动脉粥样硬化

2025年2月13日更新，增加了CLEAR研究结果。炎症在动脉粥样硬化中发挥重要作用。CANTOS研究采用单克隆抗体canakinumab注射抑制白介素-1beta降低15%的心血管风险（但致命性感染的发生率也稍增加）。而CIRT研究显示甲氨蝶呤没有改变心血管预后（也没有改变血浆炎症标志物）。秋水仙碱是一种强效抗炎药物，最初从秋水仙中提取出来，在古希腊和古埃及时期就开始应用。其作用机制是抑制微管蛋白多聚化和微管形成，还可能作用于细胞黏附分子、炎症趋化因子和炎症小体。秋水仙碱的经典用途是治疗痛风、家族性地中海热和心包炎。早在1992年，就有研究者应用秋水仙碱预防冠脉成形术后的再狭窄。197例择期冠脉成形术患者按照2:1随机应用秋水仙碱0.6mg，每日两次，或安慰剂，持续6个月。治疗从术前12小时至术后24小时之间开始。每位患者平均扩张了2.7个病变。秋水仙碱治疗组因副作用导致6.9%的脱落率。74%的患者（393个扩张病变）完成定量造影随访。术前两组定量平均管腔直径狭窄均为67%，术后即刻两组都降至24%。6个月随访时，安慰剂组管腔直径狭窄47%，秋水仙碱组46%。结论：秋水仙碱对于预防冠脉成型术后再狭窄无效。秋水仙碱6个月治疗没有显示效果，那么如果长期应用呢？2013年，LoDoCo（Low-DoseColchicine）研究观察了小剂量秋水仙碱对于心血管疾病二级预防的作用。532例稳定性冠心病患者应用阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀基础上随机应用或者不用秋水仙碱0.5mg/天（对照组没有应用安慰剂），中位随访3年。主要终点是急性冠脉综合征、院外心脏骤停或非心源性缺血性卒中的复合终点。秋水仙碱组282例患者中15例（5.3%）和无秋水仙碱组250例中40例（16.0%）发生主要终点事件。结论：稳定性冠心病患者在他汀和其他标准二级预防治疗基础上加用秋水仙碱0.5mg/天对于预防心血管事件有效。秋水仙碱小剂量长期应用对于稳定性冠心病有效，那么对于风险更高、炎症更重的急性冠脉综合征呢？2019年COLCOT研究评估了近期心肌梗死患者长期应用秋水仙碱的安全性和效果。研究纳入心肌梗死30天内的患者，随机应用秋水仙碱0.5mg/天或安慰剂。主要效果终点是心血管死亡、心脏骤停复苏、心肌梗死、卒中或心绞痛紧急入院行冠脉血运重建。入组4745例患者，秋水仙碱组2366例，安慰剂组2379例。中位随访22.6个月。秋水仙碱组主要终点发生率5.5%，安慰剂组7.1%（P=0.02）。秋水仙碱组腹泻发生率9.7%，安慰剂组8.9%（P=0.35）。秋水仙碱组肺炎发生率0.9%，安慰剂组0.4%（P=0.03）。结论：对于近期心肌梗死的患者，秋水仙碱0.5mg/天显著降低了缺血性心血管事件风险。由于LoDoCo研究的对照组没有应用安慰剂，且入选患者较少，故研究者2020年又进行了LoDoCo2研究。研究纳入慢性冠心病患者，应用秋水仙碱0.5mg/天或安慰剂。主要终点是心血管死亡、自发（非操作相关）心肌梗死、缺血性卒中、或缺血驱动的冠脉血运重建。共纳入5522例患者，秋水仙碱组2762例，安慰剂组2760例。中位随访28.6个月。秋水仙碱组发生主要终点事件187例（6.8%），安慰剂组264例（9.6%）（P＜0.001）。结论：慢性冠心病患者，秋水仙碱0.5mg/天显著降低心血管事件。基于COLCOT和LoDoCo2研究，FDA批准秋水仙碱用于减低心肌梗死、卒中、冠脉血运重建和心血管死亡风险。2024年，CLEAR研究选择了心肌梗死患者，随机应用秋水仙碱或安慰剂，螺内酯或安慰剂，是2x2设计。主要终点事件是心血管死亡、心肌梗死复发、卒中、或非计划缺血驱动的冠脉血运重建。研究纳入7062例患者，主要终点事件秋水仙碱组为322例（9.1%），安慰剂组为327例（9.3%），差异无显著性。