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靳文剑主任医师 江西省肿瘤医院 老年肿瘤科 长期益处，其中5年OS和PFS率分别为 42.9%（安慰剂组为 33.4%）和 33.1%（安慰剂组为19.0%）[8]。在随访早期，亚组分析发现PD-L1表达<25%或者PD- L1表达≥25%的亚组都观察到度伐利尤单抗改善了PFS和OS。尽管PACIFIC研究问世之初，临床工作者对放射治疗联合免疫治疗的信心，期待放射治疗联合免疫治疗打破PD-L1表达阴性患者的疗效差魔咒，但在5年生存数据亚组分析发现，PD-L1表达阴性的这部分病人生存获益不明显，HR为 1.15(95%CI：0.75-1.75)。基于此尽管美国批准了全人群的适应症，但是在欧洲，EMA并未批准同步放化疗后，度伐利尤单抗在PD-L1＜1%患者中的应用。除去PD-L1阴性人群，PACIFIC研究的另外一个魔咒就是驱动基因阳性人群，携带驱动基因突变的患者，两组中位PFS的HR值为0.90(95%CI：0.60-1.36)，OS的HR值为1.23(95%CI：0.85-1.77)。目前以国内吴一龙及陆瞬为主的国内肿瘤学家已经开始探索靶向治疗融入局部晚期患者的治疗新模式。研究证实免疫巩固治疗的安全性良好，并没有导致过度的毒性；3级以上AE发生率在实验组和安慰剂组分别是30%及26%。其中备受关注的治疗相关性肺炎发生率在实验组发生率为33.9%，其中3级以上为3.6%，安慰剂组分别是26.1%与3.0%。在真实世界研究中，PACIFIC试验的结果在国际回顾性PACIFICR-R研究(n=1399)中得到证实，研究允许使用SCRT，从第一剂度伐利尤单抗开始计算的中位PFS在全部人群中为21.7个月（95%CI：19.2-24.5）：在接受CCRT治疗的患者（77%）中位23.7个月（95%CI：20.1-25.8）；在接受SCRT治疗的患者（14%）中位19.4个月(95%CI：12.4-25.3)[9]。PACIFIC-R的生存曲线与PACIFIC的生存曲线趋势一致，表明相似的平台期和长期获益，即使对于接受SCRT治疗的患者也是如此。尽管PACIFIC研究及真实世界奠定了不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗模式，但仍有诸多问题亟待解决：1、入组人群为同步放化疗后不进展的患者，PACIFIC试验有270个患者不符合入组条件；2、受限于PS评分、毒性限制、患者依从性，临床中许多患者接受序贯放化疗或单纯放疗；3、接受放化疗的患者20%已经治愈，不需要进一步免疫治疗，如何精确甄别出这些患者；4、寡转移患者也是潜在治愈人群，PACIFIC治疗模式是否可以复制。因此在临床上也开展了包括免疫联合化疗诱导后，同步放化疗联合免疫治疗、序贯放化疗后免疫治疗、不同免疫药物联合的巩固治疗、免疫治疗序贯同步放化疗等诸多新的研究。张弛有度——序贯放化疗模式在临床中针对耐受性差，包括高龄、PS评分2分及以上、合并基础心肺功能不全、肿瘤范围太大放疗毒性不耐受、化疗毒性不耐受存在的问题时，同时在医疗资源欠缺的地区，同步放化疗的使用率也很低。因此，对于不能耐受或无法接受同步放化疗的患者，序贯放化疗应用广泛，也被NCCN、ESMO、CSCO等多个国际协会推荐。然而，尚不清楚免疫点抑制剂能否延长序贯放化疗后未进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者的生存期。2022年TheLancetOncology上发表了了GEMSTONE-301研究，这是首个有序贯放化疗后免疫治疗数据的Ⅲ期临床研究。在2018年10月26日至2020年12月30日期间，381例患者随机分配到舒格利单抗（n=255）或安慰剂（n=126）组，33%的患者接受过序贯放化疗，55%的患者分期为ⅢB期，16%的患者为ⅢC期。在中期分析的数据截止时，舒格利单抗和安慰剂的中位随访时间分别为14.3个月和13.7个月，舒格利单抗组和安慰剂组的PFS分别为9.0个月及5.8个月，HR为0.64（95%CI：0.48-0.85）；两组的12个月无进展生存率为45.4%和25.6%。在序贯放化疗组舒格利单抗组和安慰剂组的PFS分别是8.1个月和4.1个月，HR为0.59；同步放化疗组舒格利单抗组和安慰剂组的PFS分别是10.5个月和6.4个月，HR为0.64[10]。GEMSTONE-301研究证实了序贯放化疗患者使用舒格利单抗维持治疗能提高疾病控制时间。同样的阿斯利康公司也开展一项II期研究PACIFIC-6，入组120名PS评分≤2的患者，他们在接受序贯放化疗后没有出现疾病进展，随后分别接受1年或者2年度伐利尤单抗辅助治疗。主要研究生终点是安全性，定义为治疗相关3级及以上AE（TRAEs）的发生率。总体而言，18.8%的患者出现3级及以上AE，10%的患者因肺炎（任何等级）而停止治疗。中位PFS和中位OS分别为10.9月（95%CI：7.3-15.6）和25个月（95%CI：25-NR）。一年OS率为84.1%（95%CI：75.6-89.9）[11]。这两项研究初步证明了免疫点抑制剂巩固治疗在接受序贯放化疗Ⅲ非小细胞肺癌的疗效及安全性，为那些无法耐受同步放化疗的患者后续巩固治疗提供了循证医学证据。两项研究入组人数较少，证据级别偏低、舒格利单抗巩固治疗已经被2022年CSCO指南写入序贯或同步放化疗的3级推荐。我们期待更大规模的针对性Ⅲ期随机对照RCT研究提供更高级别循证医学证据。既往RCT研究已经证实了同步放化疗疗效优于序贯放化疗[12]。前文提及的这两项研究入组人群依然是治疗后未进展的人群，序贯放化疗的ORR是低于同步放化疗的、同时研究的OS数据尚未成熟，中期PFS数据上序贯放化疗是明显劣于同步放化疗。临床上依然需要寻求更多的治疗模式兼顾毒性及疗效，让此类人群得到更好的获益。目前临床上可选策略除了序贯放化疗，还包括单药铂类同步放疗、序贯化疗联合免疫治疗后放疗、放疗联合免疫同步治疗等诸多模式。同时更多需要的是MDT诊断规范及医疗技术的下沉，让更多的肺癌患者得到更科学、个体化的诊疗方案。推陈出新——免疫巩固治疗再升级免疫点抑制剂治疗在晚期非小细胞肺癌应用广泛，但仍有诸多病人会原发性或继发性对免疫点抑制剂耐药。从分子机制来说应用单克隆抗体，如TIGIT、TGF-b、NKG2A、CTLA4、CD73等，与互补作用机制相结合，可最大限度地提高免疫治疗的潜在益处并克服抗PD-L1/PD-1抗体的耐药性[13,14]。双检查点抑制的另一个潜在主要益处可能是长期反应的机会，在晚期恶性肿瘤研究中细CTLA-4通过抑制肿瘤引流淋巴结和肿瘤微环境（TME）中抗原呈递细胞（APC）的CD80/CD86共同刺激来抵消T细胞活化等免疫点抑制剂的耐药治疗[15]。