多发性硬化

中枢神经系统感染被认为是神经退行性疾病，尤其是散发病例的可能诱因。感染所引发的神经炎症被认为在神经退行性过程中起着核心作用。在2024年6月6日发表于JournalofNeuroinflammation(神经炎症杂志)上的这篇文章中，作者综述探讨了多种病毒感染与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)和其他痴呆症之间的关联性，旨在讨论目前支持中枢神经系统病毒感染参与神经退行性疾病发展的广泛证据。1 神经退行性疾病简介1.1痴呆症世界卫生组织估计，全世界约有5500万人受到痴呆症的影响，预计到2050年，这一数字将增加到1.39亿。痴呆本身不是一种疾病，而是一种综合征(一种症状的集合)，它描述了记忆力、学习、注意力、计划、动机、语言处理、推理和思考等认知能力的下降。它还会影响情绪，导致焦虑、抑郁或攻击性。痴呆最常见的原因是AD(占所有病例的70%)、额颞叶痴呆、血管性痴呆和路易体痴呆。所有疾病的主要症状和疾病动力学略有不同，但疾病之间有相当大的重叠。确定每个患者的哪种疾病导致痴呆是困难的，通常仅根据症状。因此，许多研究将痴呆作为一个整体来处理。1.2阿尔茨海默病AD导致大约60-70%的痴呆病例。以脑实质的进行性变性和蛋白样淀粉样-β和tau包涵体的积累为特征。其病理与神经炎症、胶质细胞活化以及血脑屏障和脑血液循环功能障碍有关。载脂蛋白E(APOE) ε4等位基因是晚发型AD(65岁以后发病)最常见的遗传危险因素。它使杂合子患AD的风险增加约3倍，使纯合子患AD的风险增加约15倍。APOE是一种促进细胞间胆固醇和磷脂转运的脂质载体分子。由于其作用于脂质膜，APOE参与了许多细胞功能，包括对小胶质细胞等免疫细胞的调节。许多其他AD风险突变在小胶质细胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突变。例如，髓样细胞表达的触发受体2(TREM2)调节小胶质细胞的功能，如吞噬作用、小胶质细胞活化和炎症反应，这些功能对CNS免疫至关重要。TREM2的罕见突变，如单核苷酸突变R47H，与AD和其他痴呆的风险增加相关。1.3 帕金森病PD是仅次于AD的第二常见的神经退行性疾病。2019年，估计全球有850多万人受到影响。帕金森病是一种以震颤、强直、运动迟缓和姿势改变为特征的运动障碍，帕金森病是帕金森病的最常见病因。帕金森病还可引起多种胃肠道症状。这些症状是黑质多巴胺能神经元进行性丧失的结果。该过程与神经炎症和淀粉样α-突触核蛋白积累有关。许多重要的PD风险基因参与了核内体(LRRK2、SNCA)和溶酶体(GBA、TMEM175、CTSB)功能、线粒体自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中许多功能对免疫应答很重要。因此，这些通路的突变可使个体对与感染相关的负面效应易感。例如，与野生型动物相比，LRRK2基因中的PD风险突变p.G2019S导致突变小鼠中更高的呼肠孤病毒死亡率。这种效应似乎是由于炎症反应增强所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制脓毒症鼠伤寒沙门氏菌感染方面表现更好，这暗示了病原体特异性效应。1.4肌萎缩侧索硬化(ALS)和ALS样综合征肌萎缩侧索硬化是一种以上、下运动神经元进行性变性为特征的致死性运动神经元疾病。它会导致肌肉无力和失去运动控制，当它扩散到呼吸肌时，会导致死亡。转移性反应dna结合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在细胞内聚集常见。C9orf72的非编码六核苷酸GGGGCC重复扩增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散发病例)和额颞叶痴呆中最常见的基因突变。该基因参与许多细胞功能，包括溶酶体功能、应激颗粒形成和免疫功能。人们提出了几种功能获得和功能丧失机制来解释C9orf72突变如何增加ALS风险。SOD1的几种突变可以解释约2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一种保护细胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原体感染时由免疫细胞分泌。感染和对ROS的遗传易感性的结合可使个体易患神经变性。此外，病原体为逃避宿主免疫系统而采用的免疫调节和免疫抑制策略可导致继发性感染，或破坏免疫细胞的稳态功能，如小胶质细胞的废物清除。最后，宿主对病原体表面结构或分泌产物的免疫反应可能与感染本身一样有害。例如，免疫细胞利用细胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和强迫细胞死亡等手段来摧毁病原体。