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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 人和动物由食物引入的蛋白质或是组成机体细胞的蛋白质和在细胞内合成的蛋白质，都必须先在酶的参与下加水分解后才进行代谢。——氨基酸代谢而如果人体的那些酶出现问题，则无法完成正常代谢过程，也就会引起代谢异常。当人体苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，导致血液苯丙氨酸(Phe)水平增高，如果血苯丙氨酸浓度高于120μmol/L且血苯丙氨酸(Phe)与酪氨酸(Tyr)比值＞2.0，则统称为高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)。高苯丙氨酸血症根据病因可分为PAH缺乏症(包括HPA,PKU,变种PKU)和BH4缺乏症(BH4D)两种类型，这两种均为常染色体隐性遗传病。1、PAH缺乏症是由于PAH基因发生致病变异，导致PAH活性下降，Phe不能转换为Tyr，使得Tyr及正常代谢产物合成减少，血Phe浓度增高，最终影响中枢神经系统发育。2、BH4缺乏症是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。BH4代谢途径中任何一种酶的缺陷均可导致BH4D，不仅阻碍Phe代谢，还会影响脑内神经递质的合成，患者出现严重的神经系统损害。高苯丙氨酸血症发病率在各国、地区有所差异。我国1985~2011年3500万新生儿筛查资料显示，发病率为1:10397。01病症高苯丙氨酸血症PAH缺乏症患儿在新生儿期大多无临床症状，出生3～4个月后逐渐出现典型症状，如头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智力发育落后、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等，婴儿期出现呕吐、湿疹等也是较常见的。BH4缺乏症患者在新生儿期也同样大多无临床症状，出生1～3个月后除表现PAH缺乏症症状外，主要表现为运动障碍、嗜睡、躯干肌张力低下、四肢肌张力增高或低下、眼震颤、吞咽困难、口水增多、松软、角弓反张、反应迟钝、失眠、智力发育严重障碍等。02检查高苯丙氨酸血症1、血苯丙氨酸浓度测定在除外其他原因引起的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸浓度＞120μmol/L可作为诊断依据。2、血苯丙氨酸与酪氨酸比值测定在排除其他因素导致的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸与酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作为诊断依据。3、尿蝶呤谱分析是目前国内诊断BH4缺乏症的重要方法，可明确高苯丙氨酸血症的类型，有助于确定治疗方案。4、基因检测基因检测发现基因突变可以明确诊断，确定高苯丙氨酸血症的类型。5、新生儿筛查采集出生72小时（哺乳6～8次以上）的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血Phe浓度进行HPA筛查。6、其他检查其他检查包括头颅影像学检查、脑电图检查等有助于评价患儿受累程度。03诊断高苯丙氨酸血症根据临床表现和实验室检查可明确诊断。基因检测可作为诊断和分型依据。尿蝶呤谱分析、二氢蝶呤还原酶活性测定等检查也有助于明确高苯丙氨酸血症的类型。新生儿筛查原标本血Phe浓度＞120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr＞2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。鉴别诊断如下：1、对早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致的血Phe浓度增高，进行鉴别诊断。2、排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。3、所有诊断高苯丙氨酸血症的患者，应及时检测尿蝶呤谱分析（在低Phe饮食治疗前）、DHPR活性测定，或BH4负荷试验来进行鉴别诊断。必要时进行基因检测，以便最终确诊是PAH缺乏症患者还是BH4缺乏症患者。04治疗高苯丙氨酸血症主要可根据高苯丙氨酸血症不同类型采取不同的治疗方案，此外综合治疗也需进行。