因此能否通过免疫点抑制剂和其他免疫抑制剂联合提高巩固治疗的疗效、提升患者的ORR率、达到更好的疾病控制及更高的生存率成为研究的热点方向。BTCRC-LUN16-081研究是一项探索局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗疗效的开放性随机化的II期临床研究。105例患者参加该项研究，一部分入组双药联合组、另外一部分入组纳武利尤单药巩固治疗组。在两组中，患者接受了6个月的治疗，主要终点为18个月PFS率，在单药组和双药组分别是63.7%和67.6%。两组的中位PFS均约为25个月[16]。在双药组中，3级及以上毒副反应发生率52%，而在单药组为38%。该项研究提示了CLTA-4及PD-1抑制剂双免联合治疗对比PD-1抑制剂单药治疗似乎无明显获益。2022年JCO发表了COAST研究探索了免疫点抑制剂联合其他免疫抑制剂在同步放化疗后的巩固治疗的疗效。研究入组189例局部晚期不可切除非小细胞肺癌患者随机1:1:1分为同步放化疗后度伐利尤单抗单药组、度伐利尤单抗联合oleclumab（抗CD73单克隆抗体）组（D+O组）、度伐利尤单抗联合monalizumab（NKG2A单克隆抗体）组（D+M组）[17]，主要研究终点是巩固治疗的ORR率。CD73是一种存在于癌症和免疫细胞表面的酶，参与单磷酸腺苷转化为细胞外腺苷，对肿瘤环境具有免疫抑制作用；NKG2A与主要组织相容性复合物E（HLA-E）的结合，从而对自然杀伤细胞和CD8+T细胞的抑制。与单用度伐利尤单抗的ORR17.9%相比，D+O组的ORR为30.0%和D+M组的ORR为35.5%，其ORR差异分别为12.1%（95%CI：–2.7-26.9）和16.7%（95%CI：1.5-32.0）。同时研究发现与单用度伐利尤单抗相比，联合用药的两组均延长了PFS和更高的12个月PFS率（D+0组：62.6%，95%CI：48.1-74.2；D+M组：72.7%，95%CI：58.8-82.6vs单独的度伐利尤单抗：33.9%，95%CI：21.2至47.1）。研究因入组PD-L1阴性患者数目不够，未能回答PD-L1阴性人群是否能从免疫联合治疗中得到生存获益。在带来疗效提高的同时，联合治疗并未明显提高AE发生率，3级及以上治疗出现的不良事件在D+0组、D+M组和单用度伐利尤组分别发生率为40.7%、27.9%和39.4%。在COAST研究中，度伐利尤组的研究数据比PACIFIC研究有明显差距，可能跟入组人群特征有关，度伐利尤组40%的患者为IIIA期，而PACIFIC中为53%，免疫联合组分别为45%和51%。度伐利尤组的PS为0分的患者为45%，PACIFIC中为50%，D+O组为55%[17]。在晚期非小细胞肺癌免疫点抑制剂耐药的另外一个热门研究靶点是TIGIT，TIGIT与DCs或肿瘤细胞上表达的CD155结合，诱导CD155磷酸化并触发信号级联反应，促进免疫耐受性DCs形成，减少白细胞介素-12产生并促进IL-10分泌；TIGIT还可以直接抑制CD8+T细胞效应，防止癌细胞清除[18]。在2020年发表一项II期研究，在晚期NSCLC中，与阿特利珠单抗和安慰剂相比，阿特利珠单抗加抗TIGIT的TIRAGOLUMAB改善了ORR和PFS。特别是在PD-L1≥50%亚组疗效更加明显，（ORR66%vs24%）[19]。目前已有多项临床试验正在评估TIGIT抑制剂在III非小细胞肺癌中的作用。其中III期Skyscraper-03研究中，800名患者将被1：1随机分配到阿特利珠单抗加tiagolumab或度伐利尤单抗作为CCRT后的巩固治疗。迄今为止、抗TIGIT联合免疫点抑制剂治疗在III期非小细胞肺癌的疗效尚不明确。III期非小细胞肺癌的肿瘤负荷低于晚期患者，免疫状态优于晚期患者，放射治疗联合化疗的效应、分子机制与晚期肺癌亦不相同，未来的研究方向不一定要从晚期向局部晚期推进。我们需要结合考虑III期失败的分子机制及生物标志物，确定最有可能从特定治疗和耐药机制中寻求新靶点的开发方向。强强联合——免疫治疗联合同步放化疗模式在接受同步放化疗的Ⅲ期非小细胞肺癌，疾病进展导致无法进入后续免疫巩固治疗的概率在5%至30%不等，其主要失败以局部控制失败为主[20-22]。在近年来发表的Keynote系列、Orient系列、Rationale系列等多项的晚期非小细胞肺癌的一线研究中，化疗联合免疫治疗可以将治疗的ORR提升9.3%至28.4%不等[23-28]。为了验证免疫联合放化疗是否能在局部晚期非小细胞肺癌中提升ORR，Keynote799研究应运而生。Keynote799是一项II期研究，入组了216例患者，在接受免疫联合化疗诱导1周期后，同步放化疗联合帕博利珠单抗治疗并用帕博丽珠单抗维持治疗1年。患者分为A组（鳞癌及非鳞癌）和B组（非鳞癌），分别使用紫杉醇联合铂类及培美曲塞联合铂类对治疗方案。在2022年ASCO报道了Keynote799研究的2年随访数据：主要研究终点ORR：两组均为70.5%（95%CI：60-80%）。治疗相关的3级以上AE发生率为64.3%（A组）和50.0%（B组），3级以上肺炎的发病率分别为8%和6.9%。A组的中位PFS为30.6个月（95%CI：16.6-NR），队列B的NR（20.6-NR）为30.6个月（95%CI：16.6-NR），2年PFS率分别为55%和61%。两年OS在队列A和B中分别为64%和71%[29]。与PACIFIC试验相比，Keynote799其主要研究终点ORR明显优于PACIFIC模式的50.6%，同时其2年PFS率及OS率有进一步提升，值得注意的是Keynote799试验中IIIa期NSCLC患者的百分比较低（37%对53%），同时Keynote799入组有个额外的条件是要求3个月体重下降不超过10%及肺功能的要求。除去Keynote799研究，使用纳武利尤单抗的NICOLAS研究及阿特利珠单抗的DETERRED研究设计与Keynote799类似，但其主要研究终点是安全性：其中NICOLAS研究中3级以上肺炎发生率11.7%，1年PFS为53.7%（95%CI：42.0-64.0%）、中位PFS为12.7个月（95%CI：10.1-22.8个月）、中位OS为38.8个月（95%CI：26.8月–NR），1年和2年OS率分别为75.7%和63.7%[30]；DETERRED研究中3级及以上免疫相关AE（irAE）发生率为20%，仅一名患者（3%）报告了3级以上肺炎，但肺部感染发生率高达13%（临床上将免疫治疗或放疗诱发的肺炎与感染性肺炎界定开很难）、中位数PFS为13.2个月，1年OS为80%，1年PFS为55%[31]。这三项研究初步证实了免疫联合同步放化疗的安全性及有效性，相信对于耐受性好的患者，我们给予更强的治疗方案有可能得到更好的ORR及PFS，这部分病人治愈的概率有进步一提升的希望。