主要终点事件的各项发生率两组近似。秋水仙碱组腹泻发生率高于对照组，分别为10.2%和6.6%。严重感染两组无明显差异。研究显示，对于心肌梗死后近期开始应用秋水仙碱持续中位时间3年，没有降低联合主要终点的发生率。秋水仙碱与心力衰竭炎症和心力衰竭是交联的。心力衰竭时趋化因子、细胞因子和促炎通路激活，这也可能与其发病机理相关。炎症还会影响心力衰竭的预后。2014年，有研究者比较了秋水仙碱0.5mg，每日两次或安慰剂（共6个月）治疗慢性心力衰竭的作用。主要终点是患者NYHA分级至少改善1级的患者比例。最终可分析主要终点的患者有267例，对照组11%，秋水仙碱组14%,P=0.365。秋水仙碱组CRP和白介素-6水平显著降低。结论：对于稳定期慢性心力衰竭患者，秋水仙碱降低了炎症标志物水平，但没有影响患者的功能状态，也没有降低死亡或住院的可能性。秋水仙碱对于慢性心力衰竭无效，那么对于炎症更为严重的急性心力衰竭呢？2024年12月《欧洲心脏杂志》发表了COLICA研究。研究纳入急性心力衰竭、需要应用至少40mg静脉呋塞米的患者，无论LVEF高低以及住院或者门诊。发病24小时内随机应用秋水仙碱（负荷量2mg，之后每12小时0.5mg，共8周）或安慰剂。共纳入278例患者（中位年龄75岁，LVEF40%，基线NT-proBNP4262pg/mL），秋水仙碱组141例，安慰剂组137例。8周后两组NT-proBNP下降无明显差异，秋水仙碱组炎症标志物降低显著。新发心力衰竭恶化发作无差异，然后秋水仙碱组静脉利尿剂需求低于安慰剂组。秋水仙碱组腹泻稍多见，但是退出率无差别。结论：秋水仙碱对于急性心力衰竭患者是安全的，有效降低炎症，但是，秋水仙碱组和安慰剂组对于降低NT-proBNP和预防心力衰竭恶化事件发生无差别。考虑到COLICA的研究结果，以及射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的炎症可能更显著，进一步研究HFpEF患者应用秋水仙碱0.5mg，每日一次的作用可能很有意义。秋水仙碱与冠心病合并心力衰竭目前正在进行COLT-HF研究。该研究入选缺血性心力衰竭，LVEF≤45%的患者。该研究允许纳入严重肾功能不全，eGFR低至15mL/min/1.73m^2的患者，因此没有采用秋水仙碱0.5mg，每日一次的标准剂量。参考文献：Colchicineinacutemyocardialinfarction.NEJM2024;392:633-642.Colchicineinpatientswithchroniccoronarydisease.NEJM2020;383:1838-1847.Efficacyandsafetyoflow0dosecolchicineaftermyocardialinfarction.NEJM2019;381:2497-2505.Low-dosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease.JACC2013;61:404-410.Ineffectivenessofcolchicineforthepreventionofrestenosisaftercoronaryangioplasty.JACC1992;19:1597-1600.Colchicineinacutelydecompensatedheartfailure:theCOLICAtrial.EHJ2024;45:4826-4836.Anti-inflammatorytreatmentwithcolchicineinstablechronicheartfailure:aprospective,randomizedstudy.JACC:heartfailure2014;2:131-137.