1、PAH缺乏型患者在完成鉴别诊断试验应后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗，轻度患者可暂时不治疗，但需要定期检测血Phe浓度。目前PAH缺乏症的主要治疗方法是低苯丙氨酸饮食治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血Phe浓度、Phe的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。2、BH4缺乏型主要包括特殊饮食治疗，神经递质前体等治疗方式，特殊饮食治疗主要是为了降低体内Phe的含量。可以请专业的营养师来进行营养饮食的调配。神经递质前体治疗在大多数情况下，都是采取神经递质前体多巴和5-羟色氨酸联合进行治疗。3、综合治疗对于新诊断的患儿，其家长需进行相关知识的宣教，包括遗传方式、诊治以及随访原则等，提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。4、探索性治疗由于长期饮食治疗依从性下降，无Phe食物口味欠佳，特殊饮食易导致营养缺乏等问题，饮食治疗常面临挑战，其他治疗方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白质糖巨肽（GMP）的应用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美国批准临床应用，其他酶替代疗法、基因治疗等也在研究中。酶替代疗法Palynziq（pegvaliase）注射液，用于尽管接受先前可用的治疗方案但仍无法充分控制血液苯丙氨酸（Phe）水平（血液Phe水平＞600微摩尔/升）的16岁及以上苯丙酮尿症（PKU）患者，降低其血液Phe水平。部分相关诊疗机构中日友好医院周忠蜀医学博士、主任医师、教授、博士生导师专业特长：对儿科疑难重症尤其在小儿神经、遗传疾病如癫痫、脑瘫、新生儿惊厥、缺氧缺血性脑病、PKU等的诊治有较丰富的临床经验。复旦大学附属儿科医院王艺复旦大学EMBA硕士、教授、主任医师、博士生导师以儿童神经发育障碍性疾病为研究方向，重点针对儿童期癫痫早期诊断与防治、神经保护机制与干预以及孤独症谱系障碍进行系统的临床流行病学和转化研究。2022年07月14日
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王莹主任医师 武汉儿童医院 呼吸内科 由于苯丙酮酸尿症对小儿的智力发育的严重影响，早期诊断早期治疗对于减少脑损害，预防智能低下尤为重要。典型症状出现之前作出诊断最理想的是在新生儿期确诊。有的国家已对全部新生儿作普查，可发现所有的早期苯丙酮酸尿症患儿。在我们国家的有些城市也开始了这项工作。苯丙酮尿症的患儿在新生儿期缺乏特殊的症状，所以无法根据临床表现作出诊断，只能通过测定新生儿血中苯丙氨酸的方法进行筛查。其方法很简单：在出生后5~6天左右的新生儿足跟部采血1滴，吸在滤纸片上，可以随信邮寄到实验室，放在特殊的变异性枯草杆菌的培养基上。根据枯草杆菌生长带的大小可以估计血中苯丙氨酸的含量，作出初步诊断，再用化学定量法精确测定血中苯丙氨酸含量，正常儿童血中苯丙氨酸含量约为1mg/dl,苯丙酮酸尿症的患儿可高达10~60mg/dl。典型的苯丙酮酸尿症患儿出生后如以乳类喂养，则3~4天后血中苯丙氨酸就有明显增高。一般认为4mg/dl以上为增高，在几周内复查一次，如仍增高，尤其超过20mg/dl则应诊断为苯丙酮尿症。2020年08月10日2265
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刘春江主治医师 广西壮族自治区人民医院 儿科 一、什么是苯丙酮尿症 苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是一种遗传代谢病，是由于体内苯丙氨酸羟化酶活性降低或其辅酶四氢生物喋呤缺乏，导致苯丙氨酸向酪氨酸代谢受阻，血液和组织中苯丙氨酸浓度增高，尿中苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸显著增加，故称“苯丙酮尿症”。本病虽为遗传代谢病，但并不少见，我国PKU的患病率约为1:10000,美国约为1：14 000，北爱尔兰约为1/4 400，德国约为1：7 000，日本约为1：78 400。 二、苯丙酮尿症是如何引起的 苯丙酮尿症是由于体内苯丙氨酸代谢异常引起的。苯丙氨酸是人体生长和代谢所必需的氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，发挥功能。