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任秀智主任医师 苏州大学附属儿童医院 骨科 成骨不全症俗称脆骨病、瓷娃娃、台湾地区称之为玻璃娃娃，为一种遗传性疾病，典型表现为骨质脆弱和骨量减少，传统上被分为4型。一、成骨不全症的病因、病理大部分成骨不全症患儿存在编码I型胶原基因的突变。I型胶原是骨、皮肤、肌腱、牙齿和巩膜的主要结构蛋白。I型胶原为长的三螺旋大分子，由两条α1链，一条α2链构成，两链间仅存在轻微的氨基酸序列差异。两链均含有重复的氨基酸三聚体GXY：G（Glycine，氨基乙酸），X（Proline，脯氨酸），Y（hydroxyproline，羟脯氨酸）。每间隔两个残基为氨基乙酸残基，这对形成螺旋结构至关重要，因为其侧链允许形成紧密的异构三聚体。任何一种氨基酸替代了氨基乙酸后均会破坏高度规则的螺旋结构。成骨不全症患儿的I型胶原突变已被广泛研究。文献报导编码I型胶原的两个基因有超过250种突变与成骨不全症有关。大部分I型成骨不全症为突变后1个等位基因静止，因而使正常的I型胶原数量下降。这些突变使COL1A1基因或COL1A2基因失去功能，或增加不能与正常胶原链结合的异常胶原链数量。有多种分子机制与此相关。最常见的为失效点突变，或一对/两对插入/缺失突变，这些突变使RNA转录时产生提前中止编码。另外一种可能为粘结突变，序列被切断为不稳定的蛋白质，不能参与螺旋形成，或转录在细胞内迅速降解，或转录后仍位于细胞核内。II 型、III型和IV型成骨不全症患儿的I型胶原的某一链存在结构缺陷。其中大多数为点突变（85％），氨基乙酸被其他氨基酸残基替代，少数情况下为粘结突变。突变的胶原链参与螺旋结构形成，导致I型胶原结构改变，其临床表现比胶原链完全无功能者更严重。大部分病例中，因为不稳定和细胞内降解往往还同时存在沉积入骨的胶原量减少。近年来检查I型胶原是否突变的方法有很大的进步。已经从需要皮肤活检、纤维母细胞培养，进行RNA和蛋白分析，转变为抽血直接进行DNA分析。这些改变提高了分子分析的速度和敏感性，为临床诊断不典型病例、基因咨询和产前诊断提供了新方法。最近科学研究证实，在严重的成骨不全症患儿，约30％无I型胶原的结构或数量的异常。这些病例可能存在其他骨蛋白异常。骨质脆弱是成骨不全症的主要表现。严重的患儿可能10年间会发生超过100次骨折。正常骨的强度依赖于3方面：（1）骨骼的质量，（2）骨量，（3）骨质的空间排列或骨形态。成骨不全症患儿这三个方面均受累。成骨不全症骨骼脱钙后切片在偏光镜下观察发现与正常相比板层状结构变得不规则，严重受累者更明显。，背侧分散电子显微镜研究发现在正常骨骼以板层骨为主，但成骨不全症患儿的骨质中交织骨（不成熟、排列紊乱）较正常的板层骨（成熟，胶原纤维平行排列）多。另外成骨不全症骨骼比正常骨骼矿化明显，因而骨质变硬变脆。成骨不全症组织学检查发现皮质骨和骨小梁骨量均减少。皮质变薄，骨小梁亦变薄并且他们的数量下降。长骨若皮质变薄则很容易折断。椎体若骨小梁量减少则容易发生压缩骨折。有学者对70例不同类型的成骨不全症患儿行组织形态学研究，证实虽然每一成骨细胞的产能下降，但整个骨骼中有更多的成骨细胞被激活。与此同时破骨细胞的活性轻度增强，使骨转换率比正常快。因而在每一个重塑形周期中，骨小梁形成少于骨小梁吸收。成骨不全症患儿的骨小梁数量不像正常儿童一样随年龄增长而增长，反而逐渐偏离正常值。生长板依靠软骨内骨化产生的新骨小梁也减少，这也导致骨量下降。在正常发育中，皮质骨不断地增加宽度和横断面积。这依赖于骨外膜的新骨形成与骨内膜骨吸收两者间的关系，外侧骨形成多于内侧骨吸收。在成骨不全症患儿，成骨细胞活性不足，因而外侧骨形成减少。同时内侧的骨吸收仍在继续，甚至有所增加。这些因素的综合结果是长骨皮质骨变薄、横断面积下降。肌肉体积与力量对骨骼形成有促进作用。成骨不全症患儿由于骨折、手术、慢性骨骼疼痛、父母过度保护而长期反复制动，使骨小梁量和皮质厚度下降，造成恶性循环——“骨折－制动－骨折”。要改善皮质变薄、骨质脆弱的长管状骨强度的唯一方法是增加其直径。但不幸的是，如前面所述，在大多数的成骨不全症患儿其长骨骨干直径下降。这进一步降低了长骨的强度。成骨不全症患儿其他常见的形态问题是肢体的弯曲畸形，畸形的顶点处容易反复骨折，只有手术矫形后才可降低这一危险。对成骨不全症病理变化的理解有助于了解对该病的现代治疗原则。二、目前命名、及成骨不全症的新类型Sillence根据临床表现和基因型将该病分为4型：I型仅表现为轻微症状，无骨骼畸形，身高正常或接近正常。II型在围产期即死亡。