胆汁淤积综合症

婴儿胆汁淤积症是肝细胞或者胆管发生病变，引起胆汁形成障碍或者胆汁流受阻，可以造成通过胆汁排泄的胆红素、胆汁酸等滞留于体内，在临床上可表现出新生儿黄疸消退延迟、退而复现，腹胀、脂肪泻，肝脾肿大等。肝功能指标常显示：血总胆红素升高，直接胆红素>17.1μmol/L，且直接胆红素占总胆红素的比率>20%。足月儿>2周龄或早产儿>3周龄，仍有黄疸或黄疸退而复现，要抽血查肝功能。胆道闭锁是婴儿胆汁淤积症的最常见病因，对黄疸合并粪便颜色浅淡的婴儿应尽早到医院就诊。

我叫晶晶（化名），出生在青海的一个藏族家庭，父亲是名退伍军人，母亲是一名普通职员，全家因为我的降生而沉浸在喜悦之中。然而，我是一名早产儿，生后因为不能进食住进了当地医院的新生儿病房，每天只能依靠输注牛奶状的营养液来维持生命。我每天透过暖箱，看着医生和护士阿姨忙碌的身影，我好期待快点好起来，去看看外面的世界，感受一下父母温暖的怀抱。经过天使阿姨和我的共同努力，我的奶量逐渐增加了，感觉离出院的日子越来越近了，我的内心抑制不住有些小激动。然而天有不测风云，我满月了，黄疸还没有消退，而且有逐渐加重的趋势，大便颜色也一天比一天浅了。医生告诉父亲，我可能得了一种很严重的疾病，名叫胆道闭锁，这种疾病在当地很罕见，而且手术后效果不理想，术后很快就要面临肝移植。爸爸听完这个消息，非常崩溃，但是他很快调整好了自己，并且决定无论到哪里，多少钱，都不会放弃我，都要为我坚持到底。爸爸通过网络搜索以及同朋友打听，终于了解到西安市儿童医院新生儿外科为西北地区规模最大的肝胆疾病诊治中心，近年来治疗胆道闭锁及胆汁淤积症患儿非常多，并且大部分患儿效果满意。父亲二话没说，带着我穿越了千里，来到了西安市儿童医院新生儿外科，只为能够让我得到最专业的治疗。住进西安市儿童医院新生儿外科病房后，我看到了这里有很多和我一样的黄疸宝宝，有等待手术的，也有手术结束的，他们大部分都是胆道闭锁宝宝。父亲看着他们手术后都排着绿油油或者黄灿灿的大便，并且与大部分病友父母沟通中得知，他们的孩子黄疸减轻了，皮肤颜色比术前白多了，父亲心里面的疑虑一下子就打消了，并且全力配合医生的诊治方案。2020年5月21日，是我生命中最重要的日子，医生为我安排了腹腔镜胆道探查手术，并告知我的父母，手术第一步是行术中胆道造影，这个检查可以确诊我到底是胆汁淤积还是胆道闭锁，如果是胆汁淤积，腹腔镜就能完成，会留根管子在我的胆囊里，术后用盐水冲洗帮我促进胆汁排泄。如果是胆道闭锁，就要开刀做葛西手术。母亲抱着插着胃管的我悄悄抹着眼泪，一是心疼我这么小，就要遭受这么大痛苦。二是担心我万一确诊为胆道闭锁，那得多遭罪啊。但是，对于小小的我来说，手术就是我重生的希望，再苦再难我也会坚持下去。手术室的漂亮阿姨来接我了，到了手术室门口，母亲温柔的把我递给了她，眼中充满了不舍。我朝母亲笑了笑，是要告诉她我很坚强，手术也一定会很顺利。麻醉师给我推完麻醉药品后，我就甜甜的睡着了。医生在我肚脐和右侧腹壁各打了个小洞，肚脐的小洞进腹腔镜，然后把胆囊经过右侧腹壁的小洞提了出来，切开胆囊，置入管子后并固定好，经管子打了造影剂，放射科的伯伯帮我在术中拍了X线片。大约十来分钟，片子的结果就出来了。不幸中的万幸，我的造影片子提示胆汁淤积症，手术很快就结束了。当我被推出手术室的时候，我看见父亲和母亲脸上挂满喜悦的笑容，他们俩悬着的心终于放下了。术后的我还是很争气的，第二天就开始排墨绿色的大便，吃奶和睡眠都很好，再后来大便就变成了金灿灿的黄金便。母亲天天盯着我看，感觉我的黄疸消退的很快，术后一周时间，我的总胆红素已经由185.7umol/L降至97.6umol/L，直接胆红素由108.3umol/L降至60.4umol/L了，他们对我的恢复非常满意。不知不觉，我们来西安已经10天了，2020年5月28号这一天我终于可以出院了。父母高高兴兴的带着我离开古都西安，踏上了回青海的归途。我们非常感谢西安市儿童医院新生儿外科的医护人员，是他们用精湛的医术治愈了我，带给我了重生的机会。我更要感谢我的父母，是他们在绝境中对我不离不弃，千里求医，只为伴我健康长大。温馨提示1）足月儿生后2周或早产儿生后3周，黄疸不退，肝功提示：直接胆红素＞1mg/dl（或17.1umol/L），大便颜色浅。（重点关注：观察大便颜色时需停用茵栀黄、中成药或对大便染色的口服药物至少3天以上）2）腹部超声提示胆囊小，形态僵硬。如遇以上2种情况中任意一种，请尽快与我们联系，西安市儿童医院新生儿外科（肝胆疾病专科门诊），门诊时间：周一全天，地址：新生儿外科诊室。联系人：于医生，联系电话：02987692219。