如果在最佳病原体清除和过度炎症反应之间没有平衡，同样的机制也会对附近的宿主细胞有害。1.5多发性硬化症MS是脑和脊髓最常见的炎性脱髓鞘疾病。它影响着全世界约280万人。以感觉、运动和自主神经功能缺陷为特征。最常见的临床过程包括交替出现的复发和缓解，其中症状突然发作之后是完全或部分恢复的时期。常见的组织病理学发现包括局灶性脱髓鞘斑块或被活化t细胞和髓样细胞(如小胶质细胞)包围的病变。目前的主要理论是MS是由针对宿主髓鞘生成细胞的自身免疫引起的。事实上，许多MS风险基因参与自身免疫，如人类白细胞抗原ⅱ类等位基因HLA-DBR115:01和白细胞介素2受体α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相关蛋白(如髓鞘碱性蛋白，MBP)的微生物分子模拟物可触发自身免疫。另一方面，有人认为，现代社会中的过度卫生会导致免疫细胞缺乏训练，从而导致它们攻击宿主组织。2病毒等微生物感染在神经退行性疾病中的作用图1.多种中枢神经系统感染与AD、PD、ALS和MS有关2.1疱疹病毒人类疱疹病毒家族包括单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒/人疱疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人疱疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨细胞病毒/人疱疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人疱疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它们会引起常见疾病，如口腔和生殖器疱疹(1型和2型单纯疱疹病毒)、水痘/带状疱疹和单核细胞增多症/“接吻病”(EBV)。1型单纯疱疹病毒也是全世界脑炎的最常见原因。虽然，这一病毒家族的许多成员与神经退行性疾病有关，但这些病毒中的任何一种都不太可能是任何神经退行性疾病的唯一病因。毕竟，尽管疱疹病毒在全球人群中的流行率极高，但我们大多数人不会受到神经变性的影响。因此，试图发现神经退行性疾病和疱疹病毒之间相关性的研究产生了不同的结果也就不足为奇了。然而，解释与神经退行性疾病相关的遗传危险因素可能有助于解释这一差异。例如，APOEε4与HSV-1在AD中的关联最早在20世纪90年代末提出的，有报道在HSV-1阳性的AD患者中发现APOEε4等位基因的概率几乎是不伴AD的HSV-1阴性个体的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也报道了HSV-1阳性APOEε4携带者的AD风险增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人报道了AD、HSV-1和风险评分之间的关联，风险评分是根据9个AD风险基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突变来计算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4与其他病原体(包括HSV-2)结合并没有增加AD的风险。这表明基因型-微生物相互作用在某种程度上是病原体特异性的。遗传危险因素(如APOEε4等位基因)增加AD风险的机制仍在研究中。然而，有人认为APOE亚型可能影响HSV-1的潜伏期和再激活频率或口腔病变的数量。细胞培养模型也支持HSV-1参与AD。体外研究表明，HSV-1可在人诱导多能干细胞(hiPSC)来源的神经培养物和3D类器官中诱导AD样病理。AD病理表现为神经元形态改变、合胞体形成、神经元缺失、β-淀粉样蛋白和tau蛋白蓄积，β-淀粉样蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表达改变，促炎细胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表达增加，以星形胶质细胞形态改变为特征的胶质增生，胶质纤维酸性蛋白、β-淀粉样蛋白)表达增加和小胶质细胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也报道了HSV-1感染下调hiPSC来源的小胶质细胞的TREM2通路，导致干扰素-β诱导受损和HSV-1感染神经元的吞噬功能受损。HSV-1诱导神经病变的一个可能机制是通过病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽结合。参与Aβ42结合的氨基酸残基是开放的，这意味着Aβ42-病毒复合体可以作为Aβ寡聚化的种子。虽然这种结合特性可能作为先天免疫系统的一部分进化而来，但在AD等情况下，这一过程可能对宿主有害。水痘-带状疱疹病毒是另一种疱疹病毒，已经在神经变性方面进行了研究。