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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 囊性纤维化(pulmonarycysticfibrosis,CF)是由囊性纤维化跨膜传导调节因子(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,CFTR)基因突变导致的多系统疾病，属于常染色体隐性遗传。其主要特征是慢性进展性阻塞性肺疾病伴有多系统受累，包括汗腺、肺、鼻窦、胰腺、肝、胆道、肠道及生殖系统的外分泌腺，其中以呼吸系统受损最为突出。最早于1938年由DorothyAndersen报道，随后的纽约热风暴中大量的儿童中暑甚至死亡，她意外发现了这些患者除了肺部感染外还合并多汗、汗液电解质异常，并提出来汗液电解质测定作为CF诊断的一个依据。CF不同国家和地区发病率不一，新生儿发病率约1/25000～1/1800，在欧美人群中发病率约1/2500，日本发病率约1/35万，亚洲和非洲发病人数远远少于欧洲和北美洲，我国目前尚无流行病学统计数据。囊性纤维化发病原因CF的主要病因是由于CFTR基因突变导致，其基因位于7q31，长度250kb，包含27个外显子，其编码是一条1480个氨基酸的肽链。CFTR存在于上皮细胞膜上的氯离子通道，将氯离子运出上皮，到达内脏中各种通道的黏液中，正常情况下通道有维持黏液的正常流动的功能，在人体的各种管道都存在着CFTR。1、CFTR基因突变导致离子通道异常。①钠离子和氯离子分泌随着异常被阻断，导致通道黏液异常黏稠，出现痰液黏稠。②皮肤的汗管氯化钠不能被重吸收，引起非常咸的汗液。③氯离子通道功能异常导致上皮流体在输送到肺、胰腺和其他器官功能失调，最终导致CF的突变，出现一系列的并发症，最终导致慢性残疾、寿命缩短等。2、目前已经报道的CF的CFTR基因突变约2000多种，根据这些基因的分子机制、产生的后果将其分为6类：①I类CFTR蛋白合成受阻，多引起无义突变或移码突变。②II类影响CFTR正常加工或转运过程，使蛋白不能正常地折叠及成熟，在内质网中发生降解，多发生错意突变，如在欧美人群中最常见的突变Phe508del。③III类又称为“门控突变”，CFTR的调节区受到破坏，使之不能正常开启，进而丧失离子通道功能。④IV类改变通道的传导性或对离子的选择性，降低氯离子的转运。⑤V类影响RNA剪接，阻碍mRNA合成，同时产生正常和异常的转录因子，使正常功能的CFTR蛋白质减少。⑥VI类细胞表面CFTR蛋白稳定性降低。囊性纤维化有哪些症状？呼吸系统最常见的表现为呼吸系统受累，导致呼吸道反复感染，进展为支气管扩张、阻塞性肺病，最终可导致呼吸衰竭，肺部疾病是最常见的CF病人死亡原因。此外，大多患者还伴有鼻窦炎、中耳炎。消化系统累及消化系统可表现为胰腺功能不全，吸收不良引起腹泻、脂肪泻，新生儿期可出现胎粪性肠梗阻。患者多数出现肝脏疾病可发展至肝硬化，还会伴有营养不良等。泌尿生殖系统泌尿生殖系统受累表现为肾脏发育不全、男性先天性输精管缺如、不孕不育等。外分泌腺外分泌腺可表现为多汗，其氯化钠含量增高，有氯化钠结晶。内分泌系统内分泌系统受累可引起囊性纤维化相关糖尿病、骨质疏松等，加速肺功能下降且影响营养状况，病死率增加。哪些项目可以检查诊断实验室检查①一般检查检查可出现一些相关引起的并发症，如婴儿氯离子分泌异常出现低钠血症；肺部感染可出现白细胞和中性粒子细胞升高；长期慢性感染可出现血清免疫球蛋白升高；肝功能异常；胰腺功能不全引起早发糖尿病；合并支气管肺曲霉菌病（ABPA）；合并胰腺外分泌功能不全等。②汗液氯离子测定是CF诊断的金标准，收集患者的汗液测定其中氯化物的浓度。不同部位汗液氯化物浓度大于60mmol/L超过2次，基本可以确诊；如果小于30mmol/L，基本可以排除。③汗液电导率检测虽然目前国际指南和欧美囊性纤维化协会等机构未将汗液电导率作为CF的诊断学指标，但一些列的研究证实，其与诊断金标准的汗液氯离子结果之间存在良好的一致性。