婴儿胆汁淤积症是指婴儿期尤其是3月龄内起病的以血直接胆红素升高为主要表现，伴或不伴肝脾肿大的疾病。婴儿胆汁淤积症尤其胆道闭锁的早期诊断和及时正确处理能够显著改善预后，而延误诊断是导致儿童期肝移植或因肝病死亡的常见原因。一、婴儿胆汁淤积症的定义胆汁淤积是由肝细胞和（或）胆管病变引发胆汁形成障碍或胆汁流受阻，造成正常情况下通过胆汁排泄的胆红素、胆汁酸等物质滞留于体内而产生的一系列病理生理过程。血结合胆红素升高为婴儿胆汁淤积症的特征。总胆红素为直接胆红素和间接胆红素之和，其中直接胆红素包括了结合胆红素与δ胆红素（长期黄疸患儿的结合胆红素和白蛋白结合形成δ胆红素）。为排除δ胆红素的干扰，把结合胆红素升高至一定水平定义为婴儿胆汁淤积症。共识推荐1：婴儿胆汁淤积症定义为婴儿期（特别是3月龄内）血结合胆红素＞17.1μmol/L；或者直接胆红素＞17.1μmol/L且直接胆红素占总胆红素的比率＞20%。二、婴儿胆汁淤积症临床表现婴儿胆汁淤积症临床最主要的表现是黄疸，需与间接胆红素增高为主的新生儿黄疸和母乳性黄疸相鉴别。生理性黄疸在足月儿中多于2周龄内消退，在早产儿多于3周龄内消退。仅凭肉眼观察或借助于经皮胆红素测定无法确定黄疸的性质，极易延误病情。胆汁排出减少可表现为粪便颜色变浅，此外，由于未结合胆红素不能通过尿液排出，因此尿色加深提示结合胆红素升高，尿常规可有胆红素阳性。共识推荐2：足月儿＞2周龄或早产儿＞3周龄，仍有黄疸或黄疸退而复现，要进行血总胆红素以及结合或直接胆红素检测。共识推荐3：皮肤巩膜黄染合并粪便色浅和（或）尿色加深提示胆汁淤积，要尽早进行血总胆红素以及结合或直接胆红素检测。三、婴儿胆汁淤积症的病因婴儿胆汁淤积症的病因复杂，主要分为以下5大类。（一）阻塞性原因1.胆道闭锁：婴儿胆汁淤积症最常见的病因，占比约1/3。若不治疗，自然病死率为100%。除黄疸外，粪便颜色浅淡有重要提示意义，彩超肝门部三角形高回声条索、血基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）‑7水平显著升高、动态十二指肠引流无黄色胆汁、肝脏穿刺病理显示肝内胆管显著增生具有一定的诊断价值。临床高度怀疑胆道闭锁者应尽早手术探查，术中胆道造影确诊后，行葛西手术。手术时间越早，建立胆汁流的可能性越大。胆道闭锁的诊断方法和手术治疗的专业性强，新生儿科医师和基层保健医生需对此保持高度警惕，对黄疸合并粪便颜色浅淡的婴儿应尽早转诊至有诊断及治疗能力的医疗机构。共识推荐4：胆道闭锁是婴儿胆汁淤积症的最常见病因，对黄疸合并粪便颜色浅淡的婴儿应尽早转诊至有诊断及治疗能力的医疗机构。2.其他：胆汁黏稠综合征、胆管囊肿、肿瘤压迫亦可造成婴儿的胆道梗阻。（二）遗传代谢性原因基因检测技术拓展了人类对遗传代谢性病因的认识，该类病因占比呈上升趋势，具体疾病因种族地区不同而有较大差异，希特林缺陷病和阿拉杰里综合征是我国婴儿胆汁淤积症常见的遗传性病因。1.希特林缺陷病：常染色体隐性遗传，由SLC25A13基因变异所致。最常见表型为因希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD），及时给予无乳糖并强化中链甘油三酯的配方可快速逆转患儿病情，大多预后良好。共识推荐5：胆汁淤积症婴儿若合并圆胖脸、低血糖、低白蛋白、天冬氨酸转氨酶显著高于丙氨酸转氨酶、甲胎蛋白异常升高、凝血功能异常、高血氨等应考虑NICCD可能，应立即进行血氨基酸谱等检测并更换为无乳糖并强化中链甘油三酯的配方。2.阿拉杰里综合征：常染色体显性遗传，由JAG1或NOTCH2基因变异所致，极易与胆道闭锁混淆。除胆汁淤积外，还可有特殊面容（前额突出、深眼窝伴眼距宽、鞍状或高直鼻梁和尖下颏）、心脏杂音（常见的畸形是肺动脉狭窄，也可为法洛四联症、动脉导管未闭、间隔缺损或主动脉缩窄）、蝶形椎骨、眼部角膜后胚胎环、肾脏受累（肾脏发育不良、肾小球系膜脂质沉积或肾小管性酸中毒等）等表现。生化检测可见血γ‑谷氨酰转移酶（gamma‑glutamyltransferase，GGT）明显升高、血胆固醇升高。肝脏病理表现为小叶间胆管数量减少或缺乏，但在6月龄以下婴儿中，其病理表现可能不明显。共识推荐6：胆汁淤积症婴儿若有特殊面容、心脏杂音、蝶形椎骨等表现，应考虑阿拉杰里综合征可能。3.