苯丙氨酸羟化酶发挥作用需要四氢生物喋呤作为辅酶才能达到更好的效果。苯丙氨酸羟化酶活性降低或四氢生物喋呤缺乏，均可导致苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，从而导致苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸显著增加，引起脑损伤而发病。苯丙氨酸羟化酶和四氢生物喋呤的产生是由遗传基因决定的。若父母带有异常的苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的基因，既父母是苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的异常基因的杂合子，但因只带有1个异常基因，所以不发病。母亲怀孕时父母同时将各自的异常基因传给了胎儿，胎儿带有2个异常基因，既纯合子，既可导致发病，所以说这是一种隐性遗传代谢病。 三、苯丙酮尿症有哪些异常表现 PKU患儿出生时大多表现正常，新生儿期无明显特殊的临床症状。未经治疗的患儿3～4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有湿疹。随着年龄增长，患儿智力低下越来越明显，年长儿约60%有严重的智能障碍。2/3患儿有轻微的神经系统体征，例如，肌张力增高、腱反射亢进、小头畸形等，严重者可有脑性瘫痪。约1/4患儿有癫痫发作，常在18个月以前出现，可表现为婴儿痉挛性发作、点头样发作或其他形式。约80%患儿有脑电图异常，异常表现以痫样放电为主，少数为背景活动异常。经治疗后血苯丙氨酸浓度下降，脑电图亦明显改善。 四、若怀疑苯丙酮尿症需要哪些做检查 若患儿有上述异常表现，需要做如下检查，以便诊断。 （一）血苯丙氨酸测定 由于苯丙酮尿症首先表现为血中苯丙氨酸浓度的升高，所以检测血中苯丙氨酸浓度是诊断PKU的首选方法，一般血苯丙氨酸3120mmol/L，判断为阳性，再做进一步诊断，若能够同时检测血酪氨酸浓度更好，可分析苯丙氨酸与酪氨酸的比值，32判断为阳性，目前串联质谱可快速检测苯丙氨酸与酪氨酸浓度，并自动计算其比值，可降低假阳性率或假阴性率。 （二）尿液蝶呤谱分析 由于四氢生物喋呤缺乏可在尿液中的喋呤谱反映出来，故检测尿液中喋呤谱，有助于PKU分型。 （三）血红细胞二氢生物喋啶还原酶活性测定 由于部分患儿四氢生物喋呤缺乏是由于二氢生物喋啶还原酶活性缺乏引起，故测定血红细胞二氢生物喋啶还原酶活性有利于二氢生物喋啶还原酶缺乏症的诊断。 （四）头颅核磁共振检查 新生儿筛查诊断的患儿由于还未发病，无临床症状，故一般不需要做头颅核磁共振检查。有临床症状的患者，需要做头颅核磁共振检查，以便判断大脑损伤情况。PKU患者脑影像学改变主要为髓鞘化发育延迟和T2加权图像上脑白质内散在斑片状高信号灶，多累及脑室周围白质和额、顶、枕叶。部分患儿还有脑灰白质分化不良、胼胝体发育不良、透明隔缺如、弥漫性和局灶性脑萎缩等。 五、苯丙酮尿症是如何诊断和分型的 （一）苯丙酮尿症如何诊断 患者苯丙酮尿症的诊断是依据患儿有智力低下、头发黄、肤色白、运动、语言发育落后的症状，化验血苯丙氨酸增高即可诊断。只是目前在有些地方，医生对本病认识不足，遇到这样的病人，未能够想到此病，不做相关的检查，常导致漏诊或误诊，故本病需引起广大医生的重视。目前开展的新生儿疾病筛查，可使PKU在发病前即得到诊断，及早进行了治疗，故发病的PKU患儿较以往少见。 （二）苯丙酮尿症的分型 诊断苯丙酮尿症只是完成了部分诊断，由于引起本病的发病机制导致苯丙酮尿症有不同的类型，不同的类型治疗方法也不同，所以一旦确诊PKU，需要及早分型。首先经尿蝶呤分析和红细胞二氢蝶啶还原酶活性测定分为四氢蝶呤代谢正常和异常2大类。四氢蝶呤代谢正常的PKU有如下4种类型：（1）经典型PKU：苯丙氨酸浓度31 200mmol/L，对四氢生物喋呤治疗无效。（2）轻度高苯丙氨酸血症：血苯丙氨酸浓度在120mmol/L～360mmol/L。 （3）中度高苯丙氨酸血症：血苯丙氨酸浓度360mmol/L～1 200mmol/L。(4)四氢生物喋呤反应性苯丙酮尿症：对四氢生物喋呤治疗有效的苯丙酮尿症。四氢蝶呤代谢异常的PKU有3类：(1)6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏型：尿新喋呤浓度升高，生物喋呤浓度下降，血苯丙氨酸升高，对四氢生物喋呤治疗有效。（2）二氢蝶啶还原酶缺乏型：血红细胞二氢蝶啶还原酶活性下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者对四氢生物喋呤治疗有效，血红细胞二氢蝶啶还原酶活性下降。