低密度脂蛋白（LDL）是一种在血液中携带胆固醇的脂蛋白，当其在血液中的浓度过高时，容易在血管壁上沉积，形成动脉粥样硬化斑块，进而增加心脑血管疾病的风险。因此，控制低密度脂蛋白的水平对于预防和治疗心脑血管疾病具有重要意义。那么，低密度脂蛋白需要控制在多少才能稳定斑块呢？根据2023年《中国血脂管理指南》，低密度脂蛋白胆固醇降至1.8mmol/L以下，才能有效减少血管斑块的形成。不过稳定斑块是需要时间的，通常服用降脂药物3～6月后，软斑会逐渐转变成硬斑，在这个过程中还需不断纠正治疗方案。美国临床内分泌学会（AACE）发布了《2025版成人血脂异常药物治疗临床实践指南》，对于有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD风险增加的血脂异常成年人，建议将LDL-C水平降至＜70mg/dl（＜1.8mmol/L）作为治疗目标。建议将高危个体的LDL-C治疗目标设定为＜55mg/dl（1.4mmol/L），但随后的多项试验和多种类型药物的荟萃分析显示＜55mg/dl的治疗目标并未带来明显的额外临床获益。用“他汀”药降胆固醇的研究发现，低密度脂蛋白胆固醇的降低和心血管风险的降低是一致的。“低密度”每降低1mmo1/L，主要心血管事件的相对风险就会减少20%~23%，全因死亡率降低10%。因此，降低低密度脂蛋白胆固醇，就成为降血脂、预防动脉粥样硬化性心血管病的首要靶点。那要降到多少，就得根据个人得心血管病、可能发生心梗脑梗、甚至心血管死亡的风险大小、危险程度来确定。风险不一样，目标值就不一样。总结一下，记住这5个数：⑴第1个数，3.4：低密度脂蛋白胆固醇3.4mmol/L以下。这是我们一般人，身体健康，没有慢性病，也年轻，不吸烟，家人也没有早发心血管病家族史等危险因素的人的标准了。这也是血脂化验单上正常值的上限标准。虽说低密度脂蛋白胆固醇3.4mmol/L也不是理想水平，属于边缘升高了，可对于我们健康人、没有高血压、糖尿病这些慢性病的人来说，心血管病风险还不算大，所以，控制在这个水平里就算达标了。当然，要是能保持在2.6mmol/L以下就更理想。⑵第2个数，2.6：低密度脂蛋白胆固醇2.6mmol/L以下。这个2.6mmol/L以下，对我们健康人来说，是理想水平。对于有高血压、糖尿病、慢性肾脏病或者有吸烟、年纪大以及其他七七八八危险因素，属于心血管病中高危的人来说，就是要求达到的目标值。这一类人，就不是化验单上正常就行了，而是要降到目标值才行。⑶第3个数，1.8：低密度脂蛋白胆固醇1.8mmol/L以下。要是已经得了冠心病、缺血性脑血管病，或者下肢动脉、颈动脉已经有了明显的粥样硬化狭窄，就属于“极高危”了。低密度脂蛋白胆固醇就要降得更低才好。。为什么要降到1.8mmol/L以下？一是有很多临床研究都证实，低密度的胆固醇降到这样的水平，发生心梗脑梗这些心血管事件的风险、死亡的风险就会明显降低。二是研究动脉粥样硬化发现，低密度脂蛋白胆固醇降到2.0mmol/L以下，斑块才会停止增长；降到1.8mmol/L以下，斑块才可能逆转。⑷第4个数，1.4：低密度脂蛋白胆固醇1.4mmol/L以下。这是对那些近期、1年之内发生了急性冠脉综合征、心肌梗死，缺血性脑卒中或者外周动脉阻塞甚至做过手术的人，这些人还有冠脉放过支架、搭过桥，或者有高血压、糖尿病、或者吸烟、早发家族史、肾功能不好、或者是低密度脂蛋白胆固醇已经降到1.8mmol/L以下还发病等危险因素，这样的患者属于“超高危”，低密度的“胆固醇”就要降得更低。研究证实，这样的患者，低密度脂蛋白胆固醇降到1.4mmol/L以下，能够显著减少心血管事件、减少心血管死亡的。需要强调的是，低密度脂蛋白胆固醇并不是越低越好，临床建议尽量不要低于0.7mmol/L。这前4个数，就是我们降胆固醇要达到的最主要的标准。⑸第5个数，50%：低密度脂蛋白胆固醇的降幅50%以上，强化降脂的目标。这是对第3、4个数的附加目标。就是对于心血管病的极高危、超高危患者，低密度脂蛋白胆固醇不仅要降到具体的数值1.8、1.4mmol/L以下，还要比治疗之前降低50%以上，就是降幅＞50%。这也是研究结果，低密度脂蛋白胆固醇降到1.8mmol/L以下，如果降幅＞50%，还可以进一步降低心血管病风险。降脂药物首选他汀类药物，也可以采取小剂量他汀联合依折麦布（胆固醇吸收抑制剂），难治性高脂血症患者可以注射PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂（如：依洛尤单抗）。