家族性肝内胆汁淤积症（familiarintrahepaticcholestasis，FIC）：常染色体隐性遗传病，分别由ATP8B1（又称FIC‑1型）、ABCB11（又称FIC‑2型）、ABCB4（又称FIC‑3型）、TJP2、NR1H4、MYO5B和USP53等基因变异导致。各型FIC均以黄疸（部分伴瘙痒）为常见表现，同一基因变异可表现为轻重不一的疾病谱。除FIC‑3型外，其他基因变异患儿均表现为血GGT不高，总胆汁酸水平升高。此外，不同类型的FIC也可有其他不同表现，例如FIC‑1型可有复发性胰腺炎、腹泻、感音神经性听力损伤、慢性咳嗽或喘息、甲状腺功能低下；FIC‑2型发生肝癌的风险较大；FIC‑3型多见胆结石；TJP2和USP53基因病可伴有耳聋等。4.先天性胆汁酸合成缺陷（congenitalbileacidsyntheticdefect，CBAS）：胆固醇合成胆汁酸过程中的酶缺陷所致的遗传性疾病，多为常染色体隐性遗传，可在新生儿期引起胆汁淤积或在儿童期和成人期引起进行性神经系统疾病。CBAS引起的婴儿胆汁淤积血GGT和总胆汁酸水平通常正常。多数CBAS患儿可通过口服补充初级胆汁酸等治疗获得良好效果，延误治疗常导致肝衰竭。共识推荐7：与胆汁淤积不相称的低GGT多考虑遗传性疾病。其中血总胆汁酸明显升高者考虑FIC，血总胆汁酸无明显升高者考虑CBAS。5.内分泌疾病：甲状腺功能低下可引起黄疸；全垂体功能低下可以表现为严重胆汁淤积伴低血糖，早期其他表现可不明显。6.其他：包括脂质代谢障碍（尼曼‑匹克病、Wolman病、戈谢病等）、线粒体疾病（可表现为低血糖、酸中毒、血乳酸水平升高、血乳酸丙酮酸摩尔比＞20以及肌酸激酶升高等）、氨基酸代谢异常（如酪氨酸血症）、碳水化合物代谢异常（如半乳糖血症）、囊性纤维化、多关节挛缩‑肾功能不全‑胆汁淤积综合征、α‑1抗胰蛋白酶缺乏症、染色体异常等。钠离子‑牛磺胆酸共转运蛋白（sodium‑taurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）缺陷是由LC10A1基因变异引起，为常染色体隐性遗传，在我国相对多见。表现为持续性血清总胆汁酸升高，而其他肝功能指标多正常，部分患儿有婴儿期暂时性胆汁淤积症，多无需特殊治疗。（三）感染性原因细菌、病毒和原虫感染均可能导致胆汁淤积。常见的感染性病因包括巨细胞病毒、弓形虫、风疹病毒、单纯疱疹病毒和梅毒螺旋体感染等。不太常见的病因包括埃可病毒、腺病毒和细小病毒B19感染。巨细胞病毒感染在我国婴儿胆汁淤积症病因方面的重要性曾经被夸大，应结合宿主特点（例如早产儿、低出生体重儿）和症状特点（除胆汁淤积外，是否合并血小板减少性紫癜、听力受损、小头畸形、脑室周围钙化、间质性肺炎等）进行综合判断。泌尿系感染或脓毒症可导致胆汁淤积。例如在大肠埃希菌引起的尿路感染患儿中，黄疸可能是其唯一的起病体征。共识推荐8：感染是婴儿胆汁淤积症的常见病因之一。巨细胞病毒感染应结合宿主特点和症状特点进行综合评判。泌尿系感染或脓毒症引起的婴儿胆汁淤积症，应尽早识别并及时治疗。（四）药物‑中毒性原因最常见为肠外营养相关肝病，在有早产和（或）肠切除使用全肠外营养病史的婴儿中尤为常见。肠外营养相关肝病与全肠外营养的持续时间成正比。在停用肠外营养后，大多可渐恢复。（五）特发性婴儿胆汁淤积通过全面评估仍无法明确病因的胆汁淤积。为排除性诊断，随着诊断技术的不断进步和对其他特定病因的识别，该病因的占比将会逐渐下降。四、婴儿胆汁淤积症的诊断（一）病史采集1.现病史：黄疸出现时间、波动情况、伴随症状、诊疗经过、粪便及尿颜色等。医生亲自观察患儿粪便颜色非常重要。2.出生史和既往史：有无早产、极低出生体重、小于胎龄、腹部手术史、静脉营养史、胎粪排出延迟；新生儿筛查结果异常、母孕期宫内感染5项结果异常等，母孕期是否有发热、胆汁淤积等；既往母亲是否生过类似婴儿，或有反复流产和婴儿早期死亡等病史。3.喂养史：需要询问喂养方式和配方情况；吃奶特别频繁的婴儿要注意有无低血糖。（二）体格检查1.生命体征和精神反应：2月龄内的胆道闭锁婴儿生命体征通常正常、精神反应良好；而患有潜在感染或代谢性疾病的婴儿更有可能出现异常生命体征和疾病样表现。2.外貌特征：应注意一些疾病的特征性面容，注意皮肤黄染程度及有无瘀点瘀斑，有无头皮或躯干部的脂溢性皮疹，男性外生殖器发育情况。3.心脏检查：有心脏杂音时需警惕阿拉杰里综合征等。4.腹部检查：是婴儿胆汁淤积症体格检查的重点。包括肝脾大小及质地、有无腹腔积液及腹壁静脉曲张等。胆道闭锁初期常仅有肝大；＜4周龄脾肿大常提示贮积性疾病、感染性疾病或血液系统疾病。5.