肺念珠菌病

肺念珠菌病（pulmonary candidiasis）是一种由念珠菌属引起的肺部感染性疾病，主要包括肺和支气管的念珠菌感染所致的相关病变，如支气管炎、支气管肺炎、肺炎、肺脓肿，以及过敏性肺病变等，但是不包括真菌寄植。肺念珠菌感染可以是由病原菌直接侵袭导致的肺部原发感染，也可以是由念珠菌血症血行播散至肺部导致的肺内继发性感染，后者是侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis，IC）在肺内的表现。肺部的天然防御机制在一定程度上能抵抗念珠菌属真菌对肺组织的侵袭，即使在接受机械通气治疗的重症患者中气道分泌物念珠菌培养阳性也可能仅仅是念珠菌定植而非感染。因此，目前对念珠菌肺炎的定义是除有相应的临床表现外，还要有念珠菌侵袭肺部的组织病理学改变，以及肺组织念珠菌培养阳性，所以真正能得到确诊的念珠菌性肺炎和肺脓肿非常少见，确切的发病率数据缺乏，尚有待于进一步研究来证实。最近，由刘又宁教授牵头的我国多中心回顾性研究结果提示肺念珠菌病并非罕见，其发病率仅次于肺曲霉病，在常见七种肺真菌病中名列第二。气道内念珠菌属定植和/或呼吸道分泌物被口咽部念珠菌污染的情况极为常见，不能将单纯呼吸道分泌物念珠菌培养阳性而无其他侵袭性念珠菌病证据作为原因不明发热患者开始抗真菌治疗的指征。多项前瞻性和回顾性研究（包括尸检）一致显示，呼吸道分泌物（包括支气管肺泡灌洗液）念珠菌培养阳性无确切临床意义。一、肺念珠菌病的危险因素肺念珠菌病患者通常都存在危险因素，涉及面广泛，最常见的高危因素可以分为两大类，宿主因素和医源性因素。宿主因素包括高龄、以往念珠菌定植（＞1个部位），烧伤或严重创伤，合并恶性肿瘤、糖尿病等基础疾病，重症胰腺炎，病情重如APACHE II评分＞10，营养不良，胃酸抑制，中性粒细胞缺乏，既往曾发生过侵袭性念珠菌病等；医源性因素包括入住ICU，长期大量使用广谱抗生素、中心静脉导管等各种留置导管的使用、胃肠外营养治疗、机械通气（＞48小时），腹部外科或心脏外科手术，假体植入，以及接受免疫抑制剂治疗（包括肾上腺糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂等）等。目前已经认识到，上述大多数危险因素都是医院环境或ICU环境中常见的干扰因素，单个来看对确定IC风险帮助并不大，而将其作为一个连续整体来看非常重要，当同时存在2种或以上危险因素时，感染的可能性成指数增加。将上述危险因素归类，可以发现主要是由于各种原因导致人体粘膜屏障的破坏（尤其是皮肤、消化道屏障的破坏和留置导管引起的屏障破坏）；广谱抗生素使用引起的菌群失调（杀灭了抑制念珠菌的细菌）；既往曾发生过侵袭性念珠菌病或/和存在念珠菌定植；基础疾病或药物等各种治疗导致的免疫抑制。也有作者提出根据临床评分来帮助医师判定患者是念珠菌感染抑或定植，以利于早期经验性治疗。如Leon等提出了“念珠菌评分”（Candida score）来鉴别最可能的侵袭性念珠菌病，有助于ICU患者早期抗真菌治疗。该项策略是基于一项大型、前瞻性、多中心研究，每周分析念珠菌定植与潜在的危险因素。该研究纳入了1669例非中性粒细胞减少患者，其中97例确诊侵袭性念珠菌病。logistic 回归分析确定了4项独立的危险因素：多病灶的念珠菌定植、外科手术、胃肠外静脉营养、严重脓毒血症。念珠菌病评分如下：严重脓毒血症2分，外科手术1分，肠外静脉营养1分，多部位念珠菌定植1分。积分以2.5为界值，当患者个体评分＞2.5分时确诊念珠菌感染的可能性是≤2.5 评分的7.75倍。该方法的敏感度和特异性可达81%和74%。危险因素分层有助于更加精确地选择出真正能在预防或经验（抢先）治疗中获益的病人。