III型为存活后表现最严重的类型。这些患儿身材矮小，骺板异常，因为多次骨折导致肢体和脊柱进行性畸形。轻度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患儿被归为IV型。该分型已经应用多年。但是，它也存在不足。现代DNA研究表明几乎所有的I型成骨不全症，70－75％的II－IV型成骨不全症为编码I型胶原的基因突变。这些基因的突变类型超过了250种，导致临床表现轻重不一，重者出生时既已经死亡，轻者终生无症状。因而临床严重程度，而不是简单彼此截然不同的四型，可能会更好的反映成骨不全症的临床和分子水平的多样性。另外一个改变成骨不全症命名的原因是最近发现了新型的成骨不全症。新发现的三型成骨不全症有其独特的临床和组织学特征。它们均无I型胶原突变，为非胶原突变型成骨不全症，其各自的潜在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全症患儿骨折后容易出现增生性骨痂、前臂骨间膜早期钙化、及干骺端硬化带。患儿无蓝巩膜或牙齿发育不良。髂骨组织学研究表明板层骨排列不规则（鱼网状），而典型的IV型成骨不全症骨胶原纤维互相平行排列。其遗传类型为常染色体显性遗传，临床表现轻重不等，大部分为中度严重病例。VI型成骨不全症为矿化障碍。患儿容易多次骨折、椎体压缩、长管状骨畸形。巩膜颜色正常、无牙齿发育不良、血清碱性磷酸酶水平轻度升高。骨密度下降。头颅无缝间骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、长骨和肋骨可见骨质软化所致的疏松带，但不像佝偻病一样累及骺板。其最典型的组织学变化为类骨质丰富（未矿化的骨基质），而患儿无低钙血症、低磷血症或Vit D缺乏等代谢疾病。另外，偏光显微镜下观察失去板层排列，常呈鱼鳞样排列。VII型成骨不全症见于魁北克北部地区人群。典型表现为四肢变短和髋内翻。其他的临床和组织学表现类似于典型的IV型成骨不全症。遗传类型为常染色体隐性遗传。因为结构蛋白的一个等位基因突变即可发病，因而此型成骨不全症不是I型胶原病。可见成骨不全症应该更确切的被认为是一类临床疾病，可由不同的基因疾患（胶原型或非胶原型）所致，他们的共同特征是骨质脆弱、骨量下降。三、成骨不全症的现代药物治疗最近采用双膦酸盐类药物治疗成骨不全症取得满意疗效。双膦酸盐为人工合成的焦膦酸盐类似物，它与骨骼中的羟基磷灰石结合，特异性阻滞破骨细胞介导的骨质吸收。双膦酸盐药物的作用机制双膦酸盐为焦膦酸盐的类似物，分子中心的氧原子被炭原子替代可防止其降解。两个磷酸基团直接与炭原子连接，从炭原子还同时延伸出R1和R2两个侧链。R1侧链通常为羟基，同磷酸基一起被称为骨钩。R2侧链的不同导致不同分子的效力不同。老一代双膦酸盐如Etidronate 和Clodronate通过细胞吞噬作用从骨表面被摄入细胞后形成细胞毒性的非环状ATP类似物，后者在细胞内积聚，导致细胞凋亡。最近含氮的双膦酸盐药物抑制法尼基双磷酸合成酶的活性。此种抑制导致多种细胞内蛋白不能异戊烯化（转移脂肪酸侧链），尤其小GTP结合蛋白如Ras，Rab，Rho和Rac。这些小蛋白不能异戊烯化导致其不能异位进入细胞膜。这种对细胞过程的干扰导致某些细胞的早期凋亡，包括破骨细胞。在细胞水平，破骨细胞功能丧失导致骨吸收下降，其后引发一系列改变。常用的含氮的双膦酸盐药物包括：Pamidronate，Olpadronate，Ibandronate，Alendronate，Risedronate和Zoledronate。体外试验测定抑制破骨细胞的能力，以Etidronate效力为1，Clodronate 10，Pamidronate 100， Olpadronate 200－500， Ibandronate 500－1000， Alendronate 1000－2000， Risedronate 2000， Zoledronate 10000。体内试验，药物具有明显“居留时间”（residence time），其中Zoledronate的居留时间最长，在成人骨质疏松研究中，一次给药可抑制骨质吸收达12月。药代动力学研究表明Alendronate的生物利用度儿童与成人相同，口服给药，约0.5％被吸收。开始治疗时骨矿含量越低的患儿骨矿含量增加越明显（bone mineral content）。Glorieux等最早采用双膦酸盐治疗成骨不全症。第一例患儿于1992年在蒙特利尔的Shriners医院接受了帕米膦酸钠（第二代双膦酸盐）治疗。于1998年发表文章时，共治疗30例3岁以上的成骨不全症患儿，治疗1.3－5年。