，起病较缓慢，可无明显不适 l 头昏 l 乏力 l 食欲减退 l 低热 l 咽喉肿痛 l 上呼吸道感染症状：例如咳嗽、咳痰 l 泌尿系统：尿频、尿急、尿痛 l 其他感染部位的相应表现 参考文献 1. 葛均波,徐永健,王辰.内科学.第9版.北京:人民卫生出版社.2018. 2. 杨学田,刘清华.临床急症重病的综合治疗.五家渠:新疆生产建设兵团出版社.2013. 3. 孙燕.临床肿瘤学高级教程.第1版.北京:人民卫生出版社.2017.2020年08月06日1557
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 当周围血液中的白纫胞计数持续低于4千时，称为白细胞减少症。本症主要由于中性粒细胞减少所致。其病因病机可分为：遗传性或体质缺陷性和继发性或获得免疫性两大类。 遗传性或体质缺陷性白细胞减少症，过去称为原因不明性白细胞减少症，临床井非少见，有家族史或无家族史，多呈慢性良性过程，即使思病多年，也无明显恶化现象。 继发性或获得免疫性白细胞减少症，常继发于不典型的肝病、结缔组织病及其他慢性疾病之后，或有明显的环境污染)接触物理、化学物质，长期服药史等。其病情的轻重随原发病和个体敏感性而差异很大。 诊断 (一)临床表现 1．容易疲劳，头昏头晕，全身乏力，或有低热、盗汗、心慌．失眠等表现。 2．密易发生感染，以口、咽粘膜反复发生小溃疡，咽炎，扁桃腺炎及皮肤痤疮、疖肿比较多见；或者反复感冒、支气管炎、肺炎、中耳炎和尿路感染等。 3．继发性者有原发病的临床表现。 4．其中有少数病例为再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征的早期表现以后才渐明显(短者2-6个月，长者可达10-20年）。 (二)实验室检查 1．血像：血红蛋白、红细胞与血小板正常或多数正常；白细胞计数中度减少在2-4千之间，伴有不同程度的中性粒细胞减少，血涂片上的中性粒细胞可有中毒颗粒或空泡变性等形态学变化。恢复时可见单核细胞首先增多。 2．骨髓象：早期多属正常骨髓象，也有轻度增生者；到了晚期可呈抑制状态；或呈成熟障碍现象。 辨证论治 白细胞减少症在中医辨证上属于诸虚不足的范畴，而在继发感染时则转化为火热实证，本虚邪实。按照祖国医学的传统辨证，当分标本缓急，与虚劳的治则相同，采用“急则治标”、“缓则治本”或“标本兼顾”。根据常见的临床表现，大致有下列四种虚证以及治病位、治标等法。 (一)心脾不足证 1．症状：头昏，心悸，倦怠乏力，失眠，自汗等征，脉细，舌苔薄白。 2．分析：由于禀赋不足，或者病后失调，以致心脾两虚，心气虚则心悸、气短，自汗出；脾气虚则倦怠乏力；心神不宁则夜来失眠、多梦，翌日头昏发困。 3．治则：补益心脾、养血安神。 4．方药：以归脾汤加减。药选：党参、白术、茯神、炙甘草、炙黄芪、当归、酸枣仁、广木香、龙眼肉、生姜、红枣等味，随征出入。 (二)脾肾两亏证 1．症状：面少华泽，精神萎靡，头昏耳鸣，怠惰乏力，忽冷忽热，容易感冒。脉象细软，舌苔白腻。 2．分析：肾为先天，脾为后天，乃人身气血生化之本。由于病后失调、或因天赋不足，或因环境污染，导致肾气亏损，骨髓生化功能不全；脾主肌肉，脾虚则消瘦乏力，懒于动作；营强卫弱则忽冷忽热，容易感受时邪。 3．治则：健脾益肾，助阳补阴。 4．方药：异功散、当归补血场合肾气丸加减。药选：人参或党参、白术、茯苓、甘草、陈皮、生黄芪、全当归、附片、桂枝或肉桂、熟地黄、菟丝子、补骨脂、淮山药、山萸肉、黄精等。 (三)肝肾虚损证 1．症状：头晕头昏，目花目糊，少寐多梦，低热绵延，口咽干燥、腰膝酸软，、懒于行走、脉象弦细，舌红、苔白。 2．分析；肝主筋，肾主骨。肝虚则目昏眼花，失眠多梦，四肢关节活动不便，肾虚形体虚弱，两足痿弱，腰脊酸软，口干咽燥。总因禀赋不足，或因病后失调，或因接触毒物，损伤脏气，导致营卫不相和谐，低热缠绵。 3．治则：滋养肝肾，调和营卫。 4．方药：大补元煎加减。药选：太子参或人参、党参、甘草、淮山药、熟地黄、山萸肉、杜仲、枸杞子、全当归、女贞子、虎杖、鸡血藤、覆盆子等。 (四)气弱血瘀征 1．症状：除了有疲倦、容易感冒外无其他证候。 2．分析：总由天赋不足，或环境污染，或病后失调，或常服用些有害药物，以致气弱血瘀。气血流通不畅。 3．治则：益气利气，和营活血。‘ 4．方药：利气散合活血散加减。药选黄芪、陈皮、木香、全当归、赤芍药、川芍、红花、血竭、紫草等。 辨病位用药 提升粒细胞的中药，据近代书刊报道颇多，如党参、黄芪、虎杖、鸡血藤、紫河车、女贞子、覆盆子、茜草根、白术、仙灵脾、新鲜景天三七（同时能升血小板)、红枣、黑豆、侧柏叶、枸杞子、骨碎补、茯苓、当归、冬瓜子、天冬、甘草、乳香、没药、苎麻根、艾叶等，或用单味，或配伍成方，均有一定的作用。治疗本症可以用辨证与辨病位结合的方法来选用中草药。凡属骨髓粒细胞增殖、成熟、释放障碍者，宣选人参、党参、黄芪、白术、紫河车、覆盆子、补骨脂、骨碎补、黄精等。凡属于血循环粒细胞边缘池异常者，宜选：鸡血藤、虎杖、丹参、乳香、没药、茴香等。 治标方法 白细胞减少症容易继发感染，尤以口咽腔粘膜反复发生糜烂疼痛更为多见，甚至发生溃疡疖肿，反复不愈。这种临床表现，属于中医所谓的“火热之邪”，容易伤阴劫津，故在处方用药时，应将清热解毒药与扶正养阴药配伍施用，可选生地、麦冬、玄参、丹皮、赤芍、银花、连翘、黄芩、栀子等味，作煎剂内服。同时可选用冰硼散、西瓜霜等吹药外搽齿龈舌咽患处。2020年05月13日6293
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