眼科检查：有助于发现白内障（先天性感染或半乳糖血症）、黄斑樱桃红斑（尼曼匹克病）、角膜后胚胎环（阿拉杰里综合征）、毕脱斑（提示维生素A缺乏）等。共识推荐9：全面的病史采集和体格检查对判断病因和病情严重程度非常重要。应学会观察患儿有无特殊面容。有经验的医生直接观察粪便颜色是评估婴儿胆汁淤积症的关键。（三）辅助检查1.实验室检查：（1）一线必做检查包括血常规和网织红细胞计数、尿常规、肝肾功能、空腹血糖血脂、甲状腺功能和凝血功能。（2）一线选做检查如有感染征象的婴儿应进行血、尿或相关体液的培养；怀疑代谢疾病的婴儿可选择血氨、乳酸、丙酮酸、血氨基酸和酰基肉碱谱和尿有机酸分析等。（3）其他可选实验室检查，①MMP‑7的检测：用于界定是否为胆道闭锁。②胆汁成分检查：胆汁引流有高的胆汁酸成分可排除胆道闭锁。③脂溶性维生素：用于评估血清维生素D、A、K、E的水平。④甲胎蛋白：希特林缺陷病、酪氨酸血症、半乳糖血症等疾病可显著升高。（4）基因检测对于代谢初筛有明显异常者（如低血糖、高血氨、高乳酸等）；或高度怀疑NICCD、阿拉杰里综合征、FIC、CBAS、贮积性疾病者；对母亲既往生过类似婴儿或有反复流产和婴儿早期死亡史，除外妊娠同族免疫性肝病后；或母亲有妊娠期胆汁淤积除外胆道闭锁的婴儿，可结合病情选择合适的基因检测方案。共识推荐10：恰当应用各项血液学检测，并进行综合评判。GGT水平对婴儿胆汁淤积症的病因鉴别诊断具有重要意义。MMP‑7是敏感性和特异性较好的胆道闭锁标志物。根据病史、体格检查和初筛结果合理开展基因检测。2.影像学检查：（1）超声检查：腹部超声可用于评价肝脏大小、质地、硬度，有无占位、血管异常、脾脏、肾脏异常等。三角征（肝门纤维块）、胆囊缺如或形态异常、进食后胆囊无收缩、胆总管未见等提示胆道闭锁；同时还可观测肝动脉直径、肝动脉门静脉直径比值及包膜下血流。超声检查可以排除胆道梗阻（如结石）和胆总管囊肿。必要时行心脏、肾脏超声检查。（2）其他影像学检查：核素肝胆显像、磁共振胆道成像诊断胆道闭锁的价值有限；内镜逆行胰胆管造影、经皮经肝胆囊‑胆管造影均为有创性操作，不推荐作为诊断胆道闭锁的常规；怀疑阿拉杰里综合征时可拍X线片明确有无蝶形椎骨。共识推荐11：肝胆超声可提示胆道闭锁。核素肝胆显像、磁共振胆道成像、内镜逆行胰胆管造影、经皮经肝胆囊‑胆管造影不推荐作为诊断胆道闭锁的常规检查。3.组织学检查：（1）对上述检查未能发现具体诊断，可考虑行经皮肝活检。胆道闭锁的典型病理表现包括胆管增生、汇管区或汇管区周围纤维化，希特林缺陷病表现为脂肪肝；阿拉杰里综合征表现为小叶间胆管减少或缺乏。电子显微镜检查对诊断贮积性疾病有优势。肝穿刺组织学检查优点是可避免不必要的开腹或腹腔镜手术，但缺点是取材有限，局部不一定能代表整体，早期胆道闭锁可能不典型等，同时需要经验丰富的病理医生。（2）临床怀疑尼曼‑匹克病、戈谢病、血液肿瘤性疾病者，可行骨髓穿刺检查。（3）其他组织学检查如朗格汉斯细胞组织细胞增生症可导致婴儿胆汁淤积，皮疹印片发现特征性的朗格汉斯细胞可以诊断。共识推荐12：肝脏组织学需要经验丰富的儿童肝脏病理医生进行评价，适当时机肝活检可辅助诊断胆道闭锁；肝活检对贮积性疾病的诊断有积极意义。五、婴儿胆汁淤积症的治疗治疗目的是恢复胆流，缓解症状，促进生长发育，提高生存质量。（一）病因治疗早期识别病因，对有特异性治疗手段的胆汁淤积症尽早进行病因治疗。共识推荐13：明确诊断后应立即针对病因开始治疗。需要优先关注的病因包括胆道闭锁、希特林缺陷病、脓毒症和泌尿系感染、甲状腺功能低下、全垂体功能低下、胆汁酸合成缺陷、酪氨酸血症和半乳糖血症等。（二）对症支持治疗1.营养治疗：除希特林缺陷病、半乳糖血症、酪氨酸血症1型等需要使用特殊配方外，鼓励母乳喂养，推荐能量摄入目标为相同体重正常婴儿的130%~150%。富含中链甘油三酯（medium‑chaintriglycerides，MCT）配方或在母乳喂养的同时额外补充MCT能够使胆汁淤积症患儿获益，改善其营养状态。胆汁淤积可造成脂溶性维生素吸收不良，对胆汁淤积症婴儿需补充脂溶性维生素A、D、E、K，并同时监测相关指标。共识推荐14：营养治疗适用于所有胆汁淤积症患儿，尤其是慢性及终末期肝病。补充MCT能够使胆汁淤积症患儿获益，改善其营养状态。胆汁淤积症患儿应补充脂溶性维生素。2.利胆退黄治疗：（1）熊去氧胆酸为亲水性、有细胞保护作用、无细胞毒性的胆汁酸，广泛应用于各种婴儿胆汁淤积症，但确诊为胆道完全梗阻患儿禁用。常规治疗剂量为10~20mg/（kg·d）［部分可至30mg/（kg·d）］，分2~3次服用。