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2019年05月25日
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 胆囊癌是胆系恶性肿瘤中最常见的肿瘤，近年来其发病率上升较快，占全部尸解的0.2-1%，恶性肿瘤尸解2-5%，占胆道手术的0.81-3.3%。好发于中老年，据统计50岁以上的发病率为5-8%，50岁以下仅为0.3-0.7%，多见于女性，男：女为1：2-5。胆管癌是指来源于肝内外胆管的恶性肿瘤。分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，但一般所指的胆管癌为肝外胆管癌，是指从左右肝管至胆总管下端的癌肿。胆管癌占尸解的0.26%，肿瘤尸解的2%，约占胆道手术的0.5%，多见于50-70岁中老年人，男：女为1.3-1.5：1。病因胆囊炎、胆石症胆囊癌患者的80-90%伴有胆结石，一般认为胆结石引起的慢性感染长期刺激胆囊上皮使之增生和癌变。有报道胆结石的大小与胆囊癌发生的几率呈正相关。亦有报道慢性胆囊炎伴有胆囊壁钙化者其癌变率达12.5-61%。胆汁中的致癌因子有人将少量甲基胆蒽（methylcholanthrene），植入6只猫的胆囊内，结果有5只猫诱发了胆囊癌。胆汁中的胆固醇和胆酸盐，在梭形芽孢杆菌等厌氧菌作用下，可将其演变成化学结构与甲基胆嗯相似的化学物质，故认为胆汁中含有的这些致癌因子与胆囊癌的发生有关。其它有人认为胆囊癌的发生与胆总管下段和主胰管汇合连接处存在畸形有关，该畸形导致胰液返流入胆囊而引起慢性刺激，使胆囊粘膜上皮变性、化生，最后发生癌变。亦有人认为胆囊癌的发生是饮食因素、细菌和寄生虫感染、胆结石等多种因素作用的结果。胆管癌亦与胆结石关系密切，据报道胆管癌合并有胆结石者占64-100%，但亦有认为胆管癌与胆结石关系不如胆囊癌密切。有报道慢性溃疡性结肠炎及肝华枝睾吸虫感染与胆管癌的发生有关。先天性胆总管囊肿约有18%的患者可发生胆管癌，癌肿好发于囊肿之后壁，亦可发生于囊肿周围的胆管内。原发性硬化性胆管炎与胆管癌的关系尚有争议，有人认为原发性硬化性胆管炎本身就是一种恶性程度较低进展缓慢的胆管癌。病理胆囊癌好发于胆囊体和底部，发生于胆囊管少见。大体形态观察所见可分四型：1.侵润型最多见，约占60-70%。早期癌只限于壁内，以后广泛侵润，胆囊壁呈弥漫型增厚、变硬，并常侵犯周围组织与脏器。2.乳头状约占20%，为乳头状物，瘤质较软，向胆囊腔内生长，影响胆囊排空，肿瘤表面常发生坏死、溃疡及出血，并引起感染。此型较少发生转移，预后也较好。3.胶质型约占8%，肿瘤细胞粘液性变明显，呈胶冻样，肿瘤较松软，容易破溃。胆囊壁常有广泛侵润。4.混合型较少见。此外，当肿瘤充满胆囊时可呈充满型。病变广泛累及肝脏未能分清胆囊壁者，则成巨块性。这些均为晚期表现。巨检时，肝外胆管癌分为结节性，乳头型和硬化型。目前国际上尚无统一的肉眼分类标准。胆囊癌以腺癌最多见，约占60-90%，其次是未分化癌（6-10%）。鳞状细胞癌（3-6%）和腺鳞癌（5%）较少见。腺癌大多数是硬化型，其余是乳头状、管状、粘液性和印戒细胞癌。胆囊癌按其分化程度不同有高分化（G1）、中分化（G2）、低分化（G3）、和未分化(G4)之分。各组织类型中未分化癌及粘液腺癌恶性最高，发生转移快。乳头状腺癌恶性度最低，较少发生转移，预后好。肝外胆管癌的组织学分类与胆囊癌并无区别。但与胆囊癌相比，肝外胆管癌中高分化腺癌所占的比例较高，大约占全部腺癌的80%左右。