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吴彤主任医师 北京高博博仁医院 移植技术 继国际血液学领域高水平期刊Blood杂志在线发表了我院《Sequential CD19-22 CAR-T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究之后，2019年12月，我院团队携5项研究成果精彩亮相正在美国奥兰多盛大举行的第61届美国血液学会（ASH）年会，在这一全球血液学领域最大、最全面的国际盛会上，团队向来自全球100多个国家的25000余名血液学家和其他相关专业人士展现团队所取得的最新研究结果。本次我院团队研究成果为血液肿瘤的治疗带来哪些新思路，新启发？这些学术成果终将使哪些患者长期获益呢？小编带你一睹博仁团队ASH风采。高博医疗集团北京博仁医院团队合影刘双又主任大会发言：糖皮质激素控制CAR-T后的CRS反应，为临床医生提供了一种新的治疗选择，且节省患者治疗费用细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T细胞治疗引起的最主要且可能威胁生命的毒性反应，因此，有效控制严重CRS对确保患者安全至关重要。Tocilizumab是一种白介素-6受体拮抗剂，已被广泛用于CRS的治疗，但目前尚不清楚糖皮质激素是否可以作为治疗CRS反应的另一个理想选择。刘双又主任报告了我们团队应用糖皮质激素代替tocilizumab作为一线药物来控制复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）CAR-T治疗中出现的CRS反应，并评估了糖皮质激素对CAR-T细胞的治疗效果和细胞动力学的影响。结果显示，糖皮质激素组和非糖皮质激素组的完全缓解（CR）率（95.2% vs. 92.3%，p =0.344）或MRD阴性CR率（80.0% vs. 79.2%，p = 0.249）均无差异，表明糖皮质激素不影响CAR-T的治疗反应。此外，糖皮质激素并不影响外周血（PB）中CAR-T细胞的扩增、细胞在骨髓（BM）和脑脊液（CSF）中的转运以及功能性CAR-T细胞的体内持续时间。综上，糖皮质激素并不影响CAR-T细胞的疗效和细胞动力学，可以作为治疗CAR-T相关CRS反应的一种可行的和有效的方法。本研究为临床控制CAR-T治疗后的CRS反应提供了另一选择，同使用tocilizumab相比，激素治疗更加灵活方便，价格上也便宜许多（tocilizumab几百元一支，激素几块钱一支），可为患者节省治疗费用，也具有重要的卫生经济学意义。刘双又主任现场报告潘静主任大会发言：哪些难治复发B-ALL患者最终可通过CAR-T治疗达到长期缓解近年来，CAR-T疗法在难治复发B-ALL的治疗效果振奋人心，但是如何延长CAR-T治疗的疗效，解决CAR-T缓解后的复发问题，一直是国内外学者研究的重点。最终将有哪些难治复发B-ALL患者从CAR-T治疗中长期获益？我院潘静主任在2019年ASH会议上进行大会口头发言，回答了这一问题。潘静主任指出，CAR-T细胞在体内消失（I型）和抗原丢失/改变（Ⅱ型）是B-ALL CAR-T治疗后复发的两种主要原因。研究发现E2A-HLF融合基因、TP53、STAG2基因突变和序贯治疗是影响复发率的独立预后因素，TP53突变基因是Ⅱ型复发的唯一独立预后因素。免疫球蛋白（Ig）恢复时间是I型复发的唯一独立预后因素。序贯CAR-T细胞疗法可以通过延长Ig的恢复时间来降低Ⅰ型复发的复发率。对于后续治疗（桥接移植和序贯CAR-T）可以改善没有高危因素的病人预后，建议这样的病人通过单靶点CAR-T缓解后，选择适合的后续治疗。有高危因素的病人，接受后续治疗依然预后很差，是否后续治疗联合靶向药在内的联合治疗能改善其预后，需要相关临床试验进一步探索。对于后续选择序贯CAR-T治疗的患者，Ig的定期检测是非常有必要的，如果病人过早恢复Ig（淋巴瘤（NHL）12例，中位年龄20（2-66）岁。移植类型包括亲缘半相合、同胞相合及非血缘移植。采用清髓预处理方案，GVHD预防应用环孢素，短程MTX和骁悉，半相合和非血缘移植应用ATG，常规预防真菌、卡氏肺孢子虫及疱疹病毒感染。所有患者移植前均采用NGS进行血液和免疫系统相关遗传易感基因的检测。研究结果显示具有噬血（HLH）基因变异的患者急性GVHD发生率显著高于无HLH基因变异者（p=.020）；具有范可尼贫血基因变异的患者细菌感染的发生率显著高于无范可尼基因变异的患者（p =.008）；具有3个以上免疫缺陷基因变异的患者移植后的复发率有增高趋势，但未达到统计学差异。因此，移植前完善患者的血液和免疫相关的遗传易感基因的检测，对于移植预处理方案的设计及移植后主要并发症的预防和早期干预，进而提高移植成功率具有重要意义。李智慧医生壁报展示 张文群医生报告：CAR-T治疗儿童难治复发B-NHL令人鼓舞的临床研究成果高强度化疗对儿童复发难治B-NHL的治疗效果较差。近年来，CAR-T治疗儿童难治复发B-ALL和成年B-NHL方面显示出显著疗效，张永红教授团队创新性应用CD19/CD20/CD22-CAR-T序贯治疗儿童难治复发B-NHL，旨在提高患者的治疗效果，延长生存时间，改善患者预后。张文群医生代表团队报告了应用CD19/CD20/CD22-CAR-T序贯治疗17例儿童难治复发B-NHL患者的安全性和有效性。结果显示，中位随访6.2个月，17例难治复发 B-NHL患者的CAR-T反应率高达94.1%，与此同时，该项研究中序贯CAR-T带来的相关毒性反应是中等的，并且是可控的。与单一CAR-T输注相比，序贯CAR-T疗法可提高疗效。张文群医生壁报展示 邓碧萍主任报告：外周血白血病负荷对难治复发B-ALL CD19-CAR-T细胞培养及临床疗效的影响先前的临床研究结果显示通过CD19-CAR-T细胞治疗51例难治复发B-ALL获得了90%以上的CR率，但仍有大约10%的患者即使其白血病细胞高表达CD19依然治疗失败（Pan J等，Leukemia 2017; 31：2587-2593）。团队采用自行制备的CD19-CAR-T细胞（载体来自上海雅科生物科技有限公司）治疗了143例难治复发B-ALL总体获得92.3%的CR率，但其中36例血液中存在白血病细胞的患者最终只获得75%（27/36）的CR率。通过分析发现，虽然我们的培养体系CD19-CAR-T细胞具有良好的杀伤功能，回输前在体外培养体系中的正常B细胞和白血病B细胞均完全被CAR-T细胞杀灭。但是血液中白血病负荷仍然能引起培养体系中CD3+ T细胞的转导效率和体外扩增能力显著下降，进一步引起回输后体内CD19-CAR-T扩增峰值和扩增倍数明显降低，这可能是最终导致这些患者对CD19-CAR-T治疗无效的原因之一。因此，建议在制备CAR-T之前减少血液中的白血病负荷，以进一步提高临床疗效。邓碧萍主任壁报展示后记：我院团队，从临床到实验室，协同一致，紧密协作。始终从患者角度出发，探索有效且经济的治疗手段。科研创新，但不仅停留在科研层面，更是将科研成果有效转化应用于临床，使越来越多的血液肿瘤患者获益。未来，我们将继续努力，为血液肿瘤患者提供优质的诊疗服务。2019年12月10日
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