值得注意的是这几项研究都是无对照的II期研究，循证医学证据相对于PACIFIC研究不足。目前已经有包括PACIFIC-2、CheckMate-73L及KEYLYNK-012在内的多项Ⅲ期在研，能对临床工作的指导给予更充分的循证医学证据。此外同步放化疗联合抗血管、PARPI、TIGIT、CD73/NKG2A、CTLA-4等更多的强强联合模式也在探索中，针对耐受性好的患者，医务人员期寄更高的疾病控制及治愈率。因人施策——受益人群的精准化筛选从PACIFIC研究中我们可以看出PD-L1阳性的患者通过免疫巩固治疗得到很好的获益，还有一个部分患者本身通过同步放化疗已经得到治愈，可以不需要接受进一步免疫巩固治疗，避免治疗带的毒性反应及经济负担。目前正在探索的不同治疗策略，因人施策，筛选出精准治疗收益人群。多项研究表明：根治性治疗后，通过循环肿瘤DNA(ctDNA)评估的微小残留疾病(MRD)的存在对预后有指导价值[32,33]。Moding等通过回顾性研究评估MRD是否可以用作生物标志物来对哪些接受CRT治疗的患者从巩固免疫点抑制剂治疗中获益进行分层[34]。在未巩固组接受CRT治疗且治疗前可检测到ctDNA的患者中，17名患者在CRT后MRD阳性，且均在随访12个月内复发，而在12名CRT后MRD阴性患者，只有1名患者出现疾病复发。在免疫治疗巩固组中，22人在治疗前可检测出ctDNA，13人在CRT后MRD阴性，其中2人在12个月内复发。在CRT后MRD阳性的9名患者中，ctDNA水平从巩固治疗前至巩固治疗早期下降的患者与同期水平升高的患者相比，获得了更长的无疾病生存期22个月比上5个月。此外，在免疫巩固治疗2个月后，有2名MRD从可检测到不可检测的患者实现了较长的无病生存[34]。因此，ctDNA可能有助于识别已经通过CCRT治愈的患者，并且可以早期甄别出从免疫巩固治疗中获益的患者。但ctDNA的缺点是成本高，缺乏敏感性以及并非所有患者都有可检测的预治疗ctDNA[35]。在一项正在进行的临床试验（NCT04585490）中，CCRT后MRD阴性的患者将接受巩固性度伐利单抗治疗，而MRD阳性患者将接受度伐利单抗加四个额外的铂类化疗周期[36]。此外不同的研究使用的的检测公司、检测平台的异质性也为检测的标准化带来了挑战。在晚期预测免疫点抑制剂疗效生物标志物寻求中、TMB、IFN-γ、蛋白组学、免疫细胞亚群分析的探索性研究都在进行中，但仍无预测价值很高的标志物被发现[37-40]。对于放化疗的生物预测指标的难点在于，治疗前的生物组织学状态能不能代表放化疗后的组织学状态，部分研究发现放疗后PD-L1表达水平、肿瘤微环境改变[41]，但放化疗后组织获取的难度很大限制了转化医学的研究。一种可行的策略是影像组学，随着计算机技术的发展影像组学在肺癌疗效的预测已经趋于成熟[42]，而CT影像学扫描在放化疗的非小细胞肺癌患者可及性非常高、经济负担也很轻。KhalidJazieh等发现影像组学的影像学评分可以很好预测接受放化疗及度伐利尤巩固治疗的III期肺癌的PFS（C指数介入0.73至0.78）。影像组学的最佳特征仍然缺乏共识，在临床应用影像组学之前，应前瞻性地对其进行评估，并与临床试验中当前的预后和预测金标准进行比较。目前以上研究都是小样本或回顾性研究，在进行中的III期非小细胞肺癌放化疗临床研究中均在探索其潜在标志物、相信伴随着这些临床研究结果浮出水面，我们也有更多方法对人群进行精准施策。展望同步放化疗后度伐利尤单抗维持治疗已经成为III期不可切除非小细胞肺癌的标准治疗模式，其5年生存率已经高达42.9%，但其5年的DFS仅有33.1%。如何实现从生存到治愈的跨越是未来的研究方向。目前大部分临床研究都按照PACIFIC研究踏足的方向在探索，未来有更多的潜在人群会成为治愈的对象。GEMSTONE-301研究2年免疫点抑制剂维持治疗，也让医务工作者开始商榷1年的维持治疗与2年的维持治疗，因为目前没有明确的生物学及临床医学依据解答这一问题。免疫点抑制剂治疗的前移包括同步及同步前诱导治疗展现出其优异的疗效，但在应用免疫点抑制剂时肺炎的发生率让我们在担心患者的耐受性，特别是许多肺癌患者本身合并基础肺病及肺功能不全，RTOG0617研究也揭示了高强度治疗带来的毒副反应增加可能抵消掉高强度带来的疾病控制获益[43]。多项回顾性研究发现同步推量放射治疗（PTV50.4Gy、PGTV60Gy）的治疗模式在降低照射剂量的同时并未显示出疗效的劣势[44,45]。在免疫联合放化疗同步治疗的时代，通过质子放射治疗、降低放射治疗剂量、改变同步化疗强度都可能是潜在的高效低毒治疗方向。除此之外通过免疫学参数（例如细胞计数、细胞因子水平、HLA类型）和放射组学特征可能识别出肺炎风险较高的患者进而优化治疗选择[46,47]。III期不可切除非小细胞肺癌的覆盖了T3-T4、N2-N3等一大类的病人，其异质性非常强、预后差别极大。目前临床研究入组并未能很好结合生物标志物将患者进行细化进一步治疗。例如在PACIFIC研究中对照组有19%的5年PFS，提示相当一部分病人已经得到治愈不需要进一步治疗。对肿瘤生物学和行为的更深入理解，以及生物标志物的实施，可能会彻底改变我们治疗患者的方式，比如用MRD、基因组学、影像组学确定不同的患者亚群以定制抗癌治疗。而目前基因组学、影像组学等技术因机构的不同、平台的不同，其之间的壁垒依然存在，对于同质化分析依然是阻碍。因此不同机构和利益相关者之间的合作以及转化研究是进一步提高局部晚期NSCLC患者生存率的关键。 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刘政呈副主任医师 南京鼓楼医院 胸外科（肺外科） 同时发现了多个高危肺部病灶后如何处理，将来会怎样，这是不是个很令人焦虑的问题呢，本文将聚焦这些问题进行解答。流行病学调查显示，肺癌在各种肿瘤中的发生率及死亡率均占据首位。随着时代发展，肺癌的流行病学也有新的特点。多原发肺癌（multipleprimarylungcancer,MPLC）是指同一患者肺部同时或异时发生≧2个原发肺癌。1924年已有学者提出MPLC的概念，随着近年胸部CT检查技术的发展和人群癌症筛查意识的增强，MPLC患者数量快速增加。而且，以非小细胞肺癌为主的肺癌的临床特征及诊疗方式也发生了巨大的变化，表现为从"中心型"病变向"周围型"病变的转变、鳞癌向腺癌的转变、单发病灶向多发病灶的转变。目前，广为使用的临床鉴别依据是Martini-Melamed诊断标准。同时性肺内多原发性癌（synchronousMPLC,sMPLC）的诊断标准是：1.双肺同时发生或在间隔6个月以内发生病变；2.经病理诊断证实是恶性肿瘤，其组织学类型不同，组织学类型相同时：位于不同肺段、肺叶，不同侧肺，由不同的原位癌起源，肺癌共同的淋巴引流部位无癌肿，确立诊断时无肺外转移；3.