好发于近侧胆管（肝管汇合部）的“硬癌”（sclerosingcarcinoma），其分化较好，伴有粘液分泌和大量的纤维间质，与胆总管肿瘤相比，其以临床病程长，高度分化的组织形态和广泛的纤维化为特点，因此在临床上和病理上不易于硬化型胆管炎相区别。临床分期分型胆囊癌的分期是基于肿瘤局部侵润和淋巴转移的病理特征。其中最常见的是Nevin分期：NevinⅠ期：癌组织仅位于粘膜内即粘膜内癌或原位癌；NevinⅡ期：癌组织仅位于粘膜及肌层内；NevinⅢ期：癌组织累及胆囊壁全层——粘膜层、肌层及浆膜层；NevinⅣ期：癌组织累及胆囊壁全层并有胆囊淋巴结转移；NevinⅤ期：癌组织累及肝脏或有胆囊邻近的脏器转移或远处转移。这一分期可反映手术方式和病期、生存率间的密切相关性，曾被许多国家沿用至今。此分期的Ⅰ、Ⅱ期采用单纯胆囊切除，一般效果良好，多数病人可存活五年以上，甚至治愈。Ⅲ、Ⅳ期病例若行根治性切除，五年生存率可达50%以上。Ⅴ期不论采用何种术式，无一生存率大于五年。其它分期有TNM分期和日本胆道外科协会分期，使用不多。胆管癌按其发生部位可分为：上段胆管癌：其又称高位胆管癌、肝门胆管癌、肿瘤位于胆总管、左右肝管及其汇合部，位于后者部位的肿瘤又称Klatskin瘤。中段胆管瘤：肿瘤位于胆囊管水平以下、十二指肠上缘以上的胆总管。下段胆管癌：肿瘤位于十二指肠上缘以下、乏特壶腹（Vaterampulla）以上的胆总管。其中以上段胆管癌最为好发，占胆管癌的43.4-75.2%.胆管癌的Bismuth分型：1975年法国学者Bismuth将肝门胆管癌分为4型，对指导外科术式选择有重要意义：BismuthⅠ型：肿瘤位于肝总管，未侵犯汇合部；BismuthⅡ型：肿瘤已累及汇合部,但未侵犯左右肝管；BismuthⅢa型：肿瘤已侵犯右肝管；BismuthⅢb型：肿瘤已侵犯左肝管；BismuthⅣ型：肿瘤已侵犯左右肝管。播散途径直接蔓延胆囊癌易侵犯周围脏器，在确诊时仅10%的病人病变仅限于胆囊壁。69-83%的病人肿瘤直接侵入胆囊窝处肝脏Ⅳ、Ⅴ段，40%的病人有十二指肠、胃或横结肠侵润，57%的病人有肝外胆道侵润。淋巴转移约45-80%的胆囊癌手术及尸检可发现伴有区域淋巴结转移，其途径主要是循胆囊淋巴回流，首先经胆囊肌层和浆膜下层转移至胆囊淋巴结（又称哨兵淋巴结）再至胆总管周围淋巴结，后分两路：一路流至胰十二指肠淋巴结，腹腔动脉周围淋巴结和腹主动脉旁淋巴结;另一路流至胰后淋巴结，肠系膜上血管周围淋巴结。常见的血行转移部位为肝、肺、骨等。腹腔种植转移，少见。肝门部胆管癌较易侵润肝脏，并可沿胆管周围淋巴、血管和神经周围间隙向肝内和肝十二指肠韧带内扩散，远侧胆管癌易侵润胰腺和十二指肠，淋巴转移则向胰十二指肠后，上淋巴结，肠系膜上动脉周围和腹腔动脉周围转移，晚期者可发生肝内转移，腹膜种植以及肺脑肾骨等远处转移。临床表现胆囊癌的发病比较隐蔽，早期常无明显的固定症状和体征，临床上易忽视，至症状明显时已属晚期。主要症状有右上腹疼痛，不适，嗳气，食欲减退，体重减轻，低热和腹部包块，与慢性胆囊炎和胆石症的症状相似，后期如肿瘤侵及肝门胆管则出现黄疸，如侵及幽门，十二指肠或结肠时可表现为消化道梗阻症状。进行性梗阻性黄疸为胆管癌的主要症状，常伴有皮肤搔痒，红茶样尿或陶土便。患者常伴有上腹部疼痛、食欲减退、体重减轻，有时可出现急性胆管炎症状如寒战、发热、恶心、呕吐等，癌肿位于胆总管时，患者常有胆囊肿大，癌肿位于胆囊管以上者则常无胆囊肿大，但肝脏总因胆汁淤积而肿大，后期可出现脾肿大和腹水等门脉高压症状。诊断肝功能检查可了解黄疸程度和肝功能状况。