一些研究报告了带状疱疹患者痴呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的风险轻度增加(可检测到VZV的激活)，而其他研究发现无关联或负相关。有趣的是，Cairns等人报道，在hiPSC来源的神经培养物中，VZV可诱导胶质细胞增生和促炎细胞因子分泌，但未诱导β淀粉样蛋白或tau蛋白积累。相反，VZV诱导了静息HSV-1感染的重新激活，进而导致Aβ和磷酸化tau蛋白的积累。SARS-CoV-2等其他病毒也可诱导类似的再激活。与HSV和VZV一样，EBV与许多神经退行性疾病有关。EBV和MS之间最强的联系已被确定。据报道，EBV感染后MS风险增加了32倍。此外，在EBV血清阴性的个体中，MS非常罕见。EBV可直接感染神经元，破坏BBB完整性，引起神经炎症。然而，目前流行的理论是，EBV通过感染宿主B细胞，以及通过EBV核抗原1(EBNA1)对宿主髓鞘相关蛋白髓鞘碱性蛋白(MBP)和胶质细胞黏附分子(GlialCAM)的分子模拟，使宿主发生MS相关自身免疫。由于EBV在人群中几乎无处不在(90%)，受影响的个体可能携带其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危险因素HLA-DRB115:01可促进EBV进入宿主B细胞。生活方式因素，如吸烟，可以进一步调节这种相互作用。此外，另一种EBV蛋白，EBNA2，结合并改变MS相关宿主基因的表达，可能增加MS的风险。这种效应取决于是否存在已知的MS保护性或风险突变。据报道，伐昔洛韦和阿昔洛韦等抗疱疹药物可减轻痴呆患者的症状并减缓疾病进展。Linard等报道，在6642名65岁以上的受试者中，摄入至少一种全身性抗疱疹药物可以降低AD的风险(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多数受试者仅接受过一次抗疱疹药物治疗，很少接受正规治疗。在台湾39,205例带状疱疹患者的人群队列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韩国34505例带状疱疹患者的队列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治疗也降低了痴呆的风险。这些研究未规定抗病毒药物治疗的典型时长。Young-Xu等对87687名50岁以上的HSV阳性美国退伍军人进行的一项研究发现，与未接受治疗的组相比，抗疱疹药物与较低的痴呆风险相关(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。痴呆风险的降低与较低的神经炎症标志物相关。值得注意的是，这些疗法对任何特定疱疹病毒均无特异性，而且其积极作用也可能由其他病毒感染介导。相反，Schnier等在一项对250万65岁以上人群进行的研究中发现，抗疱疹药使用与痴呆风险降低之间并无令人信服的关联。在对来自威尔士、德国、苏格兰和丹麦的四个欧洲数据库的分析中，他们只发现了一个小的、异质性的负面影响。然而，抗疱疹药物的典型治疗时间相对较短:只有1-2周。事实上，在这些由数据库驱动的关联研究中，欧洲常用的抗疱疹/抗病毒治疗时长不足以显示出积极作用。例如，上述Young-Xu等人的研究报告，在有症状的HSV携带者中，抗病毒治疗时间的延长与痴呆风险的较大降幅相关。任何抗疱疹药物均可使痴呆风险降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治疗时间超过1年可使痴呆风险降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服药时间少于30天的亚组中，这种降低可以忽略不计(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要开展更多研究来检验较长时间抗疱疹药物治疗的疗效。哥伦比亚大学正在进行一项临床研究，目前正在评估伐昔洛韦治疗HSV-1和HSV-2阳性的轻度AD患者7-8周的疗效。2.2肠道病毒肠道病毒，如脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、埃柯病毒、肠道病毒A71型和肠道病毒D68型，由于它们能够感染运动神经元，因此在运动神经元疾病领域引起了人们的兴趣。例如，最著名的肠道病毒之一脊髓灰质炎病毒攻击脊髓和脑干的运动神经元，导致神经炎症，从而导致不可逆转的瘫痪(俗称脊髓灰质炎或小儿麻痹症）。大约28%的脊髓灰质炎幸存者会在急性疾病数十年后患上运动神经元病(后遗症性脊髓灰质炎)，这表明存在慢性或再激活的感染。这种疾病与ALS类似，因为它是由脑干和脊髓中的运动神经元丢失引起的，导致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰质炎影响的肢体肌肉)逐渐衰弱和萎缩。