除外复发和转移。异时性多原发肺癌（metachronousMPLC,mMPLC）：1.组织学类型不同；2.组织学类型相同时：无瘤间期至少2年，或均由不同的原位癌起源，或第二原发癌位于不同肺叶或不同侧肺时，肺癌共同的淋巴引流部位无癌肿，确立诊断时无肺外转移。这一基于临床指标的判断标准有很强的实用价值，但其较为粗略。现阶段，胸外科处理最多的是同时性多原发肺癌。sMPLC领域仍有诸多尚未得到解答的问题。术前如何明确诊断并制定手术方案、如何进行个体化的随访和治疗，多原发肺癌分子特征有何特异性，是临床需要解决的问题。一．sMPLC的术前诊断肺既是容易发生原发癌，也容易发生转移的器官。在诊断sMPLC的过程中，先要排除肺转移的情况，而sMPLC大多为早期癌，术后5年生存率较高。鉴于MPLC以肺腺癌居多，2013年美国胸科医师联盟（AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP）推荐利用肺腺癌的组织学亚型鉴别MPLC与肺内多发转移，还提出使用分子遗传学分析进行辅助判断，即利用特异的分子标志物或基因突变位点加以鉴别[14]。研究者们开始试图利用不同的分子遗传学指标来协助MPLC的诊断，基因拷贝数[15]、杂合性丢失（lossofheterozygosity,LOH）[16]、EGFR/Kras突变状态、微卫星标记等位基因变异等，但是上述研究的样本量均较小，且实施具有一定的技术难度，尚得到广泛认可的方案。因此ACCP指南建议仍需综合考虑临床特点及影像学特征鉴别MPLC和肺内转移。目前尚无诊断MPLC的金标准，多灶性肺癌也无统一分期标准。第8版肺癌分期系统首次单独描述多灶性肺癌。按临床病理特点，多灶性肺癌可分成4种类型，分别是第二原发肺癌、多灶磨玻璃样/附壁样成分肺腺癌、伴有卫星结节的实体肺癌和炎性肺癌。前两者为MPLC，后两者为肺癌肺内转移。对同时性多原发肺癌的病灶，术后的病理类型多为腺癌，螺旋CT具有很好的空间分辨力及密度分辨力，有利于观察结节内部及周围的细节征象，对鉴别诊断很有帮助。目前临床上术前对sMPLC的诊断及鉴别主要仍依赖于胸部CT，MPLC的各癌灶大多具有原发性肺癌的典型CT表现，多为孤立的，如密度混杂（如磨玻璃样或实性）、边缘毛刺、胸膜牵拉、分叶、血管集束征、增强窗可见强化等，而且肿瘤倍增时间较长，可以作为鉴别转移癌的影像学依据。各个肿瘤具有独特的病理形态特征为诊断MPLC的要点。二．sMPLC的治疗目前，关于多原发肺癌的治疗还没有权威指南，但大多数肺癌中心的报道认为积极的手术切除依然是治疗多原发肺癌最有效的方法，如Mun等报道I期sMPLC5年生存率可高达75.8%，远高于晚期肺癌的生存率，故对肺多原发癌应尽量争取及时手术切除以求获得最佳疗效。目前的外科治疗原则：与单发肺癌一样，手术应遵循肿瘤外科治疗的两大基本原则，即最大限度地切除肿瘤组织，同时最大限度地保留正常肺组织。同时性多原发肺腺癌因涉及多个病灶的治疗策略是：1.在无手术禁忌证的情况下尽可能手术治疗；2.尽可能完整有效地切除肿瘤；3.尽可能多地保留健康肺组织；4.术后应采取多学科综合治疗，以提高生存率。然而，如何准确的识别主病灶，“同质性”的多发结节如何准确的处理，哪些结节需要手术处理，具体的手术方式，哪些结节可以保留、观察，淋巴结清扫术或淋巴结采样术对于不同类型的sMPLC是否必要，同期手术或分期手术的选择，现仍缺乏外科手术的标准。2013年一项Meta分析总结了影响MPLC根治术后的预后影响因素。该项研究共计纳入467例患者，大部分患者（67%）多病灶具有相同病理类型，有一半的肿瘤位于同侧。大多数患者有2个病灶，11%的患者有≧3个病灶。患者中位生存时间52个月，这一结果更接近早期肺癌而非转移性肺癌。不良预后分析中，N2是最主要的不良预后因素。尽管肺叶切除是肺癌根治的首选术式，楔形切除术或肺段切除术可能导致更高的局部复发率，但亚肺叶切除能更大程度保留患者肺功能，因此仍广泛应用于MPLC的外科治疗中。Guo等认为，病灶>2cm的sMPLC预后明显差于病灶<2cm者，所以建议对这部分患者的较大病灶施行肺叶切除及系统性淋巴结清除术，较小病灶行亚肺叶切除术，必要时辅以化学治疗或靶向治疗；对于<2cm的病灶或病灶≧3个的患者，尽可能行亚肺叶切除术；对于病灶位于双侧者，优先行分期手术，但目前分期手术间隔时间并无统一定论。sMPLC的手术原则应当遵循先切除分期较晚、对预后影响较大病变，再处理其他病变。同时，条件许可时行多病灶基因检测，以确定病灶间关系，并为日后可能的靶向治疗提供依据。三. sMPLC的预后及基因组学研究目前的肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis,TNM）分期系统并不能完全正确地的反映sMPLC的生存和预后。现在的处理方式是将多发病灶单独分期，分期较高者作为患者最终分期。回顾性研究发现，MPLC预后远好于肺内转移瘤。然而，每个原发肿瘤都有其自身发展过程，虽是"同时"发现，但可能处于不同的发展阶段，其组织学类型也可能会有所不同。恶性肿瘤患者本身具有多发癌的倾向，在发病机制上多数学者支持"多中心性起源"的概念，有研究证明已发生恶性肿瘤的个体再次发生新的原发肿瘤的危险是正常人的1.29倍，两者之间的关系有待进一步的研究。相比于同样分期的单发肺癌，sMPLC是否更容易出现新发肿瘤、肿瘤复发或转移的情况，现在缺乏数据，如何进行术后随访、哪些患者可能需要术后辅助治疗，现在仍没有标准。需要进一步了解MPLC的分子特征，其病理标本做基因突变检测，为术后辅以靶向治疗提供应用指证。随着二代测序的普及，近几年有研究通过全基因组或外显子测序方式从肿瘤异质性和基因进化角度对MPLC进行分析。有学者通过对MPLC的全外显子测序认为MPLC存在很大的肿瘤异质性。另外一些学者则通过研究证实MPLC多个病灶间扩展进化和趋同进化并存，分子靶向治疗可能在MPLC治疗中发挥重要作用。通过对早期多发磨玻璃样肺腺癌进行全外显子测序发现，磨玻璃样肺癌多病灶间存在相同的克隆，推测早期肺腺癌可能通过气腔播散形成肺内转移。这些研究都说明，sMPLC的分子特征与单原发肺癌可能存在不同，导致肿瘤的生物学特征不同。多原发肺癌进化及各克隆灶的形成是一个长期复杂的过程，理论上多原发肺癌的克隆性形成一般是基于癌基因或抑癌基因发生体细胞突变，如p53点突变、X染色体失活或杂合性丢失(LOH)等。因此应该存在某一个或多个基因标志物，独立且突变率发生较高，出现较早且贯穿于整个过程，而在肺癌进化过程中各克隆产生了不同的体细胞突变。抑癌基因p53的突变在肺癌中十分常见，且大多是点突变，在非小细胞肺癌中(NSCLC)高达50%，可能符合多原发肺癌标志物的要求。