④鼻黏膜电位差鼻黏膜电位差的产生是由于CFTR突变，鼻腔黏膜上皮的氯离子转运异常，导致CF患者和正常人鼻黏膜上皮的电位差不同。这项操作比较复杂，普及度不高。⑤肠电流测定在鼻黏膜电位差测定结果不足以诊断的情况下可使用。相比于正常人，CF患者肠道上皮分泌的氯离子更少。这个操作比鼻电位差测定普及度更低，而且是有创检测，较难推广。⑥胰腺外分泌功能粪便弹性蛋白酶检测准确度不高，弹性蛋白酶降低为阳性，支持CF的诊断，阴性无临床意义。此外，大便苏丹Ⅲ染色阳性也提示胰腺外分泌功能不全，但是阳性率不高。肺功能检查可发现与其他类型的支气管扩张症相似，阻塞性通气功能障碍。严重可出现混合性通气功能障碍。影像学检查CT检查包括鼻窦CT和胸部CT，常见鼻窦炎、可见双侧对称分布的上叶为主的支气管扩张。生殖系统精液分析和输精管超声等，为明确患者是否存在CBAVD。呼吸道检查早起常可分离出流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，疾病进展还可出现铜绿假单胞菌或洋葱克雷伯杆菌的慢性感染。基因检查Sanger测序辅以多重连接探针扩增技术(MLPA)检测CFTR基因全部27个外显子及包含剪接位点的侧翼序列是最常用的基因检测方法。我国CF患者由于常见新发突变和少见突变，不宜使用国际的商业CF筛查包(panel)进行检测。诊断根据囊性纤维化基金会发布的CF诊断流程，对新生儿筛查中阳性，并存在1种或多种临床特征、有阳性家族史。①汗液试验结果≥60mmol/L，即可诊断为CF。②若汗液试验结果为30~59mmol/L，存在2个引起CF的CFTR突变，即可诊断为CF；若存在的CFTR突变为临床未明确型，则需进一步进行CFTR功能试验并进行随访。③弱患者汗液试验结果≤29mmol/L，则可排除CF。鉴别需要与感染后的支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AAT)，原发性纤毛运动障碍(PCD)，变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)、低丙种球蛋白血症，胃食管反流病等可导致弥漫性支气管扩张的疾病相鉴别。囊性纤维化相关治疗因CF可造成多系统疾病，其治疗也应多学科联合治疗，包括物理治疗、营养支持、遗传咨询、心理辅导、运动指导等多个方面进行。呼吸道清理目前主要方法是通过一些物理的方法和排痰药物治疗。包括体位引流、呼气末正压通气、高频胸壁振荡排痰等，均取得较好的疗效，临床应用广泛。药物治疗①抗炎治疗CF患者肺部恶性循环的主要原因在于炎症，所以需要及时治疗，避免炎症导致呼吸道不可逆的损害。在早期主要包括口服皮质激素、布洛芬、阿奇霉素，其中阿奇霉素较为安全，糖皮质激素和布洛芬不良反应较多。②抗生素治疗CF患者呼吸道感染也较常见，治疗主要包括吸入性的妥布霉素或氨曲南，一般隔月使用。阿奇霉素口服和妥布霉素吸入联合治疗较单用妥布霉素吸人治疗能够更好地改善患者的肺功能，提高生活质量。③依法卡托为依伐卡托(ivacaftor)，经临床前和临床研究，2015年7月2日美国FDA批准上市，可单一用药,或与鲁玛卡托(lumacaftor)合用，治疗囊性纤维化患者，可显著改善囊性纤维化病人的肺功能。④Trikafta2012年FDA批准ivacaftor/lumacaftor组合药物orkambi上市，主要用于F508del基因突变型的CF患者。2019年10月21日，FDA批准Trikafta上市，用于12岁以上的至少有1个F508del基因突变的CF患者，这是目前FDA批准的唯一用于治疗多种基因突变的CF三联复方治疗药物。⑤Bronchitol2021年11月04日，瑞士专注利基药和孤儿药的EffRxPharmaceuticalsSA公司宣布已获得瑞士医药管理局Swissmedic对Bronchitol的上市许可，用于治疗成人和6岁及以上儿童的囊性纤维化(CF)作为其他药物的补充。