其他症状包括肌肉痉挛、疲劳、疼痛、睡眠障碍，有时还有呼吸或吞咽问题。然而，后遗症性脊髓灰质炎通常可以通过患者的脊髓灰质炎病史以及更慢的进展和更广泛的疲劳来区分。ALS和ALS样综合征之间的关系，以及肠道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法发现ALS和运动神经元病患者的肠道病毒RNA比对照组的频率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中检测到肠道病毒RNA。这些差异可以通过地理差异(法国、英国、日本的阳性结果vs.美国和澳大利亚的阴性结果)或小样本量引入的随机变异(除一项阳性研究的样本量高出10倍之外，所有研究的每组样本均<30个)来解释。有趣的是，Xue等报道亚致死型柯萨奇病毒B3感染可导致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表达增加、TDP-43病理、神经元损伤和免疫细胞浸润。此外，与未感染的ALS小鼠相比，携带ALS相关突变SOD1G85R的柯萨奇病毒B3感染小鼠的寿命也缩短，运动功能障碍开始的时间也较早。这些结果表明，虽然病毒本身就能在这些小鼠中引起神经退行性变化，但运动功能障碍的发生需要遗传易感性。相反，多发性硬化是一种影响轴突周围髓鞘而不是神经元本身的疾病。根据现有的有限证据，肠道病毒不参与MS的发生发展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或脑脊液中没有发现肠道病毒感染的证据。同样，Perlejewski等人仅在1例MS患者(1/34)的脑脊液中通过RT-qPCR检测到肠道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一种传染性病毒疾病，由于病毒对CD4+辅助性T细胞、巨噬细胞、树突状细胞和小胶质细胞等免疫细胞的选择趋向性，损害了宿主的免疫系统。HIV的复制周期杀死宿主细胞，导致宿主免疫细胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治疗，患者通常在10年内死于继发性感染。事实上，HIV患者容易受到其他机会性感染，如念珠菌病、弓形虫病和细菌性肺炎，以及其他潜伏感染，如疱疹病毒感染的再次激活。HIV与多种神经退行性疾病有关，即使接受有效的抗逆转录病毒药物治疗，仍有约一半的HIV/AIDS患者会出现HIV相关神经认知障碍(HAND)。许多症状类似于痴呆，如学习、记忆、决策和集中注意力的困难。患者还表现为神经炎症、神经元缺失、小胶质细胞/巨噬细胞活化、多核巨细胞以及许多脑区弥漫性萎缩。AD危险因素APOEε4可加重HIV相关神经认知障碍(HAND)相关性脑萎缩。此外，神经病理学改变，如进行性脑萎缩和小胶质细胞/巨噬细胞活化，即使在成功抗病毒治疗的患者中也存在，这提示神经病理主要由神经炎症所驱动。然而，即使成功抑制血浆中的病毒载量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒复制。有趣的是，HIV阳性患者使用抗病毒疗法后，脑脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平会比未接受治疗的HIV患者有所升高。患有HIV相关痴呆症(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平则比认知功能正常的人低。这种情况在AD患者中也常见到。这些结果表明，HIV会干扰Aβ向CSF的清除，这可能是由于成熟斑块中Aβ沉积增加所致。这一过程在HAD患者中可能更为明显。抗病毒疗法后CSF中Aβ40和Aβ42水平升高则表明Aβ清除功能得到恢复，但这还不足以恢复认知功能。帕金森症是HIV感染的另一种可能结局(尽管罕见)。艾滋病毒感染者的帕金森症有多种可能原因，包括继发性感染、HAND、多巴胺阻断药物(如抗精神病药)和抗逆转录病毒治疗的不良反应、艾滋病毒脑炎。因此，HIV和帕金森症之间的机制联系尚不明确。总体而言，抗逆转录病毒疗法的出现，减少了HIV相关帕金森病的发生。也有报道称，抗逆转录病毒治疗或停用多巴胺阻断药物后症状改善。因此，对于其他原因无法解释的帕金森综合征患者，值得考虑进行HIV检测。一些病例研究也报告了HIV患者的ALS样综合征，包括上和下运动神经元受累的体征。这些患者通常比经典的散发性ALS发病更早。HIV与ALS样综合征之间的因果关系尚未得到证实。然而，这一机制可能是间接的，因为HIV特异性地针对小胶质细胞等免疫细胞，而不是运动神经元。与HIV和帕金森症相似，抗逆转录病毒治疗已成为许多HIV相关ALS样综合征病例的有效治疗方法，这提示在暴露风险高的患者中应考虑到HIV感染的可能性。相反，据报道，在HIV阳性个体中，MS的风险降低，复发率降低。