（2）胆酸或鹅去氧胆酸为初级胆汁酸，适用于胆汁酸合成缺陷患儿，根据肝功能情况和（或）尿胆汁酸谱分析结果个性化调整剂量。（3）考来烯胺是一种阴离子交换树脂，在肠道内与胆汁酸结合形成不溶性化合物阻止其重吸收，达到利胆退黄、缓解瘙痒的效果。常规治疗剂量为0.25~0.50g/（kg·d），最大剂量为8g/d，推荐至少餐前1h或餐后4~6h服用。由于使用过程中会出现恶心、呕吐、便秘、腹泻、酸中毒，加重脂溶性维生素吸收等不良反应，给药时应注意时间间隔及脂溶性维生素的补充。（4）其他如氯马昔巴特（美国Mirum制药公司）是一种回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂，可阻断胆汁酸的肠肝循环。2021年美国食品药品监督管理局批准氯马昔巴特口服溶液用于治疗1岁及以上的阿拉杰里综合征患儿的胆汁淤积性瘙痒，可显著降低患者胆汁酸水平，改善瘙痒，减少皮肤黄瘤，改善患儿的生长。开始治疗的首周剂量为190μg/（kg·d），后续持续治疗剂量为380μg/（kg·d）。利福平是肝肠解毒关键酶和输出泵多药耐药相关蛋白‑2的强效诱导剂，可用于利胆退黄及缓解瘙痒的二线治疗，由于其固有的肝毒性，需从小剂量开始，并严密监测肝功能。治疗初始剂量为5mg/kg，每日1次或2次，根据临床反应，可分次增加剂量。（三）外科治疗内科治疗效果不佳的慢性肝内胆汁淤积患儿，部分可能通过胆道分流术获得临床症状的缓解。胆道分流术在FIC‑1型、2型（部分变异类型）的患儿中报道有效。肝移植是婴儿胆汁淤积症进展到终末期肝病的有效治疗措施。术前评估、供体选择、手术风险、手术及术后管理需要多学科参与。目前胆道闭锁是儿童肝移植的首位病因，对于葛西手术效果不佳或反复胆管炎的患者应及时进行肝移植评估。此外，新生儿硬化性胆管炎、阿拉杰里综合征和其他一些遗传代谢相关的胆汁淤积经治疗病情进展至终末期，经相关专科医师评估衡量利弊后，也可考虑进行肝移植。共识推荐15：对于除外胆道闭锁的婴儿胆汁淤积症，推荐熊去氧胆酸等利胆退黄治疗，部分患儿可选择胆道分流术。肝移植是终末期肝病的治疗选择。此外，新型药物4‑苯丁酸酯、肝细胞移植及基因治疗等正在临床研究中。[我要称谢你，因我受造，奇妙可畏]胆道系统由肝内胆道、肝外胆道及胆囊组成。胆道呈树枝样分布，胆囊上通肝脏下接消化系统，可储存、调节胆汁。

婴儿胆汁淤积症的病因复杂，主要分为以下5大类。（一）阻塞性原因1.胆道闭锁：婴儿胆汁淤积症最常见的病因，占比约1/3。若不治疗，自然病死率为100%。除黄疸外，粪便颜色浅淡有重要提示意义，彩超肝门部三角形高回声条索、血基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-7水平显著升高、动态十二指肠引流无黄色胆汁、肝脏穿刺病理显示肝内胆管显著增生具有一定的诊断价值。临床高度怀疑胆道闭锁者应尽早手术探查，术中胆道造影确诊后，行葛西手术。手术时间越早，建立胆汁流的可能性越大。胆道闭锁的诊断方法和手术治疗的专业性强，新生儿科医师和基层保健医生需对此保持高度警惕，对黄疸合并粪便颜色浅淡的婴儿应尽早转诊至有诊断及治疗能力的医疗机构。共识推荐4：胆道闭锁是婴儿胆汁淤积症的最常见病因，对黄疸合并粪便颜色浅淡的婴儿应尽早转诊至有诊断及治疗能力的医疗机构。2.其他：胆汁黏稠综合征、胆管囊肿、肿瘤压迫亦可造成婴儿的胆道梗阻。（二）遗传代谢性原因基因检测技术拓展了人类对遗传代谢性病因的认识（表1），该类病因占比呈上升趋势，具体疾病因种族地区不同而有较大差异，希特林缺陷病和阿拉杰里综合征是我国婴儿胆汁淤积症常见的遗传性病因。1.希特林缺陷病：常染色体隐性遗传，由SLC25A13基因变异所致。最常见表型为因希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD），及时给予无乳糖并强化中链甘油三酯的配方可快速逆转患儿病情，大多预后良好。胆汁淤积症婴儿若合并圆胖脸、低血糖、低白蛋白、天冬氨酸转氨酶显著高于丙氨酸转氨酶、甲胎蛋白异常升高、凝血功能异常、高血氨等应考虑NICCD可能，应立即进行血氨基酸谱等检测并更换为无乳糖并强化中链甘油三酯的配方。2.阿拉杰里综合征：常染色体显性遗传，由JAG1或NOTCH2基因变异所致，极易与胆道闭锁混淆。除胆汁淤积外，还可有特殊面容（前额突出、深眼窝伴眼距宽、鞍状或高直鼻梁和尖下颏）、心脏杂音（常见的畸形是肺动脉狭窄，也可为法洛四联症、动脉导管未闭、间隔缺损或主动脉缩窄）、蝶形椎骨、眼部角膜后胚胎环、肾脏受累（肾脏发育不良、肾小球系膜脂质沉积或肾小管性酸中毒等）等表现。