肺念珠菌病的感染途径有两种，一是吸入途径，即定植于口腔和上呼吸道的念珠菌在机体的防御机制削弱时吸入至下呼吸道和肺泡，导致原发性支气管肺念珠菌病；二是通过血液途径引起深部组织器官的侵袭性感染，感染肺组织即为继发性肺念珠菌病。人体对念珠菌的防御功能需要有完整的免疫系统，特别是中性粒细胞（PMNs）。中性粒细胞首先对念珠菌入侵作出反应，接着巨噬细胞浸润和肉芽肿形成。当机体免疫功能低下时，念珠菌可在局部大量生长繁殖，由酵母相转为菌丝相，毒力增强，导致感染，甚至导致播散性念珠菌病。二、临床表现（一）临床类型1. 根据病变部位分为：（1）支气管炎型：病变累及支气管及周围组织，但未侵犯肺实质，影像学检查显示肺纹理增多、增粗、模糊；（2）肺炎型：念珠菌入侵肺泡，引起肺实质急性、亚急性或慢性炎症改变，影像学显示支气管肺炎或叶段肺炎的征象。2. 根据感染途径分为：（1）原发（吸入）性念珠菌肺炎：指发生并局限于肺部的侵袭性念珠菌感染；部分患者亦可发生血性播散。（2）继发性念珠菌肺炎：指念珠菌血流感染血行播散引起的肺部病变。（3）其他类型：如过敏性、肺念珠菌球和念珠菌肺空洞等特殊类型。（二）临床症状：肺念珠菌病的临床表现无特异性。1. 全身表现：主要表现为原因不明的发热，抗菌治疗无效或者症状好转后再次出现发热。可有鹅口疮、皮疹、肌肉酸痛，伴有念珠菌血症时可出现肝、脾多发性小脓肿、脉络膜视网膜炎、肝功能异常、不明原因的神志障碍以及低血压、休克等。2. 肺部症状：支气管炎型症状较轻，可有咳嗽，咳少量白黏痰；肺炎型的临床症状取决于发病过程（原发性或继发性）、宿主状态和肺炎的范围等，多呈急性肺炎或伴脓毒症表现，咳嗽，痰少而黏稠或呈粘液胶质样或痰中带血，不易咳出，可伴有呼吸困难、胸痛等。过敏型肺念珠菌病类似于过敏性鼻炎或哮喘的表现，出现频发流涕、喷嚏、胸闷、气喘等。（三）体征：体征往往较少，部分患者口咽部可见鹅口疮或散在白膜，肺部可闻及干湿性罗音，重症患者可出现口唇发绀。过敏性肺念珠菌病的体征类似于过敏性鼻炎或哮喘，有鼻腔粘膜苍白、肺部可闻及哮鸣音。三、辅助检查（一）影像学表现念珠菌病的影像表现多重多样，无特异性。支气管炎型表现为肺纹理增粗而模糊，可伴有肺门淋巴结增大；肺炎型可以见两侧中下肺斑点状、不规则片状或融合成广泛的实变阴影，也可以表现为慢性孤立性或多发性结节病灶。肺尖部病变少见，偶尔有空洞或胸腔积液，可伴有肺门淋巴结增大。继发性念珠菌肺炎胸部X线检查可以阴性，特别是使用免疫抑制剂的患者；少数患者影像学表现为肺间质性病变，亦可呈粟粒状阴影或趋于融合，胸部CT检查可以提高阳性率，但同样没有特异性。与曲霉相比，肺念珠菌病实变影较多见，而肺曲霉病的空洞更多见，需要引起临床医生的注意。（二）病原学检查1. 痰或体液真菌培养：上气道念珠菌定植常见，气道分泌物包括痰和支气管肺泡灌洗液（BALF）培养阳性不能作为肺部侵袭性感染的证据，根据欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国真菌病研究组（EORTC/MSG）指南，痰和BALF中丝状真菌和隐球菌镜检和培养阳性可以作为感染的微生物学证据，而念珠菌培养阳性（无论3次还是更多次）不能诊断为感染。但在临床上，如果患者存在明显的高危因素，有肺部感染的临床表现又不能用其他病原菌感染解释，血清真菌感染标志物（如G试验）阳性，此时痰培养念珠菌为唯一病原体且为反复培养阳性或为纯培养，可以作为针对念珠菌诊断性或经验性治疗的依据，至少提醒临床医生应提高警惕，特别是除肺外还有其他部位也分离到念珠菌时。此外，怀疑念珠菌肺炎的患者在呼吸道标本检测的同时应做血液真菌培养，如血培养分离出念珠菌，且与呼吸道分泌物培养结果相一致，有助于念珠菌血症继发肺念珠菌病或肺炎合并念珠菌血症的诊断。所以对呼吸道分泌物念珠菌培养结果要结合临床综合评价。