目前，抑制PCSK9活性的药物有依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗等；抑制PCSK9合成的药物有英克司兰，它们都能显著降低LDL水平。想要斑块长期稳定，还需做好以下几件事。如果说服用降脂药物是治标，那么做好以下几件事情便是治本，具体如何做呢？⑴坚持体育锻炼建议患者每周进行5次以上、中等强度、时间超过30分钟的有氧运动，心率保持在（220-年龄）乘以60%~80%之间。青壮年可采取打羽毛球、打乒乓球、游泳、有氧体操，中老年人可采取快走、散步、打太极拳等运动类型。临床发现，长期坚持体育锻炼，可有效提升高密度脂蛋白胆固醇，降低低密度脂蛋白胆固醇，从而稳定斑块。⑵健康饮食俗话说“病从口入”，很多慢性疾病都跟吃的食物有关，高血脂也不例外。建议患者减少摄入富含饱和脂肪酸、反式脂肪酸、简单碳水化合物的食物，也就是要少吃白米饭、猪羊肉、动物内脏、奶茶等。日常饮食适当增加富含膳食纤维、维生素、植物甾醇类的食物，比如燕麦片、坚果、蔬菜、水果等。⑶减肥控重研究证实，体型肥胖的人群，低密度脂蛋白胆固醇水平更高。可谓是一胖毁所有。尤其腹型肥胖患者，无论是高血压、糖尿病，还是脑梗死、心肌梗死等心脑血管疾病，患病几率都要比普通人高出好几倍。所以，腹型肥胖的患者，一定要减掉小肚腩控制体重。只需减重5~10斤左右，就可以有效降低LDL-C，减少斑块的形成。⑷管控高危因素临床上将肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等一系列病症统称为代谢综合征，这些疾病会相互影响如血压升高也会导致血脂异常。⑸戒掉不良的生活嗜好如戒烟戒酒，避免熬夜等，也可有效促进斑块变得稳定。【附】：常用的降脂药物及联用方案：♥1、常用的降脂药物⑴他汀类代表药物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀表：他汀类药物降胆固醇强度注：LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇。a阿托伐他汀80mg国人使用经验不足，请谨慎使用作用机制：主要降低低密度脂蛋白（LDL）水平。通过抑制胆固醇合成限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面LDL受体，加速血清LDL分解代谢。此外，他汀还可降低血清极低密度脂蛋白（VLDL）、三酰甘油（TG）水平和轻度升高高密度脂蛋白HDL水平。不良反应：绝大多数人对他汀的耐受性良好，大剂量他汀治疗者偶见肝酶升高、肌痛、肌炎、横纹肌溶解以及胃肠道不适等表现。⑵贝特类代表药物：非诺贝特、苯扎贝特作用机制：主要降低TG水平。通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和脂蛋白脂酶（LPL）来降低血清TG水平和升高HDL水平。不良反应：常见不良反应与他汀类药物类似，包括肝脏、肌肉和肾毒性等。⑶胆固醇吸收抑制剂代表药物：依折麦布、海博麦布作用机制：通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。不良反应：多为一过性且较轻微，主要表现为头疼和消化道症状，与他汀联用也可发生转氨酶增高和肌痛等副作用。⑷抗氧化剂代表药物：普罗布考作用机制：通过掺入LDL颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使LDL易通过非受体途径被清除。不良反应：常见不良反应为胃肠道反应；也可引起头晕、头痛、失眠、皮疹等；严重不良反应QT间期延长极为少。⑸胆汁酸螯合剂代表药物：考来烯胺、考来替泊等作用机制：主要用于治疗高胆固醇血症。在肠道内与胆酸呈不可逆结合，阻止肠道对胆酸及胆固醇的吸收，并促进胆固醇降解。不良反应：常见有胃肠道不适、便秘和影响某些药物的吸收。⑹PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂代表药物：阿利西尤单抗、依洛尤单抗作用机制：PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDL受体结合并使其降解，从而减少LDL受体对血清LDL的清除；通过抑制PCSK9，可阻止LDL受体降解，促进LDL的清除。不良反应：PCSK9抑制剂的安全性和耐受性较好，目前的研究显示不会引起肌肉毒性和肝酶升高。常见注射部位不良反应，还有鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染等。