生化检测可见血γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）明显升高、血胆固醇升高。肝脏病理表现为小叶间胆管数量减少或缺乏，但在6月龄以下婴儿中，其病理表现可能不明显。胆汁淤积症婴儿若有特殊面容、心脏杂音、蝶形椎骨等表现，应考虑阿拉杰里综合征可能。3.家族性肝内胆汁淤积症（familiarintrahepaticcholestasis，FIC）：常染色体隐性遗传病，分别由ATP8B1（又称FIC-1型）、ABCB11（又称FIC-2型）、ABCB4（又称FIC-3型）、TJP2、NR1H4、MYO5B和USP53等基因变异导致。各型FIC均以黄疸（部分伴瘙痒）为常见表现，同一基因变异可表现为轻重不一的疾病谱。除FIC-3型外，其他基因变异患儿均表现为血GGT不高，总胆汁酸水平升高。此外，不同类型的FIC也可有其他不同表现，例如FIC-1型可有复发性胰腺炎、腹泻、感音神经性听力损伤、慢性咳嗽或喘息、甲状腺功能低下；FIC-2型发生肝癌的风险较大；FIC-3型多见胆结石；TJP2和USP53基因病可伴有耳聋等。4.先天性胆汁酸合成缺陷（congenitalbileacidsyntheticdefect，CBAS）：胆固醇合成胆汁酸过程中的酶缺陷所致的遗传性疾病，多为常染色体隐性遗传，可在新生儿期引起胆汁淤积或在儿童期和成人期引起进行性神经系统疾病。CBAS引起的婴儿胆汁淤积血GGT和总胆汁酸水平通常正常。多数CBAS患儿可通过口服补充初级胆汁酸等治疗获得良好效果，延误治疗常导致肝衰竭。共识推荐7：与胆汁淤积不相称的低GGT多考虑遗传性疾病。其中血总胆汁酸明显升高者考虑FIC，血总胆汁酸无明显升高者考虑CBAS。5.内分泌疾病：甲状腺功能低下可引起黄疸；全垂体功能低下可以表现为严重胆汁淤积伴低血糖，早期其他表现可不明显。6.其他：包括脂质代谢障碍（尼曼-匹克病、Wolman病、戈谢病等）、线粒体疾病（可表现为低血糖、酸中毒、血乳酸水平升高、血乳酸丙酮酸摩尔比>20以及肌酸激酶升高等）、氨基酸代谢异常（如酪氨酸血症）、碳水化合物代谢异常（如半乳糖血症）、囊性纤维化、多关节挛缩-肾功能不全-胆汁淤积综合征、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、染色体异常等。钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（sodium-taurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）缺陷是由SLC10A1基因变异引起，为常染色体隐性遗传，在我国相对多见。表现为持续性血清总胆汁酸升高，而其他肝功能指标多正常，部分患儿有婴儿期暂时性胆汁淤积症，多无需特殊治疗。（三）感染性原因细菌、病毒和原虫感染均可能导致胆汁淤积。常见的感染性病因包括巨细胞病毒、弓形虫、风疹病毒、单纯疱疹病毒和梅毒螺旋体感染等。不太常见的病因包括埃可病毒、腺病毒和细小病毒B19感染。巨细胞病毒感染在我国婴儿胆汁淤积症病因方面的重要性曾经被夸大，应结合宿主特点（例如早产儿、低出生体重儿）和症状特点（除胆汁淤积外，是否合并血小板减少性紫癜、听力受损、小头畸形、脑室周围钙化、间质性肺炎等）进行综合判断。泌尿系感染或脓毒症可导致胆汁淤积。例如在大肠埃希菌引起的尿路感染患儿中，黄疸可能是其唯一的起病体征。感染是婴儿胆汁淤积症的常见病因之一。巨细胞病毒感染应结合宿主特点和症状特点进行综合评判。泌尿系感染或脓毒症引起的婴儿胆汁淤积症，应尽早识别并及时治疗。（四）药物-中毒性原因最常见为肠外营养相关肝病，在有早产和（或）肠切除使用全肠外营养病史的婴儿中尤为常见。肠外营养相关肝病与全肠外营养的持续时间成正比。在停用肠外营养后，大多可逐渐恢复。（五）特发性婴儿胆汁淤积通过全面评估仍无法明确病因的胆汁淤积。为排除性诊断，随着诊断技术的不断进步和对其他特定病因的识别，该病因的占比将会逐渐下降。