与气道分泌物培养结果类似，对开放器官系统的标本如咽拭子、胃液、尿液、大便（或肛门拭子）等，都是ICU等重症患者最常用的真菌培养标本，即使培养阳性也难以区分是定植还是感染，只能供临床参考，但如多部位标本连续培养阳性时应提高警惕，其意义必须结合危险因素、临床表现、相关辅助检查等综合判断。2. 组织病理学检查：是诊断肺念珠菌病的金标准。但在临床实际工作中，由于与肺曲霉、毛霉病等相比较，肺念珠菌病的临床表现可能相对较轻，病程相对较短，有部分病例可能仅表现为支气管肺炎，可选择的有效治疗药物较多，所需疗程也较短。在这种情况下，临床医生多选择经验性抗真菌治疗，而较少采用有创伤的手段进行活检来确定诊断，以上因素可能是导致肺念珠菌病确诊率低的主要原因。应积极提倡更广泛地开展经皮肺穿刺活检或经支气管镜黏膜活检和肺活检，直接取得肺组织标本做病理学检查和特殊染色，以明确是否为肺念珠菌病。肺组织标本分离培养念珠菌阳性者应鉴定至种，有利于针对性治疗。3. 血清标志物检查：主要有1,3-β-D-葡聚糖，甘露聚糖，烯醇化酶和念珠菌热敏抗原，目前国内临床仅开展了1,3-β-D-葡聚糖检测，其它抗原的检测方法临床应用较少，需更多的循证医学证据来明确其诊断价值。（1）1,3-β-D-葡聚糖（G试验）：1,3-β-D葡聚糖是除接合菌外的真菌细胞壁抗原，其含量在浅部真菌感染时不升高，当出现侵袭性真菌感染时β-葡聚糖迅速释放入血， 感染控制后其含量很快下降。深部真菌感染者血清G试验阳性率高于真菌培养和抗体检测，可以作为早期临床诊断肺部真菌感染的微生物学依据，这是目前临床实际可以应用的与念珠菌感染相关的血清学指标。其缺点是只能初步确定有无侵袭性真菌感染，不能确定是何种真菌（不能区分曲霉和念珠菌），故还需结合微生物直接镜检或培养鉴定到属和种。在长期血液透析的患者，如果透析膜中含有葡聚糖成分可能出现假阳性；某些肿瘤患者接受香菇多糖等免疫调节多糖辅助治疗时，也可影响检测结果。建议在临床实践中采取连续动态检测，据以制定相应的治疗方案及对治疗效果作出判断。（2）甘露聚糖：甘露聚糖是酵母菌的细胞壁成分之一，尤其在念珠菌菌丝形成早期出芽管中含量很高。致病性酵母菌主要有念珠菌和隐球菌，因为隐球菌的厚荚膜使细胞壁中的甘露聚糖难以释放入血，不易测出，所以血浆中的甘露聚糖抗原只与侵袭性念珠菌感染高度相关，可以作为念珠菌感染的特异性诊断指标。根据糖苷键的连接不同，甘露聚糖可以分为α-甘露聚糖和β-甘露聚糖。甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体联合检测可以提高诊断侵袭性念珠菌的可靠性。（3）烯醇化酶抗原：念珠菌属的特异性抗原，目前研究较成熟的是分子量48kD的烯醇化酶，其血中含量升高提示有侵袭性念珠菌病。（4）念珠菌热敏抗原：念珠菌的细胞成分之一，对热不稳定。侵袭性念珠菌感染时血浆浓度升高，而定植者不升高，能反映出治疗效果，用于监测病情变化和疗效。4. PCR：普通PCR方法易污染，假阳性率高，无法区别念珠菌定植还是感染。目前研究较多的实时PCR（real-time PCR）技术，能对念珠菌精确鉴定到种，并能够定量检测，速度快而污染机会少。但PCR方法由于敏感性过高，容易出现假阳性，且检测方法尚未标准化，目前尚未被接受用作侵袭性念珠菌病的诊断依据。 四、诊断根据2007年中华医学会呼吸病分会制定的肺真菌病诊断与治疗专家共识，将肺念珠菌病诊断分为3个级别，即确诊、临床诊断及拟诊。1. 确诊（proven）：必须具备以下三项之一：（1）肺组织病理检查，病变组织内可见念珠菌孢子和菌丝，菌丝可侵入组织深层及血管。病变周围有急慢性炎症细胞浸润；（2）血念珠菌培养阳性同时出现新的肺部炎症表现，临床上不能用细菌性肺炎的等其它感染解释，痰或支气管分泌物多次连续培养出与血培养相同种属的念珠菌；（3）经支气管镜黏膜活检见组织内有念珠菌孢子和菌丝，周围有急慢性炎症细胞浸润。