腰椎骨密度的Z值从-5.3±1.2 改善至 -3.4±1.5，增加42％。掌骨的皮质宽度每年增加27.0±20.2％，而正常儿童每年增长8–9％。椎体体积增加表明新骨形成。年骨折率下降了1.7。半数的患儿行走功能改善，13％的患儿原先依靠轮椅，治疗后可独立行走。所有的患儿慢性肌肉骨骼疼痛和容易疲劳均得到改善。尿NTx/creatinine比值（骨吸收标志物，N-terminal telopeptide of type I collagen）治疗前132％，治疗4年降低至49％（与同年龄同性别对照组相比）。治疗11例 V型脆骨病，开始治疗年龄1.8－15.0岁，女6例。N端肽降低50％，腰椎骨密度增加（Size and volumetric ）髂骨活检显示皮质厚度增加86％，骨折率从1.5/年降低至0.5/年。其后将治疗年龄提前到婴儿期，目的是预防出现身材矮小、脊柱弯曲和肢体畸形。最近文献报导了2岁以下患儿的治疗结果。对照组为年龄和严重程度相似的成骨不全症患儿，对照组未行帕米膦酸钠治疗但接受同样的理疗。治疗组骨密度Z值增加明显，而对照组无增加。治疗组椎体冠状面面积均增加，但在未治疗组减少。治疗组骨折率低（年骨折率治疗组2.6±2.5 ，对照组 6.3±1.6 )。2岁以下患儿对治疗的反应比大年龄患儿更迅速、更明显，开始治疗的当天患儿即可感觉骨疼痛减轻、活动能力增加。虽然早期双膦酸盐治疗并不能完全预防长骨的弯曲畸形。但通过增加椎体高度、生长改善和降低骨折率，可明显降低成骨不全症的严重程度。现在世界上已有多篇文献报导帕米膦酸钠疗效，对Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型脆骨病均能取得较好的结果。目前用药剂量一般为：2岁以下，0.5mg/kg/天，连续3天，2月一次，第一次0.25mg/kg/day；2－3岁，0.75mg/kg/天，连续3天，3月一次，第一次0.38mg/kg/day。3岁以上，1mg/kg/天，连续3天，4月一次，第一次0.5mg/kg/天。Rauch 观察了长期帕米磷酸钠治疗对患儿骨组织形态的影响。25例中度至重度成骨不全症患儿，女孩7例，男18例，年龄1.4岁至15.3岁。治疗开始前以及治疗2.7 +/- 0.5年，5.5 +/- 0.7年后行髂骨活检和椎体骨密度测定。骨密度第二次测定时增加72％，但第三次测定时仅增加24％。第二次检查时骨皮质宽度和松质骨量分别增加87％和38％。其后皮质宽度增加不明显，但松质骨量轻度增加。可见帕米磷酸钠在开始治疗的2－4年内即取得最大效果。Rauch还观察了帕米磷酸钠治疗成骨不全症3年以上停药后的反应。12对患儿，每组间年龄、严重程度、治疗时间均相似。1组停药后另1组继续用药。停药2年后骨吸收活性增加。两组间骨矿量均增加。骨密度Z值未治疗组下降，继续治疗组增加。两组间骨折率和功能水平相似。虽然停药后骨吸收活性增加，但比未经帕米磷酸钠治疗组仍显著为低；骨矿含量和骨密度仍增加，但骨密度Z值降低。继续生长的患儿，其变化明显。可见停药2年后，骨代谢仍被抑制，骨量继续增加，但腰椎骨密度与健康人相比增加较少。这些改变的程度受生长的影响。文献报导的帕米膦酸钠的副作用有如下几方面。最常见的为急性发热反应，通常见于第一次注射时，约见于85％的病例。轻度低钙血症、白细胞减少和一过性骨疼痛、呕吐也见报导。4例婴儿伴呼吸疾病首次输入时出现呼吸衰竭。大剂量高浓度注射可导致肾功能衰竭。因而帕米膦酸钠仅可以低浓度（不超过0.12 mg/ml）缓慢静脉输入。罕见情况下帕米膦酸钠可导致巩膜炎伴或不伴眼前葡萄膜炎。帕米膦酸钠导致的支气管狭窄也见报导。但采用帕米膦酸钠治疗8年以上的成骨不全症患儿中均未见这些严重的副作用，除了一例支气管狭窄，而且支气管狭窄与药物的关系尚不确定。近来文献报道Pamidronate或Zoledronate输入后出现症状性低血钙，通常与低镁血症或手术后引起Vit D缺乏或甲状旁腺功能障碍有关。近年来尚有学者采用口服Alendronate治疗成骨不全症患儿。也有用Risedronate。常用剂量：4－10岁 /小于30Kg, 5mg /天; 10岁以上/大于30Kg, 10 mg/天。Seikaly观察20例I，III，和IV型成骨不全症患儿。口服Alendronate 1年后，椎体骨密度Z值为0.89 +/- 0.19 ，对照组为 -0.12 +/- 0.14（ P2010年07月24日
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