目前尚不清楚MS风险的降低是HIV感染本身的结果还是继发于抗逆转录病毒治疗的结果。人们提出了多种解释。一方面，HIV清除CD4+T细胞可抑制未治疗或晚期HIV患者CD4+T细胞相关自身免疫的发展；另一方面，抗逆转录病毒治疗也可以抑制除HIV之外的其他中枢神经系统病毒，包括EB病毒，从而降低MS的风险。到目前为止，结果是多变的，无法得出明确的结论。2.4新型冠状病毒SARS-CoV-2严重急性呼吸综合征冠状病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一种呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期间和感染之后，中枢神经系统症状很常见，并且可以持续很长一段时间(长新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一项荟萃分析报告，在COVID-19确诊后12周或12周以上，32%的人出现疲劳(包括68项研究)，22%的人出现认知障碍(包括43项研究)。在Xu等人的研究中，新型冠状病毒感染一年后神经系统后遗症发生率为70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情较轻的患者)中，也检测到脑解剖结构的变化，如灰质厚度和全脑体积的减少，微出血也很常见。这引发了人们的疑问:SARS-CoV-2是否会感染大脑，COVID-19大流行是否会增加未来神经退行性疾病的患病率。特别是，AD与COVID-19期间和之后的认知变化有关。这些疾病还有共同的危险因素APOEε4，增加了晚发型AD和重症COVID-19的风险。此外，AD患者更容易出现重症COVID-19和因COVID-19死亡。为了回答第一个问题:尸检研究在COVID-19死亡患者的神经元、胶质细胞和脑内皮细胞中检测到病毒成分(选择病例时未依据神经系统症状)。干细胞来源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脉络丛上皮细胞、星形胶质细胞、神经元亚群，甚至可能感染小胶质细胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中枢神经系统。SARS-CoV-2感染后也存在神经病理学体征。在COVID-19患者中，已有神经炎症的组织病理学征象，如星形胶质细胞增生、小胶质细胞活化、血脑屏障(BBB)功能紊乱和外周免疫细胞浸润的报道。有研究还观察到SARS-CoV-2感染后的小胶质细胞活化、细胞因子产生、星形胶质细胞增生、神经元形态改变、突触消除和神经元丢失。所有这些过程都与AD有关。甚至有报道称SARS-CoV-2感染后tau蛋白积累，后者是AD和其他所谓的“tau蛋白病”的标志。综上所述，SARS-CoV-2确实显示出有导致神经退行性疾病的潜在迹象。然而，SARS-CoV-2在体内的神经变性潜能可能是由外周细胞因子释放和脑屏障(BBB)功能损害和脑灌注不足介导，而不是通过直接感染引起的。Matschke等人认为，他们观察到的组织病理学改变的严重程度与CNS中病毒颗粒的存在无关，这表明外周炎症过程足以引起CNS病理。类似地，Käufer等报道，即使没有CNS感染，经鼻SARS-CoV-2感染也可导致仓鼠皮质内的小胶质细胞增生、tau蛋白过度磷酸化和α-突触核蛋白病理。值得注意的是，这些病理变化在病毒清除之后仍持续存在，这可能对长期COVID-19("长新冠")和神经变性产生影响。多种中枢神经系统(CNS)及外周的病毒感染与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和多发性硬化症(MS)等神经退行性疾病有关。虽然一些病毒似乎与某些疾病的关联更为紧密(例如EBV与MS)，但目前尚无法确定它们之间存在直接的因果关系。目前的研究数据表明，CNS病毒感染后可能引发的神经退行性改变与随后的神经炎症有关。此外，事实上我们中的许多人的中枢神经系统和周围神经中终身存在潜伏的病毒感染，但从未患上神经退行性疾病，这表明环境因素（如感染）需要结合遗传易感因素，才有可能导致神经退行性病理改变。虽然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎药物，以及具有抗炎作用的膳食补充剂，在治疗神经退行性疾病方面显示出了一些希望。因此，更好地了解中枢神经系统感染在神经退行性疾病中的作用有助于我们识别易感人群，并针对那些可能从中受益的人群采用抗病毒和抗炎组合疗法。参考文献Kettunen P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview. JNeuroinflammation 21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y