⑺烟酸及其衍生物类代表药物：阿昔莫司、烟酸肌醇酯，烟酸等作用机制：通过减少肝合成和分泌极低密度脂蛋白，从而使血浆甘油三酯和极低密度脂蛋白水平降低，还可降低低密度脂蛋白水平，抑制肝胆固醇合成，抑制脂肪组织中的脂肪细胞分解。不良反应：常见皮肤潮红或瘙痒，可引起糖耐量下降及诱发痛风。⑻ω-3脂肪酸代表药物：鱼油（属于膳食补充剂）、ω-3脂肪酸羧酸制剂（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化制剂（含DHA和EPA，及只含EPA的IPE）。作用机制：ω-3脂肪酸通过减少TG合成与分泌及TG掺入VLDL、和增强TG从VLDL颗粒中清除来降低血清TG浓度。不良反应：具有良好的耐受性和安全性，暂未发现严重不良反应。常见的不良反应为胃肠道症状，包括腹胀、腹痛、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、嗳气、恶心或呕吐。ω-3脂肪酸可能与心房颤动风险增加有关。⑼小干扰RNA（SiRNA）药物代表药物：英克司兰钠作用机制：英克司兰钠是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），可引起肝脏中前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）mRNA的降解，阻断PCSK9蛋白的合成。这增加了LDL-C受体的再循环和在肝细胞表面的表达，增加了肝脏对LDL-C的摄取，降低了循环中的LDL-C。本品作用机制还包括其从血浆中清除后可在肝细胞中长期存在，使本品降低LDL-C的效应持续时间较长。不良反应：基于临床试验数据，少数人群可能会出现注射部位不适、疼痛、红斑及注射部位皮疹。这些药物不良反应多为轻度或中度，呈一过性，可消退，无后遗症状。♥2、联用方案⑴他汀+胆固醇吸收抑制剂适用情况：对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，可以选择依折麦布和中低剂量他汀的联合治疗。降脂强度LDL-C50%~60%。依折麦布通常只作为他汀类药物的搭档，一般不单独用药。二者在降胆固醇机制方面存在协同作用，联合应用时可显著增强降胆固醇作用，并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。⑵他汀+PCSK9抑制剂、他汀类药物+PCSK9单抗+胆固醇吸收抑制剂适用情况：①双联方案用于单药LDL-C不达标。他汀类药物与PCSK9抑制剂联合应用可用于治疗严重血脂异常，可更大程度降低LDL-C水平，提高达标率,降脂强度LDL-C≈75%。②三联方案适用于双联药物治疗LDL-C不达标。三联方案降脂强度LDL-C≈85%。PCSK9抑制剂通过减少LDLR（LDL受体）降解、增加LDLR数量而增加血浆LDL清除，在降脂机制上与他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂互补协同。FOURIER研究和ODYSSEYOutcomes研究结果显示，在他汀类药物（+/-依折麦布）基础上联用依洛尤单抗可进一步降低LDL-C达59%、联用阿利西尤单抗可进一步降低LDL-C达55%，均可显著降低主要不良心血管事件（MACE）相对风险15%。该联合策略可实现LDL-C快速达标、总体安全及耐受性良好，且心血管获益证据充分。⑶他汀+贝特适用情况：LDL-C达标、但TG2.3~5.7mmol/L。他汀类药物可有效降低胆固醇及低密度脂蛋白水平，而贝特类药物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平，对于混合型高脂血症，联用降脂效果比较好。需要注意的是他汀和贝特均可致肌病发生，联用可能导致该不良反应叠加，故需谨慎联用。目前，以非诺贝特研究最多，证据最充分，多和他汀类药物联用。吉非贝齐与他汀类药物合用发生肌病的危险性相对较多，不建议吉非贝齐与他汀类联用。因此，开始合用时宜都用小剂量，采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，避免血药浓度的显著升高。密切监测ALT、AST和CK，如无不良反应，可逐步增加剂量。治疗期间继续注意肌肉症状，监测ALT、AST和CK。⑷他汀类+ω-3脂肪酸（高纯度IPE）适用情况：对于已接受他汀类药物治疗LDL-C基本达标但TG轻中度升高的患者。