B超检查为首选方法，具有价廉，无创，方便和准确性高的优点，可显示胆管扩张的部位和程度、胆囊内实质性光团、胆囊壁不规则增厚，胆囊正常结构消失而被肿块代替或有肝侵润表现。CT和MRI具有确诊价值，可准确了解邻近脏器受累情况和淋巴结有无转移，确定治疗方案。对于黄疸病人，PTC和ERCP胆管造影可确定胆道系统狭窄和扩张的部位，对诊断很有帮助，但它们是创伤性检查，可能产生并发症，且有时不一定能成功。目前应用逐渐减少。高分辨的薄层CT扫描可显示引起梗阻的肿瘤部位、肝组织和肝外结构受累的信息。目前值得推荐的方法是磁共振胰胆管成像（MRCP），是目前诊断胆管癌最有价值的检查方法，它能三维显示扩张和狭窄的肝内外胆管和肿瘤位置，胆管的成像质量可媲美PTC和ERCP的X片，而且为无创性，不会产生并发症，适合于所有的病人，血管造影可显示门静脉和肝动脉受累情况和肿瘤血供，但意义不大，临床上少用。CA19-9、CEA和AFP等肿瘤标志物检查有一定的意义。特别是CA19-9的阳性率较高。手术治疗一．胆囊癌的手术治疗对NevinⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胆囊癌病人，手术是其主要治疗手段，部份NevinⅤ期病人如全身情况良好，亦应手术探查，手术方式包括以下几种：1.单纯胆囊切除术适用于NevinⅠ、Ⅱ期，其5年生存率为50-100%。但有些学者对这类早期胆囊癌仍建议行根治性胆囊切除术，特别是对病变位于胆囊颈部，胆囊管和胆囊床部位者，推荐此激进手术的依据是小部分病人仅行胆囊切除术仍有区域淋巴结复发。2.根治性胆囊切除术适用于NevinⅢ、Ⅳ期胆囊癌病人，切除范围包括：完整的胆囊切除、胆囊三角区和肝十二指肠韧带骨骼化清扫，楔形切除胆囊床2cm的肝组织。Ouchi报告未超过奖膜下的胆囊癌，行根治行胆囊切除，5年生存率为100%，若侵犯至浆膜外，其3年生存率仅17%。3.胆囊癌扩大根治切除术适用于NevinⅤ期病人，手术方法包括胆囊和相邻受侵的脏器（肝、肝外胆管、胰十二指肠、横结肠、门静脉）整块切除和广泛的淋巴清扫。其中受累肝脏的切除方式有肝楔行切除，Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ段切除、右半肝切除、或右三叶切除。扩大的根治性胆囊切除术并发症和死亡率均较高，预后差，5年生存率仅7.5%。应严格掌握适应症，仅限于年龄少于75岁，营养状况良好者。4.姑息性手术包括三个部位（1）肿瘤的姑息性切除；（2）胆道转流手术；解除黄疸，方法有切开肝外胆管，左右肝管内置入记忆合金支架，或各种肝管空肠吻合术和穿刺置管引流术；（3）消化道转流术肿瘤侵犯十二指肠引起梗阻时可行胃空肠吻合术。二．胆管癌的手术治疗肝外胆管癌的手术包括根治性切除和姑息性切除，一部份晚期的胆管癌可通过PTC或ERCP放置内支架管而有效地减轻黄疸。1．肝门部胆管癌的手术方法(1).肝门胆管癌根治性切除术将包括肿瘤在内的部分胆总管、胆囊、肝总管、左右肝管和肝十二指肠韧带内除血管以外的所有组织骨骼化切除，行肝管空肠Roux-Y吻合术。(2).肝门胆管癌扩大切除术在骨骼化切除同时，同时加行左半肝、右半肝、中肝叶或尾状叶切除。门静脉壁受累时可部分切除或整段切除后重建。(3).肝门胆管癌部分切除、狭窄肝管内记忆合金内支架植入和肝管空肠Roux-Y吻合术。支架可扩开狭窄的胆管，并延缓肿瘤残留或复发所致的胆管阻塞。(4).姑息性减黄引流术包括肝管内置管内引流或外流术，左侧肝内胆管空肠吻合术，右侧肝内胆管空肠吻合术，u形管外引流术，记忆合金内支架术。