罕见病是指发病率较低的疾病，临床表现各异，多有发育迟滞、智能进行性减退、惊厥、进行性瘫痪等症状。多发性硬化属于脱髓鞘病变的一种，此类疾病比较罕见。   多发性硬化属于自身免疫疾病，大多数情况下由于遗传因素、光照不足和维生素D缺乏而导致。患者通常会出现肢体瘫痪、锥体束征及精神症状，也会伴有尿便障碍、痉挛性瘫痪、褥疮等并发症。多发性硬化是一种发病率比较低的疾病，由于形成该病的病因、机制比较复杂，故而属于罕见病的一种。若患者出现以上症状，确诊后建议遵医嘱使用西尼莫德片、卡马西平片等进行药物辅助治疗。除了多发性硬化外，脱髓鞘病变还包括视神经脊髓炎、同心圆性硬化、急性播散性脑脊髓炎，以及临床孤立综合征，常见临床症状有肢体麻木、视力下降、肢体无力、大小便障碍等。患者一般情况下是因为遗传、病毒感染等因素，导致中枢神经髓鞘脱失或髓鞘构成障碍，而产生脱髓鞘病变。总之，脱髓鞘病变属于一种发病率较低的一种罕见病。建议平时保持良好心态，多加锻炼，增强免疫力，不要抽烟，以减少发生此类罕见病的几率。

前言：最近经常有视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）患者和家属希望我科普一下伊奈利珠单抗和利妥昔单抗有什么异同点，包括我以前用利妥昔单抗控制很好的患者，当地医生告知利妥昔单抗副作用太大，建议换成伊奈利珠单抗。加上近几年的多发性硬化患者关心的新药奥法妥木单抗，我今天在此一起做个科普。申明：本文仅作科普，从本人的理解谈自己的观点，和药品厂家无任何利益关系，不为任何药品或厂家做代言！！！我们先来了解一下多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）以及MOG抗体相关性疾病（MOGAD）这几个疾病：这三个疾病都是属于中枢神经系统脱髓鞘病变。关于这3个疾病，科普文章很多（见微信公众号“赵桂宪大夫”中的科普文章：多发性硬化疾病简介及典型病灶；多发性硬化日纪念——公众号文章导读；从一个病例扒一扒多发性硬化病灶的影像及病理特点；华山医院李振新：多发性硬化的规范化治疗；为什么诊断多发性硬化，使用DMT治疗后效果不好？；就这么出院了？一位多发性硬化患者的诧异；视神经脊髓炎系列之一：历史演变及最新诊断标准要点；MOG抗体与视神经脊髓炎及相关疾病（一）；CNS免疫病文献复习系列之二：MOG抗体阳性的单侧皮质脑炎），我就不一一说了。我先说说他们的疾病发展（或发现）经过吧。最初，大家说到中枢神经系统脱髓鞘通常就是指多发性硬化，当AQP4抗体能被检测后，NMO/NMOSD才从MS中分出来，后来在AQP4抗体阴性的NMOSD患者和部分被诊断为MS的患者中检测到了MOG抗体，MOG抗体相关性疾病才从NMOSD中正式分出来，成为一个独立的疾病，目前认为，MS，NMO,MOGAD是三个独立的疾病。但临床上经常看到MOGAD患者仍被诊断为NMOSD，这个诊断应该被修正。图1回过头来：理论上来说，在AQP4抗体还不能检测之前，视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）和MOGAD都可能被诊断为多发性硬化，MOG抗体不能检测前，MOGAD患者均被诊断为MS或NMOSD。当然，因为目前能够被检测到的抗体有限，也许将来，可能有新的脱髓鞘抗体会被发现，可能会出现新的诊断，这就要靠大家在临床中的观察和科研的进步。抗体在疾病在发病中起到了重要作用，尤其是NMO/NMOSD和MOGAD(见图2，图3)，尽管MS是细胞免疫为主的疾病，在人体中细胞免疫和体液免疫二者相关影响，不可分割开来，在MS的治疗中，奥法妥木单抗也展现出了优秀的治疗效果。图2图3NMO/NMOSD是一种可反复发作的炎症性自身免疫攻击，可影响视神经、脊髓、大脑和/或脑干。具体机制在此不再赘述。所有的体液免疫介导的自身免疫性疾病的发病机制有很多相似之处。（见图4，图5，图6）图4图5图6以NMO/NMOSD为例，在整个的发病过程中，不同的阶段有不同的机制参与，我们现有的治疗方法也是来源于发病机制，比如大剂量激素冲剂治疗快速减轻炎症，血浆置换清除血液循环中的致病抗体，静脉丙球封闭抗体靶点起到增效作用，利妥昔单抗/奥法妥木单抗/伊奈利珠单抗等这类的单抗通过清楚血液中产生抗体的B淋巴细胞起到预防复发的作用，当然，还有IL-6受体拮抗剂如萨特利珠单抗（satralizumab），靶向补体蛋白C5依库珠单抗（eculizumab），还有FcRn拮抗剂艾加莫德，比起传统的药物如硫唑嘌呤，环磷酰胺，吗替麦考酚酯，单抗类药物效果确切且显著，用药简单，但价格也是天壤之别。(见微信公众号“赵桂宪大夫”中的科普文章：亲密爱人”糖皮质激素“，你了解她吗？；揭秘系列之二：揭开“环磷酰胺”的“丑恶面纱”；揭秘系列之三：免疫抑制剂中的“了悟禅师”；揭秘系列之四：B细胞终结者——利妥昔单抗；揭秘系列之六：“洗血疗法”—血浆置换/免疫吸附)有了前期基础，我们再来了解一下几个单抗的异同：图7图8从上面2张图中可以看出，伊奈利珠单抗能够清除的B淋巴细胞范围比利妥昔单抗和奥法妥木单抗要广。