（3）鸟苷三磷酸环化水解酶I缺乏型：尿新喋呤浓度及生物喋呤浓度均下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者对四氢生物喋呤治疗有效。 六、苯丙酮尿症如何治疗及预后如何 苯丙酮尿症的治疗需要根据分型采取针对的治疗措施。 （一）经典性PKU、中度高苯丙氨酸血症和中轻度高苯丙氨酸血症的治疗：这3种类型是由于苯丙氨酸羟化酶本身异常导致，但目前尚缺乏苯丙氨酸羟化酶这种药物，故只能通过减少从食物中摄取苯丙氨酸的方法，使体内苯丙氨酸浓度控制在合适的水平。由于普通食物，尤其是含蛋白质较高的食物，如肉、鱼、、虾、蛋及豆制品等，含有较高的苯丙氨酸，故需减少这些食物的食入，给予不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉，以便提供体内必需的氨基酸。但苯丙氨酸又是人体的必需氨基酸之一，必须满足其生长发育的需要，体内苯丙氨酸过低也可导致疾病。因此，患者每天的苯丙氨酸摄入量必须维持在不引起脑损害和满足生长发育所需量之间。有研究发现PKU患者的发育商（DQ）或智商（IQ）与患者在治疗过程中的血苯丙氨酸水平呈反相关关系，血苯丙氨酸的要求浓度随着年龄的增长而不同，一般要求血苯丙氨酸维持范围为：0～3岁 120～240 mmol/L ；3～8岁180～360 mmol/L；8～13岁180～480 mmol/L；13～18岁180～600 mmol/L；>18岁180～900 mmol/L。定期复查血苯丙氨酸浓度，根据苯丙氨酸浓度是否在合适的范围，调整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量。 （二）四氢生物喋呤反应性苯丙酮尿症：可按上述给予不含苯丙氨酸的特殊奶粉或蛋白粉治疗，也可用四氢生物喋呤治疗，只是用四氢生物喋呤费用较高，不同患者家庭可根据经济情况选择治疗方法，但血苯丙氨酸的控制水平要求同上。 （三）6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏型及二氢蝶啶还原酶缺乏型的治疗。 由于这2种类型不是由于苯丙氨酸羟化酶活性缺乏引起，而是由于四氢生物蝶呤缺乏引起，故需服用四氢生物蝶呤治疗，不需要给予特殊奶粉治疗。但由于四氢生物蝶呤缺乏同时可引起神经递质的缺乏，故需要同时给予5-羟色胺及左旋多巴治疗。 （四）苯丙酮尿症预后如何 苯丙酮尿症患儿若不治疗或治疗较晚，大部分患儿均有智力、运动和语言发育落后，若能够在症状出现之前进行诊断和治疗，即通过新生儿疾病筛查诊断的PKU患儿，诊断后及时治疗，近90％患儿智力可达到正常，只有少部分患儿由于治疗不够配合或病情较重，血苯丙氨酸浓度控制不理想，仍可导致智力下降。 出生后1个月内接受治疗者多数可以不出现智力损害，治疗越晚，对脑的损伤越明显。因此，患儿一旦确诊，应立即给予治疗，治疗越早，预后越好。日本学者大浦敏明等研究了PKU患者的初诊年龄与DQ/IQ的关系，研究结果表明，随着初诊年龄的推移，DQ/IQ越来越低，但以初诊年龄在出生后3～18个月者DQ/IQ的下降程度最明显。美国Jervis收集了欧美新生儿疾病筛查开始以前的3岁以上的PKU患者的DQ/IQ，有近80%的患者IQ低于30，为重度智力低下患者。日本虽有若干轻型患者，但仍有约70%的患者IQ低于50，为中度或重度智力低下患者 七、可否预防苯丙酮尿症 苯丙酮尿症是可以预防的。这里所说苯丙酮尿症的预防包括2个方面：一是预防苯丙酮尿症的发病，二是预防苯丙酮尿症患儿的出生。 （一）预防苯丙酮尿症的发病 预防苯丙酮尿症的发病必须早期诊断、早期治疗从而避免因过高苯丙氨酸代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸导致神经系统的损伤。由于体内苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸积蓄到损伤大脑所需的浓度需要一定的时间，所以即使是PKU患儿，但在新生儿出生后1～2个月内往往仅是这些异常代谢产物浓度所增加，还不至于引起不可逆的损伤。若在这一阶段及时诊断和有效治疗即可避免神经系统受到损伤。这种在婴儿出生后1个月之内，还未发病之前检测疾病的方法称为新生儿疾病筛查，是早期诊断的有效方法，既在新生儿出生3天后采血，检测血苯丙氨酸浓度，若苯丙氨酸增高，需要进一步确诊检查，确诊后进行有效治疗，血中苯丙氨酸及其异常代谢产物降至正常，达到预防发病的目的。 （二）预防苯丙酮尿症患儿的出生 预防苯丙酮尿症患儿的出生既在患儿出生前胎儿时期进行诊断，若诊断为苯丙酮尿症由父母决定是否保留改患病胎儿，这种在出生前诊断的方法称为产前诊断。