皮肤瘙痒？可能是过敏、皮炎、湿疹、荨麻疹吧，不就是个局部皮肤病嘛，除了痒和难受，能忍就忍呗，反正对宝宝没影响就行😎！NO!NO!NO!这种孕妈妈的想法虽然很伟大——“为了宝宝，这点痒算什么！”但是殊不知，这种皮肤瘙痒很可能是非常影响宝宝安全的一种产科并发症哦，“妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）”，所以这个预警信号，孕妈妈你得重视！1.    什么是妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）呢？怎么判断我是否中标了呢？ICP是一种妊娠特有疾病，以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常，产后迅速消失或恢复正常。具体需要怎么诊断为ICP呢？①出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒；②空腹血总胆汁酸≥10umol/L;③胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常；④皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。在非ICP高发地区，当孕妇出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高的情况，应该测定血清胆汁酸水平。在ICP高发地区，对ICP的筛查更应该加强：每一次产前检查都应该常规询问有无皮肤瘙痒，有瘙痒者应立即测定并动态监测血清胆汁酸水平；有ICP高危因素者，在孕28~30周应测定血清总胆汁酸水平和肝酶水平，测定结果正常者3~4周后复查；无瘙痒症状及非ICP高危孕妇，在孕32~34周常规测定肝功能及总胆汁酸水平。2.    这么重视这个瘙痒和胆汁酸呀！为什么呢，ICP会怎么伤害我的宝宝呢？ICP的主要危害为早产、羊水胎粪污染、胎儿窘迫、死胎、死产，进而使围产儿病率及死亡率增加。具体机制尚不明确，有研究提出胆汁酸可能引起胎盘绒毛血管严重收缩，导致胎儿急性缺氧及突然死亡；也有研究发现胆汁酸可引起胎儿心率失常致心脏骤停。《ICP指南》明确指出：一旦做出ICP诊断，须告知患者ICP对胎儿的危害，并强调可能随时发生不可预测的突然的胎死宫内，以及新生儿可能发生早产、胎粪吸入、胆汁酸性肺炎、颅内出血等风险。3.    天哪，ICP这么吓人呀😓万一我不幸中标了，该怎么办呀？一旦被诊断为ICP，三个最直接的问题铺面而来：（1）  该怎么治疗？根据ICP分度：血清总胆汁酸10~39umol/L为轻度，≥40umol/L为重度。根据ICP分度、孕周和宫内情况由医生决定门诊或者住院治疗。一般通过药物治疗，症状及生化指标都能达到较好的控制。熊去氧胆酸作为首选药物，S腺苷蛋氨酸（思美泰）为二线用药或联合治疗。（2）  该怎么监测宫内的宝宝情况？虽然至今尚未发现能预测ICP孕妇发生胎死宫内的有效方法，但当前指南仍推荐通过好好计数胎动、胎心监护、B超血流信号等来联合监测。所以，按照医生的药物医嘱规律服药；听医生的随诊频率安排规范如期产检；在家乖乖的规范计数胎动，胎动异常（过多或过少）及时就诊；根据医生病情评估必要时住院治疗或者终止妊娠。（3）  什么时候终止妊娠呢？剖宫产还是顺产呢？首先各位孕妈妈们，我们先看看指南怎么说：既往，由于忌惮ICP所导致的胎儿不良结局，往往在诊断ICP以后就积极终止妊娠，由本病所致的医源性早产及剖宫产率均增加，但是现有研究尚无证据表明提前终止妊娠可降低胎儿围产期死亡风险。因此，虽然原则上胎儿促胎肺成熟后即可考虑终止妊娠，但是仍建议在孕周和疾病严重程度及胎死宫内风险中寻求最佳时间。看完这段什么感想？？嗯，还是不懂我究竟什么时候终止妊娠啊！感觉没说清楚啊！由于这个疾病的特殊性（突发不可预测的风险）、医学目前对其认知的局限性（机制不明、有效监测手段的缺失）使得这个问题没有确切答案。所以该怎么办呢？在遵循大的指南原则下（轻度ICP，建议38~39周终止；重度ICP，建议在37周以前，36周即可终止妊娠，收益可能较大，最新指南也建议终止时机在34~37周），充分和医生交流，多听听医生的理性分析和经验建议等，共同来做这个决定。具体问题具体分析！关于分娩方式，轻度ICP且无其他合并症，可考虑40周前行缩宫素激惹试验（OCT）后阴道试产；对于重度ICP，既往有ICP相关死胎、死产者或合并症较多，可考虑剖宫产终止妊娠。【总结】临床上确实遇到不少的孕妈妈，为了宝宝很能忍，认为皮肤瘙痒不是事儿！诊断为ICP后，却又单纯简单的在试图延长孕周方向上努力，而忽视ICP对宝宝宫内安全性的考虑，对这个疾病的“突发的、不可预测的胎死宫内”风险缺少认识。希望本篇科普能让各位孕妈妈们充分意识到ICP这一妊娠特发疾病的风险和诊疗理念。皮肤瘙痒不小觑，胆汁淤积需重视；无视风险万不能，过分恐慌要不得；规范治疗不可缺，密切随访听医生；轻度重度动态测，终止妊娠需权衡。【转载自“狄文大夫”公众号】