另外，X染色体基因失活(X- inactivation)也可用于检测克隆与肿瘤间的联系，不过这种技术仅用于女性患者。杂合性丢失(LOH)为一个多态位点从种系杂合性到纯合性的转变，丧失一个等位基因标志。LOH分析方法是依靠单核苷酸多态性和微卫星基因型的比较或肿瘤DNA样本和病例匹配正常非瘤组织中获取DNA样本的比较。2017年在《新英格兰杂志》发表了一项大样本的非小细胞肺癌(可切除的ⅠA至ⅡA期NSCLC患者)的研究报道，通过对327个区域进行了全外显子组测序发现EGFR、MET和BRAF突变大部分属于早期突变和克隆性突变，而参与DNA损伤修复等维持基因组完整性的基因，如PIK3CA、NF1、TP53和Notch在75%以上的肿瘤发生突变，并且时间轴上发生较晚，另外CDK4、FOXA1和BCL11A的扩增，基因拷贝数的异常导致染色体不稳定性，这与肿瘤复发有着重要的相关性。可能提示多克隆灶在肺癌早期在相同的致癌环境，产生了某一个或多个基因的高频点突变。因此通过全外显子测序，对肺癌克隆的进化机制的阐明，起着关键作用，而通过多原发肺癌各配对癌症进行二代测序研究，将对肺癌的发生的异质性、演变、治疗及耐药等方面的研究具有重要意义。现阶段无大样本的后续研究，可能成为今后研究热点之一。随着CT肺癌筛查项目的普及和对多原发肺癌认识的提高，多灶肺癌的检出率逐渐上升。通过分子遗传学检测将有助于多原发肺癌与肺内转移的鉴别，从而为多灶肺癌的诊断和分期及治疗做出贡献。目前，大多数肺癌中心的报道认为积极的手术切除依然是治疗多原发肺癌最有效的方法，可以预期，随着MPLC研究的广泛展开和不断深入，将会有更加合理规范的指南以引导临床实践。2022年05月26日660
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 培美曲塞(PemetrexeddisodiumforInjection)是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占85%。培美曲塞是治疗非鳞非小细胞肺癌的药物。AP方案治疗NSCLC的有效率39%-45%，中位生存时间8.9个月-10.9个月，一年生存率49%-50%。AP方案被当作NSCLC的标准治疗方案。培美曲塞与抗血管药物、免疫药物的联合治疗方案值得进一步探索。肺癌是世界上发病最常见的恶性肿瘤之一，全球肺癌的发病率和死亡率均呈现上升趋势,2012年全球约有180万新增肺癌病例,约占全部癌症诊断的13%，然而到2018年全球肺癌诊断病例上升为210万。非小细胞肺癌在肺癌中约占85%。由于大部分NSCLC患者确诊时已经处于中晚期，错过了手术治疗的计划。以化学治疗为主的方案成为首选。培美曲塞作为多靶点的抗叶酸药物，干扰叶酸的代谢发挥抗肿瘤作用。通过还原型叶酸载体进入细胞体内后，培美曲塞主要抑制胸苷酸合成酶（TS）和二甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶。近期研究显示培美曲塞抑制氨基咪唑甲酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶可能发挥更重要的作用。 培美曲塞联合铂类药物是非鳞NSCLC常规方案。Scagliotti等报道，培美曲塞+顺铂（PP）与吉西他滨+顺铂(GP)对照研究，培美曲塞组与吉西他滨组总生存期都为10.3个月，PFS为4.8个月和5.1个月，1年生存率接近（43.5vs.41.9%）。在安全性方面，培美曲塞组出现恶心较多，其余不良反应显著低于吉西他滨组。在亚组分析中，培美曲塞组在非鳞癌中效果显著，OS较吉西他滨明显延长。腺癌延长1.7个月（12.6个月vs.10.9个月）。大细胞癌延长3.7个月（10.4vs.6.7个月）。但在鳞癌中，吉西他滨组OS相对延长（10.8个月vs.9.4个月）。 近年来，贝伐珠单抗作为抗血管药物，也被推荐用于非小细胞肺癌。在Barlesi等报道的AVAPERL试验中，对一线使用培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合治疗未进展的253名患者，随机分成贝伐维持组（n=125）和贝伐+培美曲塞联合维持治疗组（n=128）。贝伐+培美曲塞组与贝伐组PFS分别为7.4个月和3.7个月，OS分别为17.1个月和13.2个月。 该试验显示了培美曲塞联合贝伐治疗的优势。Huang等报道的一项Ⅰ期试验，纳入EGRF/ALK阴性的Ⅳ期非鳞癌NSCLC初治患者，予以阿帕替尼+培美曲塞+卡铂，q3w，持续4个周期，也表现出良好的耐受性。 免疫治疗为肺癌患者打开了一扇新的大门，而PD-L1表达水平＞50%的人群尤为受益。免疫联合化学治疗使获益人群进一步扩大。KEYNOTE-021入组了来自26个医学中心的无EGFR靶向突变或ALK重排的IIIBorIV期非鳞NSCLC初治患者，对比pembrolizumab+培美曲塞+卡铂组和培美曲塞+卡铂组疗效，ORR分别为55%和29%，PFS显著延长5个月（13.9个月vs.8.9个月）。该结果充分验证pembrolizumab+培美曲塞+卡铂在化疗中的显著效果。多项研究显示，培美曲塞在肺腺癌中效果优于其他类型。而靶向治疗在肺腺癌中如火如荼的开展。那么二者是否可以联合呢？一项开放性IB期临床研究显示[11]，一线含铂化疗与培美曲塞+厄洛替尼进行对照，后者每3周接受培美曲塞500-700mg/m²，口服厄洛替尼100-150mg/天，与两药单用相比，两药联合病人的耐受性较好。此外，培美曲塞联合靶向治疗也在临床中推荐使用。LaMonica等[12]报道的一项体外研究也证实了奥希替尼显著抑制肿瘤生长，并确定了奥希替尼+培美曲塞+顺铂这一组合，通过延迟奥希替尼耐药的发生，有益于治疗NSCLC患者。放射治疗在晚期肺癌局部治疗中发挥重要的作用，有许多药物作为放疗增敏剂在放疗中应用，起协同作用。一项Ⅱ期研究显示，纳入的19名患者予以培美曲塞500-700mg/m²IV，LDR（40cGyondays1and2）,21天为一周期，每周期重复四次。结果显示，只有一名患者出现4级中性粒细胞减少症，总反应率为42%。在培美曲塞联合放疗期间，应注意培美曲塞的用量，以减少毒性反应。在PROCLAIM研究[中，将培美曲塞+顺铂同步胸部放疗与依托泊苷+顺铂同步胸部放疗对照，其后均跟巩固化疗，结果显示两者OS相当，但培美曲塞组嗜中性粒细胞减少症明显少于EP组（24.4%vs.44.5%）。展望；培美曲塞是一种多靶点的抗代谢药物，目前尚没有明确的分子标志物，有待进一步探索实现精准治疗。培美曲塞不仅在非小细胞肺癌中与抗血管药物、靶向药物、免疫药物、放射治疗等联和取得了良好的效果。在其他瘤种如恶性胸膜间皮瘤也被推荐使用，希望以后开辟更多的应用，为肿瘤患者带来福音。2022年05月25日919