苯丙酮尿症的产前诊断适用于已经有PKU患者的父母再想生育者。方法为：首先检测出患儿及患儿父母血细胞中的致病基因突变位点，这是产前诊断PKU的前提，然后在母亲再次怀孕16～20周时抽取羊水，检测羊水中胎儿的细胞中是否带有2致病基因突变位点，若带有2致病基因突变位点既是PKU患儿，若只带有1个致病基因突变位点，既是致病基因携带者。这样可以进行产前诊断，由父母决定胎儿的去留，可以达到预防苯丙酮尿症患儿的出生的目的。 综上所述苯丙酮尿症是一种可以治疗的遗传代谢病，早期治疗效果较好。并且可以通过新生儿疾病筛查，做到发病前诊断，及时治疗，预防发病。对于已经有PKU患儿的家庭，若患儿父母再想要孩子，可以通过产前诊断判断胎儿是否患有苯丙酮尿症。2020年05月16日2211
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毛新梅主任医师 北京大学第一医院宁夏妇女儿童医院 新生儿疾病筛查中心 目前，随着出生缺陷三级防控的不断加强，新生儿出生三天后采集足跟血做遗传代谢病筛查，筛查率近100%，几乎所有的家长都知道，一滴血筛查几十种疾病。那么，当你接到宝宝足跟血筛查未通过的通知时，该如何应对呢？今天我们就来聊一聊如何应宝宝足跟血筛查阳性——苯丙氨酸筛查阳性苯丙氨酸筛查，是我们对高苯丙氨酸血症的筛查，包括一组疾病，当然最常见的就是老百姓所说的苯丙酮尿症啦。苯丙氨酸筛查大于2或者实验室切值，也就是我们所说的筛查阳性，需要复查，苯丙氨酸两次检查均大于2，我们就考虑高苯丙氨酸血症，需要进入到鉴别诊断流程。高苯丙氨酸血症一共有4种基因类型，不同的基因类型处理方法不同。一、苯丙氨酸羟化酶基因缺陷引起的。苯丙氨酸在2~6之间的，不需要治疗，也不会对宝宝智力发育造成影响，随访即可。苯丙氨酸大于6，需要特殊饮食控制治疗。二、其他类型的，根据苯丙氨酸浓度，给予不同的药物治疗。三、所以，接到筛查阳性通知的时候，千万不要惊慌，一定要搞清楚筛查值是多少？不同的筛查结果可能复查结局不同。1、如果苯丙氨酸筛查稍微高一点，那么复查正常的可能性蛮大，不必惊慌，正常复查就可以了。2、如果苯丙氨酸大于6，复查依然大于6的可能性很大，也就是需要马上治疗的可能性很大，请接到通知的第一时间，前去复查诊断治疗，切不可抱侥幸心理，耽误治疗的最佳时机。家长常见的有两种极端类型，一种是过度焦虑型，从接到通知的那一刻起，就坚信宝宝是一个有疾病的孩子，哭哭啼啼焦虑不堪，感觉天塌下来了。一种是过于冷漠自欺欺人型，虽然医生一再强调，宝宝需要马上复查治疗，但是依然不予理睬，相信自己的孩子看起来是正常的，肯定没有问题，或者自己家里祖祖辈辈都没有遗传代谢病，怎么可能是遗传病呢？在这里医生奉劝各位家长理性对待筛查阳性这件事，不必惊慌，不要冷漠，按照医生的要求，在规定的时间带宝宝复查，同时耐心等待复查结果。2019年06月03日9424
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2019年05月27日2493
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韩春锡主任医师 深圳市儿童医院 神经内科 免近亲结婚。开展新生儿筛查，以早期发现，尽早治疗。对有本病家族史的孕妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。 目前，我国PKU患儿中约80%基因突变已明确，还有约20%的基因突变机制未明。每个PKU家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可有三种结果： 1、两个突变基因均能诊断清楚 2、一个突变基因诊断清楚、另一个突变基因诊断不清 3、两个突变基因均不能诊断清楚 前两种结果可提供产前诊断，第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下，通过连锁分析可以做间接基因诊断时也可进行产前诊断。 由于PKU是遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时留取血样，同时因突变基因的种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行，这样才能在妊娠时依据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。2009年03月07日10512
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