2. 临床诊断（probable）：至少符合1项前述宿主因素，同时有肺部感染的症状和体征，影像学出现新的肺部浸润影，经积极的正规抗菌治疗无效。血液标本真菌细胞壁成分1，3-β-D-葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性。3次以上痰或气道分泌物培养出同一种念珠菌。注：以念珠菌肺炎疑似病例为例，其诊断需具备以下各项：①宿主因素1项；②有感染性肺炎的临床表现 ，影像学检查有新出现的局灶性或弥漫性支气管肺炎(口咽部或支气管树下行感染)，或细小结节状或弥漫性浸润影(血行播散))；③可排除细菌等其他病原微生物所致肺炎；④合格的痰或支气管分泌物标本反复显微镜检酵母假菌丝或菌丝阳性，以及真菌培养三次或以上为同一种念珠菌生长（血行播散除外）；⑤血清β-D葡聚糖抗原检测(G试验)连续二次阳性。3. 拟诊（possible）肺念珠菌病：至少符合1项前述宿主因素，同时有肺部感染的症状和体征，影像学出现新的肺部浸润影，经积极的抗菌治疗无效。五、鉴别诊断1. 其它病原体引起的肺炎：肺念珠菌病须与其它病原体引起的肺炎相鉴别，最常见的是细菌，其中三分之一为混合感染。还可见其它真菌（如曲霉、奴卡菌）、结核菌、支原体、病毒或原虫等病原体引起的肺实质炎症。2. 肺不张：多为肿瘤或痰栓阻塞或肿瘤、肿大淋巴结压迫支气管腔所致。肺不张发生缓慢或其面积小时症状不明显。痰栓阻塞的患者通常发病急，突发胸闷、气急、呼吸困难。合并感染时也可出现咳嗽、脓痰、发热、咯血等症状，与肺炎相似。X线表现肺部密度增高，体积缩小，纵膈向患侧移位的典型表现，同时也可见原发肿瘤的占位病灶。支气管镜检查对明确肺不张病因有较大的诊断价值。3. 心衰和肺水肿：患者大多有高血压、冠心病、风湿性心脏病的病史。突发严重呼吸困难、端坐、紫绀、大汗、咳出粉红色泡沫痰，两肺闻及广泛的湿罗音和哮鸣音，左心界扩大、心率增快、心尖部可闻及奔马律。X线检查心界增大，肺门呈蝴蝶状、两肺大片融合的阴影。及时采用强心、利尿、扩血管等积极治疗能快速缓解症状。4. 肺血栓栓塞症：患者常有血栓性静脉炎、心肺疾病、外伤、腹部或骨科手术、长期卧床和肿瘤等病史，具有深静脉血栓形成的高危因素。患者如突发剧烈胸痛、咯血、呼吸困难、神志不清时应高度怀疑肺血栓栓塞。X线胸片示区域性肺纹理减少，典型改变出现尖端指向肺门的楔形阴影。动脉血气分析见低氧血症和低碳酸血症。D-二聚体、CT肺动脉造影、放射性核素肺通气/灌注扫描和MRI等检查有助于诊断。六、治疗（一）肺念珠菌病治疗原则1. 对于确诊肺念珠菌病的患者应尽快进行抗真菌治疗。对于存在肺念珠菌病危险因素，临床有不明原因发热和肺部出现新的浸润阴影的重症患者，无论有无病原学依据，应考虑经验性抗真菌治疗，特别是合并血流动力学不稳定者更应采取积极的抗真菌治疗。何时开始治疗取决于对危险因素的临床评价、侵袭性念珠菌病的血清标志物检测和非无菌部位真菌培养结果等综合分析，分别按照确诊（靶向治疗）、临床诊断（先发治疗）和拟诊（经验性治疗）采取不同等级的治疗措施。2. 非中性粒细胞减少患者的治疗原则：（1）首选氟康唑或棘白菌素类药物；（2）对于已使用过三唑类药物的中重度患者或光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的高危患者首选棘白菌素类药物；（3）如果对上述药物不能耐受或不能获取这些药物者可选用两性霉素B，包括两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB-d）及其三种含脂剂型LFAmB（ABLC、ABCD和L-AmB）；（4）对于合并念珠菌血症的患者强烈建议拔除静脉导管。3. 