EDUCE-IT研究结果显示，对于已接受他汀类药物治疗LDL-C基本达标但TG轻中度升高的ASCVD患者或合并至少1项ASCVD危险因素的糖尿病患者，联合高纯度IPE4g/d可进一步显著降低MACE相对风险达25%因此，该联合可用于他汀类药物治疗后LDL-C＜2.6mmol/L但存在TG轻中度升高的患者以进一步降低ASCVD风险，其方案总体上不增加各自的不良反应。然而，目前，他汀类药物高纯度ω-3脂肪酸（含EPA和DHA）的心血管获益存在争议。选择该方案时应予以个体化权衡考虑。⑸贝特类+ω-3脂肪酸、贝特类+烟酸类、ω-3脂肪酸+烟酸类适用情况：严重高甘油三酯血症的降脂药物联合应用。TG严重升高（≥5.6mmol/L），生活方式及单一降脂药物不能良好控制TG水平时，可采用贝特类药物、大剂量（2~4g/d）高纯度ω-3脂肪酸、烟酸类药物之间的两两或以上联合。联合高纯度ω-3脂肪酸和烟酸类药物基本不进一步增加贝特类药物单用的肝肾安全性风险，常见不良反应有胃肠道反应、出血、房颤（与ω-3脂肪酸应用剂量正相关）以及颜面潮红（与烟酸类药物相关）等。⑹贝特+依折麦布迄今尚无关于联合应用贝特类药物与胆固醇吸收抑制剂的随机化临床终点研究。在《中国血脂管理指南（2023年）》未推荐该方案。《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2015）》推荐：对于不能耐受他汀治疗的患者，或以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可以考虑联合应用非诺贝特与依折麦布治疗。表：表总结降脂药的联用方案注：a联合策略中的他汀类药物均指中等强度他汀类药物，ω-3脂肪酸均指医用处方级，剂量4g/d。PCSK9为前蛋白转化酶枯草溶菌素9，IPE为二十碳五烯酸乙酯，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，TG为甘油三酯，MACE为主要不良心血管事件♥【往期链接】：1、脂蛋白（a）升高怎么办？可使用药物治疗吗？2、阿托伐他汀+依折麦布，重复用药还是合理联用？3、为什么医生建议把“阿托伐他汀”换成“瑞舒伐他汀”？

动脉硬化是动脉壁增厚、变硬，失去弹性、管腔狭窄的一种病理状态，包括动脉粥样硬化、小动脉硬化和动脉中层钙化三种。一、动脉粥样硬化：由于脂质代谢障碍诱发自身免疫反应，导致血液中的脂质在动脉内膜沉积，形成粥样斑块，使动脉壁增厚、变硬，管腔狭窄，是发生心脑血管病的主要原因。二、小动脉硬化：小动脉管壁增厚、变硬、管腔狭窄，光镜下呈现均质、红染、无结构的玻璃样物质，由血浆蛋白渗入和基底膜样物质沉积而成，是发生高血压的原因。三、动脉中层钙化：表现为动脉中膜层的钙盐沉积，动脉壁变硬，弹性降低，影响血管的正常收缩和舒张功能。老年人、糖尿病、慢性肾病患者发生动脉中层钙化的概率相对较高，通常没有明显症状。  

动脉粥样硬化斑块分为稳定和不稳定两种：稳定斑块的纤维帽厚，通常在65-70微米之间，脂质核心小，炎性细胞少，发生血管病事件的机率小。不稳定斑块的纤维帽薄，一般小于65微米，脂质核心大、炎性细胞多，发生血管病事件的机率大。我们已经知道不稳定斑块是血管病发病的先决条件，要预防血管病的发生，首先要建立判断不稳定斑块的方法。就目前的情况，这项工作才刚刚起步，有待进一步探索。现将目前常用的判断方法介绍如下：一、临床表现通常情况下，不稳定斑块早期造成的供血不足，最先影响的是脑和心脏，因为它们对缺血较其它组织更为敏感。轻度脑缺血就会出现头昏、头晕、记忆力下降，思睡、乏力、情绪不稳定等症状。轻度心脏缺血会出现胸闷、力弱、活动气喘等体力下降的症状。如果出现上述症状则提示动脉粥样硬化斑块不稳定。二、辅助检查1、影像学检查（1）超声检查：稳定斑块通常形状规则，表面光滑，为强回声；不稳定斑块往往形状不规则，表面不平整，为低回声或等回声；在斑块内找到新生血管是斑块不稳定的一个重要标志。（2）动脉造影：包括脑血管造影和冠状动脉造影，可观察血管狭窄程度与斑块形态，可间接判断斑块是否稳定。（3）血管内超声（IVUS）：能够清晰显示血管壁的三层结构以及斑块的详细情况。（4）光学相干断层成像（OCT）：分辨率比IVUS更高，可以更精确地测量斑块的纤维帽厚度，对判断斑块稳定性非常有价值。能检测到微小的纤维帽破裂、斑块侵蚀等不稳定斑块的特征性表现。还可观察斑块内的巨噬细胞的聚集情况，炎症细胞聚集多提示斑块不稳定。2、炎症标志物（1）C-反应蛋白（CRP）：高水平的CRP提示斑块不稳定，持续升高提示为慢性炎症。