不适合手术者，亦可行PTCD或ERCP内支架植入引流术。2．中段胆管癌手术方法可行胆管部份切除，肝管空肠Roux-Y吻合术，门静脉壁可部分切除或一段切除。不能切除者，则在其梗阻上方行胆道旁路内引流或外引流术。3．下段胆管癌的手术方法标准的术式为胰十二指肠切除术肝门部胆管癌切除后5年生存率最乐观的为40%，其他的为10%或更低。局部复发是死亡的主要原因。下段胆管癌切除的病人存活率要高于肝门部胆管癌切除病人，有一组研究报道其5年生存率可达28%。4．肝内胆管癌小的周围型肝内胆管癌可行肝切除后而获长期生存，其5年生存率有人报告可达44%，巨大型肝内胆管难以切除，预后很差。无淋巴结转移和肝内外大血管侵犯的病人可行肝移植，少数研究中，肝移植后的5年生存率超过术53%。放射治疗适应症为：肿瘤不能切除、切缘阳性、姑息性切除者、减黄术后和肿瘤复发的病人。由于胆管周围复杂的解剖关系，即使是达到根治性切除标准，切除范围也有限，有人报道给这些病人行放射治疗，可减少局部复发率。胆囊癌手术根治切除率较低，行扩大根治术后复发率较高，且是导致死亡的主要原因，故主张手术合并放射治疗。胆囊癌对放疗有一定敏感性，手术加放疗可延长生命，改善生活质量。Todoroki报告胆囊癌病灶切除加放疗的3年存活率为10．1％，而未加放疗者为0。一般放射剂量为40～50GY。术中放射即在切除病灶后，采用回旋加速器产生的电子束，给20～30GY的放射量。常用体外照射方法进行治疗，特别是调强适型放疗可使靶区更精准，从而减少对周围胃肠等组织的损伤。胆囊癌体外照射适合根治术后或姑息切除术后，以及手术不能切除者。总量为30～50Gy,共3～4周进行。照射范围为肿瘤原发部位和肝门附近（预防照射淋巴引流区域）。对于不能手术切除的胆囊癌病人，Wahobo主张给予大剂量放疗，用量70Gy，7～8周内完成，可能延长生存期。如在照射中黄疸加深，或持续性能疼痛，或B超检查病变较前发展，即认为放射治疗无效，应终止照射。肝门胆管癌切除术后行肝门部补充放疗，可减少局部复发。也可采用术中放疗和经PTCD或ERCP、T形管U型管将小型放射源送入胆管腔内或胆道支架内进行内照射治疗。化学治疗胆道肿瘤对化疗药物的敏感性低，化疗的价值仍未得到充分肯定，可试用于部分患者。用于胆道肿瘤的化疗药物有：尿嘧啶类（5-Fu，Capecitabine，S1），Gemcitabine,铂类（cisplatin,Oxaliplatin）,VP-16,MMC，ADM等，联合方案通常以尿嘧啶类或Gemcitabine为基础。（一）全身性化疗胆道肿瘤术后复发率高，有必要采用术后辅助治疗以降低其复发率并提高生存率。术后辅助化疗的价值与指征仍不明确，缺少大样本的Ⅲ期临床研究。过去曾有一项前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究报道，显示术后辅助化疗可提高胆囊癌患者的生存率，而对胆管癌患者无益处。晚期胆道肿瘤的化疗疗效仍较为有限，缺乏标准方案可用于临床。多项采用单药或联合化疗治疗晚期胆道肿瘤的临床研究相继开展，但多为小样本、非随机对照的Ⅱ期临床研究。单药化疗的有效率约10-30%，中位总生存期（OS）6-8个月，联合化疗的有效率15-35%，中位OS6-12个月。推荐对于一般情况良好（ECOGPS0-1分）的患者，可选择Gemcitabine、尿嘧啶类、铂类中的两种药物联合化疗，对于ECOGPS2分的患者，可采用单药化疗，ECOGPS3-4分者予最佳支持治疗。