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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 近年来，癌症免疫治疗取得了很大的突破，以CAR-T为代表的细胞疗法让我们看到了彻底战胜癌症的希望。然而，这些细胞疗法在实体瘤治疗中还未获实质性突破。实体肿瘤进化出了多种逃逸和抵抗免疫系统杀伤的方法，而 Nature 最新发表的一项研究揭示了实体瘤的一个意想不到的新伎俩——诱骗免疫系统的重要组成部分，来抵御免疫系统的攻击。2022年5月11日，美国FredHutchinson癌症研究中心的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Extricatinghumantumourimmunealterationsfromtissueinflammation 的研究论文。该研究发现，在实体瘤中大量存在一类特殊的调节性T细胞（Treg），而它们没有在炎症组织和血液类肿瘤中存在，这些特殊的Treg 细胞的显著特征是表达 IL-1R1 和 ICOS 两种受体蛋白，它们保护了实体瘤免受免疫系统攻击。这一发现有助于解释为什么CAR-T细胞疗法对血液类癌症效果很好，而对实体瘤往往不尽如人意。这一发现也为提高CAR-T对实体瘤的疗效指明了道路。通讯作者 Martin Prlic 表示，这项研究始于5年前，实际上，自己一开始只是对肿瘤环境和普通炎症环境有何不同感兴趣，并进行了探索，没想到无心插柳，发现了许多研究团队一直在寻找的东西。研究团队比较了头颈部肿瘤患者的肿瘤内和周围组织中的免疫细胞类型和在接受牙龈疾病治疗的患者样本中的免疫细胞类型。正如他们之前推测的那样，肿瘤组织中的免疫细胞和发炎的牙龈组织中的免疫细胞非常相似。然而，进一步分析发现，肿瘤组织中的一类T细胞与炎症组织中有着惊人差异。作为免疫系统的重要组成部分，T细胞发挥着多种功能，其中最主要的是激发炎症反应，来杀伤被感染的细胞或癌细胞。此外，免疫系统中还有调节性T细胞（Treg），它们能够让过度活跃的T细胞安静下来，抑制炎症，从而保护周围健康组织。如果体内缺少足够的Treg，人们就很容易受到自身免疫系统的攻击，导致红斑狼疮或类风湿性关节炎等自身免疫疾病。研究团队表示，乍一看，这些肿瘤组织中的Treg细胞与身体其他部位的Treg细胞并没有什么区别，但他们对样本中数以万计的单个细胞的特征进行识别和分析后发现了不同之处。肿瘤组织中存在一类特殊的Treg细胞，它们与身体其他部位的Treg细胞都不相同。这些新发现的特殊Treg细胞表面有两种不同的蛋白质受体标记——IL-1R1 和 ICOS，在血液循环系统中的Treg细胞没有这两种受体蛋白，而在肿瘤组织中，75%的Treg细胞表达这两种受体蛋白。这些特殊的Treg细胞抑制炎症的能力更强，扩增能力也更强，还能保护肿瘤细胞免受其他T细胞的攻击。通讯作者 Martin Prlic 表示，之前的研究人员之所以一直忽略Treg细胞上的这两个蛋白受体，其中一个重要原因是它们只存在于人类的Treg细胞中，而不存在于小鼠中。大多数免疫学研究依赖于小鼠模型，而这项最新研究则直接使用了人类癌症和非癌组织样本。他还强调，这并没有减弱小鼠模型研究的重要性，而是进一步指出了需要进行人类肿瘤组织的研究，才不会错过一些重要的发现。研究团队认为，肿瘤内的这些高表达 IL-1R1 和 ICOS 受体蛋白的Treg细胞被癌细胞诱骗，它们环绕在癌细胞周围，就像“盾牌”一样帮助癌细胞抵御免疫系统攻击。这些特殊的Treg 细胞聚集在实体瘤及其周围组织中，也就是所谓的肿瘤微环境（TumorMicroenvironment）中，而这些Treg细胞表达了两种特殊的受体蛋白，因此很容易被发现，理论上也很容易进行药物靶向。如果开发出药物只抑制这类特殊的Treg细胞，而不损伤普通的Treg细胞，就能让发挥抗癌作用的T细胞继续攻击癌细胞，普通Treg细胞继续发挥防止炎症损伤健康组织的作用。从而让免疫系统更好地攻击实体瘤。研究团队表示，他们接下来希望开发出一种双特异性抗体，同时靶向IL-1R1和ICOS，从而抑制实体瘤微环境中的这些被“诱骗”的Treg细胞，同时又不影响普通Treg细胞，这为针对实体瘤的免疫治疗开辟了新的方向。虽然这项研究的最初是在头颈部肿瘤中的发现，但研究团队认为，这项发现对更多类型的癌症可能同样很重要。他们检测了21种不同的癌症类型，发现19种实体瘤癌症类型中均有表达IL-1R1的Treg细胞，而两种血液瘤癌症中则没有。2022年05月20日981
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2022年01月02日838
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沈露俊副主任医师 中山大学肿瘤防治中心 影像与微创介入中心 【摘要】在免疫疗法中，我们通过冷冻消融治疗靶肿瘤以产生抗肿瘤免疫反应。过去肺癌已经被证明可以采用免疫检查点抑制剂治疗，因此近年来人们对肺癌冷冻消融的免疫学方面重新产生了兴趣。本文中我们回顾总结了冷冻消融原发性肺肿瘤的临床前和临床试验。我们确认了冷冻消融诱导的抗肿瘤免疫反应的程度，以及冷冻消融与其他免疫疗法或分子靶向疗法之间的潜在协同作用。我们进一步探讨将冷冻消融与免疫检查点抑制剂联合治疗的方案。 背景 肺癌是美国男性和女性癌症死亡的主要原因，全世界每年约有 160 万肺癌相关死亡发生。在没有可靶向致癌突变或易位的晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 中，采用铂类为主化疗治疗患者的中位生存期仅8 至 12 个月。然而，免疫疗法的出现极大地改变了晚期 NSCLC 的治疗前景。当肿瘤 PD-L1 表达为 50% 时，针对程序性死亡 1（PD-1）/（程序性死亡配体 1）PD-L1 通路的免疫检查点抑制剂 (ICIs) 现在是治疗 IV 期 NSCLC 的一线疗法。不幸的是，在大多数肺癌临床试验中，只有大约 20% 的患者 ICI治疗有效。即使肿瘤 PD-L1 表达为 50% 或更高，晚期肺癌的客观反应率不超过 50%。一个潜在可能导致治疗无效的机制是肿瘤内特异性 T 细胞浸润不足。将 ICI 与另一种能够刺激肿瘤微环境中肿瘤特异性 T 细胞反应的治疗方式相结合将是增加ICI 疗效的潜在策略。其中，冷冻消融可能具有前景。 自 1960 年代后期以来，人们已经认识到冷冻消融的免疫学效应。在冷冻免疫疗法中，冷冻消融的肿瘤保留在靶器官内，可能起到原位疫苗接种的作用，刺激先天性和适应性免疫（图 1）。冷冻消融的肺癌细胞会释放肿瘤抗原。然后肿瘤抗原被抗原呈递细胞（APC）吸收，抗原呈递细胞与肿瘤特异性 T 细胞相互作用，触发它们的激活和增殖。