中性粒细胞减少患者的治疗原则：（1）首选棘白菌素类或伏立康唑；（2）AmB-d有效，但其毒性反应发生的风险高于LFAmB；（3）没有使用过唑类者也可选用氟康唑或者伊曲康唑；（4）建议在持续发热4天经抗生素治疗无效，又能排除病毒感染和非感染因素所致时开始经验性抗真菌治疗，且应覆盖霉菌（曲霉或毛霉）；（5）血清学诊断试验和胸部CT检查有助于诊断；（6）已接受三唑类药物预防性治疗的患者不推荐再使用三唑类药物的经验性治疗；（7）对于合并念珠菌血症的患者应尽可能拔除静脉导管。4. 氟康唑的地位：多中心调查结果表明氟康唑仍然是我国治疗肺念珠菌病的主要敏感药物之一，需要选择恰当的治疗剂量。2007年我国专家共识推荐氟康唑剂量400mg/d，但是近年来国外多项研究显示增加氟康唑剂量可以提高治疗剂量依赖性敏感（SDD）念珠菌感染的临床有效率。所以2009年IDSA指南在疑似念珠菌病的经验性抗真菌治疗时推荐氟康唑剂量首日800mg（12mg/kg），以后每日400mg（6mg/kg），此治疗方案可供参考。5.联合用药问题：对高度怀疑肺念珠菌病且病情严重的患者是否可以采用不同作用机制的抗真菌药物联合治疗，目前尚缺乏公认的意见和循证医学证据。6. 疗程：（1）根据2009年IDSA念珠菌病临床实践指南，肺念珠菌病的疗程尚不明确，通常认为一旦培养和/或血清学检查结果转阴时应停止治疗。（2）我国2007年中华医学会呼吸病分会制定的肺真菌病诊断与治疗专家共识标准，抗真菌治疗疗程应持续至症状消失，或支气管分泌物真菌培养连续2次阴性，或者肺部病灶大部分吸收、空洞闭合。（二）不同肺念珠菌病的药物选择1. 原发性肺念珠菌病：（1）病情稳定者给予氟康唑400mg，1次/d，静脉滴注，病情改善后改为口服。亦可使用伊曲康唑（200mg，2/d，第1,2天，以后200mg/d），静脉滴注。曾经应用三唑类预防治疗的患者可以选择棘白菌素类，如卡泊芬净（首剂70mg，以后50mg/d）或者米卡芬净（100mg/d），静脉滴注。（2）病情不稳定或中性粒细胞缺乏者给予棘白菌素类（卡泊芬净或米卡芬净），静脉滴注。亦可使用伏立康唑（开始6mg/kg/d，以后4mg/kg/d）或伊曲康唑静脉滴注。（3）耐氟康唑非白念珠菌感染患者选用两性霉素B（除外季也蒙念珠菌及葡萄牙念珠菌）、伏立康唑、棘白菌素类。2. 继发性念珠菌肺炎（包括原发性肺念珠菌病血行播散者）：有深静脉导管者应拔除导管，抗真菌治疗按病情处理：（1）病情稳定者给予氟康唑400mg，1次/d，静脉滴注；曾接受过三唑类（氟康唑、伊曲康唑）预防性用药者可选择棘白菌素类，如卡泊芬净（首剂70mg，以后50mg/d）或者米卡芬净50mg（白念）～100mg（非白念）静脉滴注；或两性霉素0.6mg/kg，1次/d，总剂量为5～7mg/kg或含脂两性霉素B。（2）对于病情不稳定或中性粒细胞缺乏者，一种方法是给予两性霉素B 0.8～1mg/kg/d（或相当剂量的含脂质制剂），或联合5-氟胞嘧啶25.0～37.5mg/kg，1次/6h，口服或静脉滴注；在血培养转阴性、症状体征改善或消失、中性粒细胞恢复正常水平后改为氟康唑400mg，1次/d，口服14d。另一种方法是给予氟康唑800mg/d+两性霉素B 0.7～1mg/kg/d（或相当剂量的含脂质制剂）5～6d后，改为氟康唑400mg /d口服。第3种方法是给予伊曲康唑、伏立康唑或棘白菌素类。3. 慢性、孤立性肺念珠菌球型病变往往抗真菌药物治疗效果不佳，如全身状况能耐受手术者，可考虑手术治疗。4. 过敏性肺念珠菌病主要给予对症治疗，抗真菌药物治疗价值尚不确定，可以试用糖皮质激素治疗。参考文献[1] De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. 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