适应证：①胆囊癌术后、有高危复发风险者的辅助治疗；②局部晚期或转移性胆道肿瘤的姑息治疗；③局限性胆道肿瘤放射治疗的增敏剂；④一般情况良好，骨髓储备及脏器功能正常。常用的化疗方案单药：（1）CF200mg/m2,继以5-Fu500mg/㎡ivgtt,d1-5,每3-4周重复；（2）Capcitabine（卡培他滨）1000mg/m2,bid,po,d1-14,每3周重复；（3）Gemcitabine（吉西他滨）1000mg/m2，ivgtt,d1,8,15,每4周重复。联合方案：（1）GemOx方案：Gemcitabine1000mg/m2，d1,Oxaliplatin100mg/m2,d1或d2,每2周重复；（2）CapGem：Gemcitabine1000mg/m2，d1，8，Capcitabine850mg/m2,bid,po,d1-14,每3周重复；（3）CapOx：Capcitabine1000mg/m2,bid,po,d1-14,Oxaliplatin130mg/m2,d1,每3周重复；（4）GP:Gemcitabine1000mg/m2，d1，8，DDP25mg/m2,d1-3,每3周重复；(5)其它方案如Gem+5-Fu,FOLFOX,5-Fu+DDP，S-1（SOX）也可采用。（二）介入化疗晚期胆囊癌除向囊外发展直接侵犯肝脏外，并通过淋巴管向肝门区淋巴结和肝十二指肠韧带内淋巴结转移，也可经血道向肝内和远处脏器转移。这些不能手术的晚期胆囊癌患者，采取综合措施，行选择性动脉灌注化疗或栓塞，可以缓解病情，少数人也许可创造Ⅱ期手术切除机会，对手术切除切缘可能残留的患者亦可将选择性动脉灌注化疗作为围手术期综合治疗措施。介入化疗主要方法是（超）选择性胆囊动脉或肝动脉灌注化疗，少数人可行栓塞。1．选择性动脉灌注化疗适应症：相对局限，仅对邻近肝脏直接浸润的进展期癌，为保证手术切除和切除后残留癌细胞的杀灭，应在术前术后分别进行动脉灌注化疗。肝脏浸润和肝门等处淋巴结的进展期癌动脉灌注化疗是控制癌肿发展的有效措施，应与其他措施配合定期进行。灌注方法：与肝癌相似。胆囊动脉起源于肝右动脉主干，早期胆囊癌要超选择到肝右动脉至胆囊动脉行灌注化疗，胆囊动脉纤细超选择进入困难，可用明胶海绵将肝右动脉远端分支栓塞，尔后经肝右动脉主干灌注，药物即可大部分进入胆囊动脉。对侵犯肝脏右叶前段的胆囊癌，此时插管至肝右动脉主干灌注化疗，可同时兼顾胆囊原发癌及肝脏浸润癌。对侵犯肝脏并有肝门等淋巴结转移者，导管只需插入至肝总动脉，灌注的药物可进入肝固有动脉、胆囊动脉和胃十二指肠动脉，同时兼顾胆囊原发癌、肝浸润癌和肝十二指肠韧带的淋巴结转移癌。淋巴结转移灶压迫胆道致梗阻性黄疸者还要经皮穿刺胆道引流、胆管扩张或胆道内支架植入术。2．选择性动脉栓塞治疗适应证和禁忌证：胆囊癌浸润肝脏，可见胆囊动脉与肝右动脉搏间形成吻合，如能超选择至这些异常吻合支的供血干，可行碘油抗癌药乳剂栓塞治疗。早期胆囊癌、栓塞胆囊动脉引起胆囊坏死；晚期胆囊癌发生淋巴结转移者，大范围栓塞引起胃和胰腺严重反应，上述二种情况不能进行栓塞治疗。技术：同肝癌动脉栓塞治疗，超选择插管至肝右动脉干，造影证实为癌区供养血管，先行灌注化疗，尔后以碘油抗癌药乳剂栓塞胆囊动脉，栓塞剂一般用5～10ml即达满意栓塞效果。免疫治疗免疫治疗在胆囊癌的治疗中还属探索阶段，若辅以化疗、放疗或手术治疗，可以提高免疫能力，增强治疗效果。一般免疫药物为香菇多糖、胸腺五肽、人参多糖、胎盘多肽、仙干扰素、LAK细胞、溶链菌素、免疫核糖核酸等。2011年03月27日6285
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