激活的肿瘤特异性 T 细胞能够识别残留的局部肿瘤并发挥细胞毒性，从而杀伤全身转移的肿瘤。此外，垂死的肿瘤细胞可能会释放“危险信号”，包括促炎细胞因子和核蛋白，它们会吸引和激活中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤 (NK) 细胞。激活的NK 细胞随后能够直接裂解靶肿瘤细胞。在一些肺癌传统的治疗方案中加入冷冻消融已被证明能够具提高治疗效果. 不过ICI 联合冷冻消融术在晚期 NSCLC 中的有效性目前尚不清楚。 什么是冷冻消融？ 冷冻消融是局部应用重复的冻融循环从而使靶组织液化坏死的技术。在冷冻疗法中，称为冷冻剂的压缩液体通过小孔流出并进入膨胀室。膨胀后，压缩液体会转变成气态，从而产生显着的温度下降（焦耳汤姆逊效应）。一氧化二氮和二氧化碳是最常用的冷冻剂，可在几秒钟内在冷冻探针的尖端分别提供–89 ℃和–79 ℃的温度。冷冻消融会导致细胞损伤，由于细胞内冰晶的形成，会造成细胞膜和细胞器的损伤（物理效应）。此外，细胞外液会冻结，这会导致水分转移，从而导致细胞脱水。此外，微血管血栓形成、血管收缩和血管淤滞导致缺血性坏死（血管效应）。血管效应导致的损伤可能会以延迟的方式发生。目前冷冻消融常规用于治疗具有某些特定临床适应症的肺癌。支气管镜冷冻消融是一种公认的标准治疗技术，已被用于安全有效治疗中央气道阻塞性支气管内肿瘤 25 年以上。然而，支气管镜冷冻消融尚未用于治疗外周肺肿瘤的治疗。十多年来，经皮冷冻消融术一直是不可切除的原发性和继发性外周肺肿瘤的治疗选择。对于因合并症或肺功能不佳而不适合手术的早期肺癌患者，原发肿瘤的经皮冷冻消融术具有潜在的治疗效果。冷冻消融诱导的抗肿瘤免疫反应对局部和远处肿瘤控制的相对贡献尚不清楚。 冷冻免疫疗法的临床前试验 Lewis 肺癌 (LLC) 肿瘤模型是一种源的、免疫活性的 NSCLC 小鼠模型肺癌肿瘤模型，过去的研究显示冷冻消融能够诱发抗肿瘤免疫反应，他们在 C57BL/6 小鼠在其双侧大腿皮下植入 LLC 细胞，等待 LLC 肿瘤生长直径达 5 毫米，然后进行冷冻消融，并在冷冻消融后 2 小时和 2 天进行瘤周注射 LPS。并对一侧病灶进行了冻融冷冻消融治疗。在对照组中，小鼠仅接受瘤周 LPS 给药，不进行冷冻消融。值得注意的是，单侧的LLC 肿瘤冷冻消融和瘤周 LPS 注射能够显着抑制对策非冷冻消融肿瘤的生长，与“远隔”效应一致。在冷冻消融后第 14 天，接受两次冻融循环治疗的冷冻消融组的对侧肿瘤体积比仅使用 LPS 的对照组小 5 倍。冷冻消融组对侧肿瘤浸润的CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞的百分比与仅使用 LPS 的对照组相比显着增加。此外，冷冻消融肿瘤的皮下瘤周空间具有更高水平的促炎细胞因子，包括白介素-2 (IL-2)、肿瘤坏死因子-a (TNF-a) 和干扰素 γ (IFN-g)。这些发现高度表明，在该小鼠模型中，LLC 冷冻消融的“远隔”效应本质上是免疫学的，并由细胞和细胞因子效应机制介导。 冷冻免疫疗法联合 DC 免疫疗法 目前提出的冷冻免疫疗法机制为，冷冻消融释放的肿瘤抗原被抗原呈递细胞吸收，包括未成熟的树突状细胞 (DC)。抗原摄取后，未成熟 DC 需要合适的环境（激活性的）才能成熟，从而促进抗肿瘤免疫激活而不是免疫耐受。成熟 DC 具有将主要组织相容性复合体 (MHC) I 类和 II 类分子上的肿瘤抗原呈递给 T 细胞的能力。在冷冻消融后的肿瘤微环境中，坏死细胞死亡和释放的炎性细胞因子可刺激 DC 成熟。当冷冻消融与骨髓来源的未成熟 DC 的瘤内递送相结合时，能够明显抗肿瘤免疫反应。在一项临床前研究中， C57BL/6 小鼠在其足内垫中接种了具有免疫活性的LLC细胞。当肿瘤直径达到 3 至 4 毫米时，研究者将小鼠分为五组，并采用冷冻消融、瘤内注射 10*6 个未成熟 DC +冷冻消融，或进行瘤内或静脉内 DC 免疫治疗，或瘤内注射磷酸盐缓冲盐水进行治疗。单一治疗组和对照组相比，联合冷冻消融和瘤内 DC 治疗组显着增加了肿瘤引流淋巴结 (TDLN) 和脾脏 CD8 +T 细胞增殖，减少了肺转移，提高了总生存率，并增加了对肿瘤再攻击的保护。值得注意的是，单独的冷冻消融对于诱导抗肿瘤免疫反应是无效的。这与 Takahashi 等人的研究结果相反。本综述前面讨论过，这些相反的结果可以用每项研究中进行冷冻消融的方式不同来解释。将冷冻镊子应用于目标肿瘤 10 秒在刺激免疫反应方面可能不如使用冷冻外科系统将加压液氮应用于目标肿瘤 60 秒。此外，在 Takahashi 等人的研究中观察到，LPS 与冷冻消融的共同给药可能有助于产生强大的抗肿瘤免疫反应。免疫佐剂，例如含有胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤基序 (CpG ODN) 的寡脱氧核苷酸，其与 Toll 样受体 9（TLR9）结合，提供刺激信号以诱导 DC 成熟。在一项单独的临床前研究中，免疫活性 C57BL/6 小鼠在其足内垫中植入了 LLC 细胞。当它们的肿瘤达到 12 到 20 mm3 时，几组小鼠接受了冷冻消融、瘤内 DC 免疫疗法和瘤内 CpG-ODN 的不同组合治疗。对照组仅用磷酸盐缓冲盐水处理。与之前的研究一样，DC 从小鼠骨髓中采集、培养和离体分离。根据治疗组的不同，在冷冻免疫治疗后 1 小时和 7 天后再次共同给予 DC 免疫治疗和/或 CpG-ODN。在第二次治疗后 7 天的 TDLN 中，冷冻消融联合瘤内DC/CpG-ODN 组小鼠的 CD4 +和CD8+ T 细胞活化显着增加，脾 CD4 +和 CD8 + T 细胞增加种群与其他小鼠队列中的种群相比。此外，TDLN内CD4 +和 CD8 + T 细胞产生的 IFN-g 和 TNF-a 增加；然而，作为Th2 细胞型细胞因子的 Il-4 的产生并未增加。此外，与联合治疗组相比，该联合治疗组的肿瘤生长较慢，转移较少，总生存期有所改善。这一系列临床前研究表明，冷冻消融可以与其他形式的免疫疗法相结合，对原发性和远处肿瘤产生协同作用。 冷冻免疫疗法的临床试验 两项小型临床研究评估了肺癌经皮冷冻消融后的抗肿瘤免疫反应。经皮冷冻消融前后外周血单核细胞 (PBMC) 的比较并未证明循环 T 细胞群发生具有临床意义的变化。在 30 名接受单独经皮冷冻消融治疗的晚期 NSCLC 患者的临床试验中，与冷冻消融前外周血计数相比，冷冻消融后外周血总 T 细胞和 CD8+T 细胞数量均仅略微增加（各增加 1.1 倍）。然而，冷冻消融后淋巴细胞的功能显着增加，IL-2 和 IFN-g 蛋白的产生增加。