经过我对我诊治过的免疫病患者的观察随访，我发现对于容易复发的NMO/NMOSD患者，这些患者的血液中浆母细胞比例明显偏高，我也一直在寻求一种能够清除浆母细胞的药物，显然，伊奈利珠单抗满足了这个需求。所以对于抗体长期维持高滴度，浆母细胞比例很高的抗体介导的疾病，伊奈利珠单抗可能更合适，而大多的患者利妥昔单抗已经满足了临床需求。如果是土豪，请忽略此处！至于说因利妥昔单抗副作用太大而要求换成伊奈利珠单抗药，这点我不是很同意。利妥昔单抗有过敏风险，用药前需要肌注半支异丙嗪和静推5mg地塞米松抗过敏。至于感染风险，所有的单抗都有增加感染的风险，所以用药前准确评估病情，用药过程中和用药后密切观察随访是非常重要的。举个例子，激素有很多的副作用，但它是治疗我们所有的免疫病最重要的药物之一，积极对抗药物副作用，严密观察随访是根本。我们神经科可用的三个药物利妥昔单抗，奥法妥木单抗和伊奈利珠单抗的用法用量及价格对比：利妥昔单抗，静脉滴注，半年一次。国产和进口价格有差异，差得不多，一次用药大概差9百元。平均下来，按每年使用2次，首次2千元+7千元，以后每次7千元左右，如果全自费，一年总费用约1.5万元，目前医保全部可以支付。奥法妥木单抗，皮下注射，每个月一针。第一年需要14针（第一个月3针，以后每个月1针），每针6.7千元左右，目前适应症只有多发性硬化，医保报销，因住院和门诊有差别，10%-30%不等，各地政策似乎也有差别。第一年总费用约9.3万元左右，以后每年8万元左右；伊奈利珠单抗，静脉滴注，半年一次。首次使用时隔半个月用一次，即第一个月用2次，以后每半年规律使用一次。每次治疗用量3瓶，每瓶100mg(10ml)，单瓶价格22250元，即每次注射价格66750元，第一年3剂，20万元，以后每年2剂，13.3万元。按照医保报销75%计算，第一年自费约5万元，以后每年自费约3.3万元。条条大路通罗马，如何选择，在于根据患者的具体病情、经济条件以及医生的临床经验和对新的治疗手段的接受情况，以及适当的康复手段。以上是我的一个总结，个人观点，仅供参考！图9图10

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，其病情演变不可预测。MS患者早期多表现为复发-缓解病程，即反复出现新的局灶性神经系统症状和体征，经过激素等治疗甚至未治疗自然恢复。但随着病程延长，大部分患者复发时激素治疗效果下降，甚至不复发也会出现缓慢的神经功能障碍如行走困难和不稳、认知下降等，即可能转变为进展型MS。从MS首次发病到进展型MS的时间不等，40%患者6-10年内，一般10-20年左右。这可能和MS早期以炎性反应为主，随后发生不依赖炎性反应的神经退行性改变有关。转变为进展型MS的危险因素很多，如EDSS评分3分以上、高复发频率、脑灰质萎缩、更多的脑内T2病灶等可预测MS进展，但早期使用疾病修正药物能预防复发、减少长期的神经恶化和继发进展的风险。尽管目前治疗MS的疾病修正药物很多，包括口服、皮下注射以及静脉输液药物，大多数是治疗复发缓解型MS，一旦进入进展期，治疗相当困难。故目前许多国外MS指南均推荐：一旦MS诊断明确，尽可能早期使用疾病修正药物。但由于这些药物价格昂贵，需要长期使用，并且有一定副作用，很多患者经济因素等原因，而采取等待看看的策略而延缓治疗。尽管MS患者随着发病时间的延长，会转为进展型MS。但MS个体的自然病程不可预料。有报道10-15%MS患者发病多年并不导致严重残疾。因此对于发作时症状体征轻微，经过治疗能完全缓解，头部和脊髓病灶不多，经济情况不允许者可以采取暂时不用药物而采取等待看看的策略，但必须每6-12月进行神经和影像学检评估。然而对于复发后不能完全恢复、复发时肢体瘫痪或小脑功能如走路不稳、共济失调严重、既往2年内2次以上复发、磁共振检查脑内多发强化病灶或10个以上T2高信号病灶患者尽早使用疾病修正药物

多发性硬化症和动脉硬化（动脉粥样硬化）有关联？多发性硬化症和动脉粥样硬化有何关联？“硬化”一词被定义为身体组织异常硬化。作为后缀，它有助于识别多种疾病。其中两种更广为人知的疾病是多发性硬化症(MS)和动脉粥样硬化。MS是一种自身免疫和神经退行性疾病，身体的免疫系统错误地攻击自身的中枢神经组织，中断了大脑和脊髓以及身体其他部位之间的神经信号传递。每次发作后所受的损伤会变成硬化的疤痕组织，在磁共振成像中可见。据估计，仅在米国有近100万18岁以上的人被诊断患有MS。根据米国国家多发性硬化症协会，常见的多发性硬化症症状包括视力受损、感觉改变、认知改变、虚弱、疼痛、疲劳、肠和膀胱失禁、协调能力受损和行走困难。而动脉粥样硬化是由于脂肪斑块的堆积导致血流受限而导致的动脉硬化。根据米国国家医学图书馆的数据，动脉粥样硬化是西方社会近一半死亡的根本原因。虽然硬化症本质上具有不同的成分和原因，并且每种类型的硬化症的流行并非突发新闻，但随着新研究的出现，它们之间的联系开始引发关注。动脉粥样硬化是指动脉中脂肪沉积物堆积的医学术语。