（2）白细胞介素-6（IL-6）：IL-6浓度升高，表明机体处于炎症状态，常提示斑块不稳定。（3）血脂相关指标：脂蛋白（a）[Lp(a)：是一种特殊的脂蛋白，其水平升高与动脉粥样硬化的发生发展及斑块不稳定有关。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：LDL-C颗粒更容易被氧化修饰，具有更强的致动脉粥样硬化作用，其比例升高可能提示斑块不稳定。（4）血栓形成相关标志物纤维蛋白原：是凝血过程中的重要物质，升高会增加血液的黏稠度和促进血栓形成，可间接反映斑块的不稳定性。凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）：是体内凝血酶生成的标志物，TAT水平升高提示体内凝血活性增强，在斑块不稳定时，局部凝血活性增加，易形成血栓。以上判断方法要综合评价，动态观察可提高其准确率。稳定斑块不稳定斑块

血流波动的新见解为对抗动脉粥样硬化和心脏瓣膜疾病等提供了新靶点研究人员发现，当动脉狭窄时发生的血流波动是如何导致有害的炎症和血凝块形成的，揭示了血流驱动力量在心血管疾病的发生和发展中发挥的关键作用。澳大利亚贝克心脏和糖尿病研究所(BakerHeartandDiabetesInstitute,Australia)的研究人员发表在8月22日（当地时间）的《自然通讯》(NatureCommunications) 杂志上的这些新见解，帮助医学界确定了一个可以减轻有害炎症和血凝块形成的靶点，并可能对包括动脉粥样硬化和心脏瓣膜疾病在内的疾病产生重大影响。澳大利亚墨尔本：贝克心脏和糖尿病研究所(BakerHeartandDiabetesInstitute,Australia)所在地。当血管变窄时，血流量波动，一系列细胞事件发生，包括白细胞的激活——人体的先天免疫反应。然而，血流波动(切应力)也会诱导一个被称为NETosis的过程，即看到白细胞(中性粒细胞)释放网状结构，捕捉和中和有害入侵者，如细菌。这种诱捕和随后的动脉积聚已被发现有助于有害的炎症和血凝块的形成。贝克研究所力学生物学和微流体实验室的副教授SaraBaratchi发现了一种名为Piezo1的离子通道在NETosis过程中起着至关重要的作用，这为确定保护性治疗方法以防止剪切应力引起的动脉狭窄铺平了道路。NETosis交织着动脉粥样硬化和血栓形成。(A)中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)参与了动脉粥样硬化的整个过程。NTEs来源的髓过氧化物酶可刺激巨噬细胞将低密度脂蛋白(LDL)氧化为ox-LDL，形成泡沫细胞。高脂血症通过上调粒细胞集落刺激因子的表达和下调C-X-C基序配体-12的水平，将中性粒细胞从骨髓募集到循环中，而C-X-C基序配体-12是清除和募集老化中性粒细胞到骨髓的重要信号。胆固醇晶体可以触发多形核中性粒细胞(PMN)释放NETs，从而为巨噬细胞产生包括IL-1β在内的促炎细胞因子做准备。IL-1β激活Th17细胞释放il-17，促进免疫细胞向动脉粥样硬化斑块募集。SMC作为泡沫细胞的另一个重要来源，也参与了动脉粥样硬化的发生。然而，关于NETs与SMC之间相互作用的报道很少。(B)NETs由中性粒细胞释放，由损伤的内皮细胞的LPS或其他细胞因子激活。NETs通过促进静脉内皮细胞表面vonWillebrand因子和p-选择素的表达，从而捕获血小板和红细胞，从而形成纤维蛋白沉积的支架。同时，来自NETs结构的组蛋白和TF通过血小板依赖或非血小板依赖的机制诱导凝血酶的生成和活化。组织因子途径抑制剂(TFPI)可以阻断TF的功能。NETs来源的中性粒细胞弹性蛋白酶可以降解TFPI、抗凝血酶和活化蛋白C。研究者指出：我们的研究已经确定，Piezo1能够感知由血流波动引起的压力，从而导致钙内流。这反过来又会引发NETosis和这些白细胞陷阱的形成，以及随之而来的有害炎症和血栓形成。靶向Piezo1离子通道可能是一种有前景的治疗策略，以减轻有害的炎症和血栓形成，这将意味着对公众健康的重大潜在益处。动脉粥样硬化是一种动脉狭窄，由动脉壁内和上的脂肪、胆固醇和其他物质堆积引起，在西方社会，它是大约50%的死亡的根本原因。它会导致中风、心脏病发作、痴呆和其他健康问题。SaraBaratchi研究者还指出：血流驱动的力量，如剪切力，在各种心血管疾病的发展和进展中起着关键作用，包括动脉粥样硬化和心脏瓣膜疾病。在心血管疾病的背景下，了解切应力对血管或心脏瓣膜因免疫细胞而变窄的区域的影响是至关重要的，因为它为驱动疾病进展和并发症的机制提供了重要的见解。