在另一个小型试验研究中，针对 19 名接受经皮消融技术（包括冷冻消融、射频消融 (RFA) 或微波消融）治疗的各种恶性肿瘤患者的小型试点研究中，所有患者消融后外周血中的PBMC 中细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的百分比仅略微增加（从 27.5 % 至 30.2%）。此外，外周血 CTL 与调节性 T 细胞 (Treg) 的比率在消融后仅略微增加（从 18.8% 到 21.6%）。 19 个肿瘤中只有 7 个位于肺部，只有两个是原发性肺癌。在接受经皮冷冻消融治疗的 19 名患者中，5 名患者的冷冻前和冷冻后外周血 CTL 或 Treg 水平没有显着变化。 冷冻消融在肺癌中的局部免疫学效果的理想评估是比较冷冻前和冷冻后肺肿瘤标本。在手术切除前以新辅助方式进行冷冻消融可以提供大的冷冻消融后标本。冷冻消融后数天至数周应进行手术切除，这是淋巴细胞肿瘤浸润发生的预期时间范围。这项提议的评估的潜在缺陷是，单独行经皮冷冻消融不能提供预冷冻消融后肺肿瘤标本。研究者需要单独的活检或可能的联合手术，然后进行冷冻消融，以获得该预冷冻消融标本。然后对冷冻消融前和冷冻消融后标本的病理学检查将明确冷冻消融后肿瘤浸润淋巴细胞是否增加。不幸的是，医学文献中没有关于肺癌冷冻消融的临床研究，尽管它们确实存在于其他形式的经皮消融，特别是 射频消融(RFA)。 RFA 通过高频交流电加热，引起原位组织破坏，也可以刺激抗肿瘤免疫反应。在一项纳入4 名 I 期 NSCLC 患者接受 RFA 治疗的研究中，8 天后进行电视辅助胸腔镜肺叶切除术。与经皮冷冻消融一样，使用经皮消融技术（包括 RFA）前未获得肿瘤标本。这些患者在接受 RFA 治疗前需要进行单独的活检以确认 NSCLC。手术切除肿瘤的组织切片显示切除肿瘤的中心区域坏死且缺乏淋巴细胞。然而，CD4 +和 CD8+ T 细胞有强烈的瘤周浸润。尽管在新辅助 RFA 后诱导了瘤周 T 细胞肿瘤浸润，但 RFA 前和 RFA 后外周血 T 细胞群保持不变。这表明外周血 T 细胞群可能无法很好地反映消融后肿瘤微环境中发生的免疫反应。或者，对原发性肺癌经皮 RFA 缺乏诱导全身免疫反应。T 细胞仅存在于肿瘤的外周部分可能表明表达肿瘤抗原的 DC 之间缺乏突触，并且可能具有潜在的反应性 T 细胞。需要进一步研究以评估原发性肺癌经皮冷冻消融后肿瘤特异性 T 细胞的肿瘤内浸润。 冷冻免疫疗法联合 ICI 在 ICI 治疗的基础上加入冷冻消融有可能增加免疫疗法的效果（图 2）。理论上，冷冻消融可以刺激抗肿瘤特异性 T 细胞激活和增殖，而 PD-1 抑制将通过阻断 PD-1/PD-L1 相互作用来防止这些肿瘤特异性 T 细胞“耗竭”或产生耐受。冷冻消融对肺肿瘤PD-L1 表达的影响尚未探索，ICI 和冷冻消融联合治疗晚期 NSCLC 的疗效尚不清楚。然而，这种联合方案在乳腺癌和前列腺癌中显示出有希望的结果。一项针对女性早期乳腺癌的初步研究涉及术前经皮肿瘤冷冻消融、伊匹单抗治疗或两者兼而有之，然后进行乳房切除术。冷冻消融和ipi单抗的新辅助组合安全、耐受性良好，并且与外周血可诱导共刺激分子表达 CD4 +和 CD8 +T 细胞以及 Ki67 +CD4+和 CD8 +T 细胞（标志物）的显着增加相关T 细胞活化和增殖分别。这将是未来可切除 NSCLC 中冷冻消融的机会窗口试验的极好模型。 在接种原发性前列腺肿瘤（Tramp C2）的C57BL/6 小鼠中，的冷冻消融与CTLA4抗体联合较单独使用冷冻消融、或CTLA4 治疗相比，治疗导致继发性前列腺肿瘤的肿瘤生长减慢或在远处完全排斥的比例明显升高。50 天后，联合治疗组的无瘤生存率为 44%，而所有其他组为 0%（p=0.0005）。此外，与所有其他队列相比，继发性前列腺肿瘤浸润有显着更高水平的 CD4+和 CD8 + T细胞，并且在接受联合治疗时具有更高的 T 效应细胞/Treg 细胞比率。每毫克肿瘤中 CD8 +T 细胞的数量与单独冷冻消融和未治疗组相比增加了 10 倍，与单独使用抗 CTLA4 治疗相比增加了 2 倍。每毫克肿瘤的 CD4 +Foxp3- T 细胞总数与单独冷冻消融和不治疗相比增加了八倍，与单独使用抗 CTLA4 治疗相比增加了四倍(p ＜ 0.001)。值得注意的是，单独用冷冻消融治疗原发性前列腺肿瘤不会影响继发性肿瘤生长或继发性肿瘤 T 细胞浸润。尽管有这些负面发现，但仍观察到冷冻消融与抗 CTLA4 疗法的显着协同免疫和存活效应。需要额外的研究来评估晚期 NSCLC 中冷冻消融和 ICI 的组合。目前，有两项 II 期临床试验研究了经皮冷冻消融和 ICI 联合治疗晚期肺癌（NCT03290677 和 NCT02469701）。 未来发展方向 我们需要进一步的研究来刻画单独经皮冷冻消融和其联合 ICI 在肺癌中的免疫学效应。原发性肺癌的新辅助经皮冷冻消融和手术切除将为整个肿瘤提供病理评估，评估先天性和适应性免疫反应以及肿瘤和肿瘤周围微环境中 PD-L1 表达的变化。这也可以与新辅助 ICI 给药联合进行。除 ICI 外，还应考虑联合经皮冷冻消融与局部免疫疗法（包括瘤内 注射DC、DC-CIK、NK 或抗 CTLA4 疗法）。经皮冷冻消融术是目前唯一可用于对周围肺肿瘤进行冷冻免疫治疗的技术。在外周肺肿瘤经皮冷冻消融术中，冷冻探针必须穿过胸膜和肺实质才能到达目标肿瘤，这会带来医源性气胸的高风险。未来可能的预防术后气胸的解决方案是考虑预防性喷胶或使用纤维蛋白密封剂堵塞冷冻探针的穿刺部位。或者，支气管镜冷冻消融术可以让消融设备通过气道直接到达周围肿瘤，从而最大限度地降低胸腔积气的风险。随着使用径向支气管内超声定位周围肺肿瘤，预计支气管镜冷冻消融术是可行的。上述未来的临床研究也可以用支气管镜冷冻消融术代替经皮冷冻消融术进行。这可能会降低并发症发生率，允许同时更安全地治疗多个病变，并允许分析冷冻消融对区域淋巴结和肺实质远端区域的影响。支气管镜冷冻消融的一个潜在限制是可能只消融一部分肿瘤。然而，我们可能只需要部分冷冻消融来诱导抗肿瘤免疫反应。 小沈点评： 尽管这篇文献发表于2018年，但是全面的概述了目前冷冻消融免疫效应的研究方向和评估了其可能的应用场景。冷冻消融诱发免疫的核心机制仍不十分明确，这也使得这个领域仍有巨大的空间可以探索。深入了解冷冻消融及其效应对于未来优化免疫治疗有着重要的意义。 参考文献： Katzman D, Wu S, Sterman DH. Immunological Aspects of Cryoablation of Non-Small Cell Lung Cancer: A Comprehensive Review. J Thorac Oncol. 2018 May;13(5):624-635.2022年01月01日773
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