斑块的存在导致血管壁增厚，从而使动脉内的通道变窄并减少血液流动。结果是到达身体各个部位的氧气和其他重要营养物质的数量减少。这种慢性病可导致冠状动脉疾病、心绞痛、外周动脉疾病和肾脏问题。米国心脏协会的资料表示，动脉粥样硬化的病因尚不完全清楚，但血液中胆固醇和甘油三酯升高、高血压、吸烟和糖尿病都是危险因素。研究人员现在认为MS和动脉粥样硬化之间存在关联，而不仅是使用共同的后缀“硬化”。2018年，研究人员使用斑点追踪和实时3D超声心动图等现代超声心动图方法对MS患者进行全面的心血管评估。使用这些技术，进行这项研究的研究人员发现，与健康人相比，MS患者的心脏右侧和左侧都有更多的损伤。2020年的一项研究在10年期间对84,000多人进行了检查，比较了患有和未患有MS的人的心血管健康状况。MS患者死于心脏病的可能性高50%，心脏病发作的可能性高28%，中风的可能性高59%。研究人员指出，这些和类似初步研究的结果强调了对MS患者进行筛查和进行全面心血管检查的重要性。对于具有重大风险因素的患者，使用更先进的技术可以帮助预防危及生命的心血管疾病。重要的是要了解初步研究并未表明MS会导致动脉粥样硬化。然而，MS与动脉粥样硬化相关血管疾病之间开始出现密切关联。需要更多的研究来调查这种关系，并更好地了解联系这两种疾病的病理生理学。附1：多发性硬化症(MS)是一种潜在的大脑和脊髓(中枢神经系统)致残疾病。在多发性硬化症中，免疫系统会攻击覆盖神经纤维的保护鞘(髓鞘)，导致大脑和身体其他部位之间的交流出现问题。最终，这种疾病会导致神经纤维的永久性损伤或恶化。MS的体征和症状在患者之间差异很大，取决于中枢神经系统中神经纤维损伤的位置和严重程度。一些患有严重多发性硬化症的人可能会失去独立行走的能力或根本无法行走。其他个体可能会经历长时间的缓解而没有任何新的症状，这取决于他们所患的MS类型。多发性硬化症没有治愈方法。然而，有一些治疗方法可以帮助加速从病损中恢复，改变疾病的进程和控制症状。附2：动脉硬化和动脉粥样硬化有时是指同一件事，但这两个术语之间是有区别的。当将氧气和营养物质从心脏输送到身体其他部位所经过的血管(动脉)变厚变硬时，就会发生动脉硬化，有时会限制血液流向器官和组织。健康的动脉是有弹性的。但随着时间的推移，动脉壁会变硬，这种情况通常被称为动脉硬化。动脉粥样硬化是动脉硬化的一种特殊类型。动脉粥样硬化是指脂肪、胆固醇和其他物质在动脉壁上的积聚。这种积聚被称为斑块。这种斑块会导致动脉狭窄，阻碍血液流动。斑块也可能破裂，导致血凝块。虽然动脉粥样硬化除了可以导致冠心病、中风、外周动脉疾病（如下肢动脉疾病），还可以影响身体任何部位的动脉。当然，动脉粥样硬化是可以治疗的，健康的生活习惯有助于预防动脉粥样硬化。

“医生，患有多发性硬化/视神经脊髓炎能打疫苗吗？社区总是催促我接种新冠疫苗，还说不接种影响出行呢！如果不能接种，邱医生您给出个证明吧！”疫情早期，因为循证医学证据不充分，我们给出的建议是尽量避免接种疫苗(但无力出具证明)。回过头来看，这个建议也应该与时俱进了。新冠爆发至今已两年余，神经免疫疾病与疫苗接种之间的相关性研究也越来越深入，该共识基于此背景发布，由此可知，疾病不同时期、不同的治疗药物都会影响疫苗接种后适应性免疫反应、中和抗体的产生，进而对接种人群、时机做出具体指导。诚然，共识也并非金科玉律，只能代表当前认知，但仍能对多发性硬化/视神经脊髓炎谱病患者的疫苗接种提供指导性意见。下载并认真阅读后，与大家分享。

昨天早晨查房，一位来自东北的一位老师，也是一个MS患者，在住院经过3天的评估和用药后让她下午出院。以下是我们的对话：她说：就这么出院了？我：是啊，你可以出院了。她：就这么简单？我：你还想要多复杂？她：我得病时我们当地医生说这个病无药可治。好歹肿瘤还有药能治，我这个病咋就没有药能治疗呢？我当时以为人生就没希望了呢！后来在网上找到你，从东北到上海来看病，经过治疗，人好起来了，现在感觉自己就是个正常人，没啥不舒服的了。和当地医生说的以及网上查的不一样啊，有点不相信啊！我：你的病在诊断明确后，选择合适的治疗方案非常重要。尽管发病当时有点重，可经过急性期的治疗症状基本缓解。缓解期给你选择了合适的预防复发方案，用药简单，用药间期除了可能使用对症的药物外，不需要使用特殊药物，我们自身免疫病的很多病人都可以达到这样的一个状态啊。她：那我是不是就算“治愈”了呢？我：“治愈”还不能说，免疫系统要陪伴我们终身，所以免疫性疾病是个终身的疾病，但只要早期诊断明确，治疗方案选择得当，自身免疫病的病人疾病可以得到很好的控制，生活质量明显提高，大部分病人可以像正常人一样生活，上学、结婚、生育，该干嘛干嘛！看着她还难以置信的样子，我逗她：难道不想出院？她：想！想！那我就买下午回（）东北的机票！我：好！我给你交个任务吧，你把自己的诊疗经历和心得写下来，分享给病友们，这样可以鼓励到更多的患者，增强他们对待疾病的信心。她：我尽量我：不是尽量，是一定！她：好的，赵医生，我们保持联系！