有了这些发现，我们现在离确定保护性治疗更近了一步，可以防止这种由NETosis过程引起的有害凝血。剪切应力下piezo1介导的钙内流激活calpain，导致细胞骨架重塑，调节中性粒细胞运动性和NETosis的增加。附1：原研究概要中性粒细胞浸润和随后的细胞外陷阱(NETosis)形成是无菌性炎症的促发因素。此外，中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)具有促血栓形成作用，因为它们为血小板和红细胞附着提供了支架。在循环中，中性粒细胞不断暴露于剪切力等血流动力学力，进而调节其许多生物学功能，如爬行和NETosis。然而，介导中性粒细胞机械转导的机制尚不完全清楚。在这项研究中，上述研究团队证明了剪切力诱导NETosis，并依赖于剪切力水平，并增加了中性粒细胞对NETosis诱导剂(如三磷酸腺苷和脂多糖)的敏感性。此外，剪切力增加中性粒细胞胞内钙离子水平，这一过程是由机械敏感性离子通道Piezo1介导的。剪切应力下Piezo1的激活介导calpain活性和细胞骨架重塑，从而诱导NETosis。因此，响应剪切应力的Piezo1激活导致了一系列细胞事件的逐步发生，从而介导NETosis，并因此将中性粒细胞置于局部炎症和促血栓形成作用的中心。附2：原研究背景信息中性粒细胞是循环白细胞中最丰富的类型。作为先天免疫系统的核心组成部分，它们代表着抵御细菌、真菌和原生动物等各种微生物的第一道防线。除了参与宿主防御外，中性粒细胞还被认为是慢性炎症性疾病(如自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病)的重要驱动因素。中性粒细胞对机械力敏感，血流动力学剪切力调节其激活，例如在炎症过程中。在静态条件下，中性粒细胞胞质呈摊开的形态，可形成伪足，并在玻片上迁移。当暴露在剪切应力下，它们缩回它们的伪足并形成一个圆形的形态。此外，切应力增加了中性粒细胞对血小板活化因子的敏感性，从而使L-选择素脱落到细胞外间隙。此外，剪切力增加了整合素αMβ2在中性粒细胞上的激活，并调节中性粒细胞的形态。中性粒细胞最重要的特征之一是能够将其DNA释放到细胞外空间，形成所谓的中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophilextracellulartraps,NETs)。NETs是由胞质蛋白和颗粒蛋白装饰的网状染色质结构。NETs可捕获、中和和杀死病原体，但如果失调，则可通过促进凝血通路的激活，促进心血管疾病等免疫相关疾病的发病机制。例如，NETs与动脉和静脉血栓形成、脓毒症和自身免疫性血管炎的发病机制有关。NET释放过程被称为NETosis，主要通过两种途径发生。第一个途径被描述为经典途径，包括几个步骤，包括肌动蛋白重排和聚合停止、核包膜分解和核染色质解压缩，导致染色质与细胞质混合。随后，质膜变得可渗透，DNA含量被释放到细胞外空间。经典的NETosis途径激活后需要3-8小时，代表细胞死亡。替代途径是一种非溶解性或重要的NETosis，导致暴露于刺激后的NETs快速释放到细胞外空间。在有生命的NETosis过程中，细胞保持其活力和许多天然效应功能，如趋化和吞噬作用。虽然触发NETosis的初始信号通路(无论是溶解性还是非溶解性)尚不完全清楚，但已知NET释放是由对细胞内钙水平变化敏感的膜受体激活启动，随后是激酶信号级联激活和活性氧簇产生。循环中的中性粒细胞不断暴露于血流动力学的力量，这些力量影响其基本生物学，包括在无菌血栓内形成NETs的能力，以及炎症细胞因子和趋化因子的表达。血流动力学可以触发膜受体(也称为机械受体)的激活，进而触发中性粒细胞内转导通路的激活，导致伪足收缩、黏附和NETosis等功能反应的变化。然而，导致中性粒细胞对血流动力学敏感的机械感受器的身份尚不清楚。同样，血流动力学如何控制NETosis的过程尚不清楚。机械敏感离子通道是最重要和特征最好的机械感受器类别之一，允许细胞对其物理环境作出反应。血流动力学激活非选择性机械敏感性阳离子通道引起的钙内流是钙依赖性生物过程激活的主要因素。在不同类型的力敏感离子通道中，Piezo1通道在不同环境下的切应力感知中发挥关键作用，具有直接响应机械应力的门控能力。更重要的是，Piezo1介导的机械转导是连接外部机械环境与不同细胞信号通路和生理反应的关键调节因子。这项工作阐明了剪切应力和机械敏感性离子通道对NET形成的影响，并确定了响应剪切应力时被激活的信号通路。