首先，先来看几个概念。胆红素：70-80%来自衰老的红细胞，然后代谢生成游离珠蛋白和血红素，血红素经转化成为非结合胆红素。血中非结合胆红素与白蛋白结合运送到肝血窦，仅仅非结合胆红素进入肝细胞。非结合胆红素在肝细胞内质网和UGT结合形成结合胆红素，结合胆红素从肝细胞内逆浓度梯度排入胆管。胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料合成的胆酸和鹅脱氧胆酸成为原胆汁酸。随胆汁排入肠道后经肠道细菌作用生成脱氧胆酸和石胆酸，成为次级胆汁酸。95%的胆汁酸在空肠末端或回肠，通过门静脉系统再回流入肝脏，仅5%的胆汁酸通过粪便排出。胆汁：包括胆汁酸、胆红素、胆固醇、卵磷脂、钾、钠、钙等组成。胆汁淤积症的病理生理：胆汁形成减少（肝细胞性）或胆汁流受阻（胆管性），导致正常通过胆汁排泄的物质淤积肝内生化指标来看旧：总胆红素>85umol/L，直接胆红素比例>20%总胆红素<85umol/L，直接胆红素>17umol/L新：结合胆红素>17umol/L从上面可以看出，胆汁淤积症的诊断主要看的是胆红素，而不是胆汁酸，不要认为胆汁酸高就是胆汁淤积性哦。

昨天一位妊娠期肝内胆汁淤积症的孕妇经过治疗效果不好，于34周剖宫产。今天学习一下该病的诊治要点。 1、妊娠期肝内胆汁淤积症是一种常见的妊娠期疾病； 2、遗传、激素和环境因素是目前认为发病的主要因素，但导致该疾病的机制尚未完全阐明； 3、 出现在妊娠晚期的瘙痒是最主要的临床症状； 4、分娩后症状及实验室结果缓解也是其非常重要的特点； 5、治疗的主要目的在于减少母体症状和胎儿可能出现的并发症，必要时需提前终止妊娠

若初始实验室评估和影像学检查未能发现具体诊断，推荐行经皮肝活检，尤其是临床怀疑胆道闭锁或其他原因所致胆道梗阻时。其结果有助于在行开放性胆管造影前提供诊断胆道闭锁的支持证据，或有助于鉴别胆道闭锁与肝内原因所致胆汁淤积，后者可能无需手术探查。活检结果应该由具有儿童肝病专业知识的病理医生来进行解读。如果结果不明确，且活检是在婴儿不足6周龄时进行的，则可能有必要重复活检。

新生儿胆汁淤积这一术语通常指出生时即存在和/或出生后数月内发生的胆汁淤积性肝病，而非严格意义上的新生儿期(出生后28日)。胆汁淤积的标志是血液中胆汁成分蓄积，最常表现为结合型高胆红素血症。胆汁淤积可能源于胆汁流量和/或排泄减少，可由梗阻、感染、遗传病(如代谢缺陷)或同种免疫机制导致。 ●胆道闭锁必须尽快与其他胆汁淤积原因区别开，因为早期手术干预(即2月龄前)会使患者的结局更好。通过一系列检查可将其与新生儿胆汁淤积的其他病因相鉴别，并可通过术中胆道造影确诊。 ●多种先天性和新生儿获得性感染可引起胆汁淤积，包括TORCH感染和新生儿尿路感染。 ●引起新生儿胆汁淤积的遗传性疾病如下： Alagille综合征的特点是慢性胆汁淤积伴肝活检显示小叶间胆管缺乏。大多数患者的相关特征包括心脏异常、蝴蝶椎、眼部后胚胎环和特征性面部表现。 对于新生儿胆汁淤积患儿，应考虑到囊性纤维化(CF)，但CF较少出现胆汁淤积。 一些在新生儿期表现为胆汁淤积的遗传性代谢病包括半乳糖血症、酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症(新生儿期发病型Ⅱ型瓜氨酸血症)，以及脂质和胆汁酸代谢障碍或线粒体功能障碍。早期诊断这些疾病十分重要，因为可以针对其中许多病因进行特定治疗。 进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)占新生儿胆汁淤积病例的10%-15%，占儿童肝移植病例的10%-15%。 ●妊娠期同种免疫性肝病(GALD）是由母体特异性抗体经胎盘传递介导。对于GALD新生儿，换血疗法联合静脉用免疫球蛋白(IVIG)是目前首选的治疗方法。对于既往生育过GALD患儿的妊娠女性，采用大剂量IVIG治疗可显著降低疾病复发的风险。 ●肠衰竭相关性肝病(IFALD)至少在一定程度上是小婴儿长期肠外营养所致。I ●新生儿胆汁淤积最常见病因中(包括胆道闭锁)的γ-谷氨酰转肽酶(GGTP)水平升高。少数疾病中GGTP浓度相对较低或正常，其中包括PFIC的最常见类型、胆汁酸合成障碍和关节弯曲-肾功能不全-胆汁淤积(ARC)综合征，可据此进行鉴别。