目前Bronchitol已在澳大利亚、俄罗斯、欧洲和美国获得批准并上市销售。⑥基因治疗基因治疗是被看做很多基因突变疾病的有效治疗方式，前景广阔。阳离子脂质体和质粒载体是用来研究如何改善CFTR功能的方法，非CFTR靶点也作为肺部治疗的研究方向。手术治疗在CF患者治疗中肺移植是具有重要意义的，能够延长患者的生存时间。营养改善在过去20年内随着cF早期诊断、早期干预包括营养干预，患者的营养状态明显好于过去。营养管理的目标是确保婴幼儿生长发育正常，2岁以F体质量指数达到第50百分位，成人达到正常水平。相关药物一般用药：阿奇霉素、妥布霉素、多粘菌素E、氨曲南、左氧氟沙星、环丙沙星、妥布霉素、沙丁胺醇、维生素K、阿尔法脱氧核糖核酸酶CF专用药：依伐卡托、复方鲁玛卡托、Symdeko、Trikafta、Bronchitol相关的诊疗机构首都医科大学附属北京儿童医院徐保平主任医师、医学博士、呼吸科主任擅长：儿童呼吸系统感染性疾病、哮喘及喘息性疾病、呼吸系统疑难病，如原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化、变应性支气管肺曲霉病、支气管扩张症、闭塞性细支气管炎、肺含铁等的诊治。出诊科室：呼吸科出诊时间：周二下午周三全天具体时间以实际挂号为准北京协和医院徐凯锋主任医师、教授、博士生导师疑难与罕见呼吸系统疾病，包括肺泡蛋白沉积症（PAP）、淋巴管肌瘤病（LAM）、结节性硬化症（TSC）、肺动脉高压、肺纤维化、Birt-Hogg-Dube综合征、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，囊性肺纤维化（Cysticfibrosis）等。出诊科室：呼吸与危重症医学科复旦大学附属中山医院宋元林教授、博士生导师、呼吸病研究所副所长擅长：慢阻肺，哮喘，肺部感染，肺损伤和呼吸衰竭救治，流感诊治，支气管扩张，肺部阴影诊断出诊科室：呼吸科出诊时间：周一上午周三上午具体时间以实际挂号为准诊断技术我国CF并不算罕见，随着检测技术的越来越成熟，各种罕见疾病的确诊患者数量也越来越多。治疗效果与最初1938年报道的患者中位生存时间低于2年相比，近年的多学科联合治疗方式，让儿童病死率明显下降，中位预期寿命已超过40岁。中国化诊治CFTR基因突变特点及基因功能检测对诊断及治疗尤其重要，应积极开展多中心大样本量的研究，制定中国人群CFTR基因突变谱，逐步形成适合中国人的诊断和治疗管理指南，以提高患者的生活质量并延长生存时间。2022年07月15日
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张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 近日，河北18岁女孩被姐夫投毒百草枯一事引起了网友的关注。小姑娘由于严重的肺纤维化需要接受肺移植的治疗。在1月7日，萌萌已经完成了“肺移植手术“，目前在医护人员的精心管理下，女孩双肺移植后已经苏醒，生命体征平稳，短时间内就能撤了ECMO 呼吸机，进入快速康复。 为什么百草谷中毒后会出现肺纤维化呢？ 百草枯是农业用的除草剂，对人体的毒性强，主要是造成肺，肝等的多器官功能衰竭。百草枯中毒无特效的解毒治疗药物，死亡率极高。百草枯中毒的患者一般以口服为主，损伤的器官包括了食管胃，肝脏，肾脏以及神经系统其中以肺脏的损伤最为严重。肺脏的损伤与与患者口服药物的剂量相关，一般表现在咳嗽，咳痰，气促，胸闷，呼吸困难，严重者在24小时内出现急性呼吸衰竭，胸片及胸部CT显示肺部的弥漫性的纤维化。 除了百草枯还有什么原因会引起肺纤维化呢？ 多种原因引起肺脏损伤时，间质会分泌胶原蛋白进行修补，如果过度修复，即成纤维细胞过度增殖和细胞外基质大量聚集，就会形成肺纤维化。肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常（疤痕形成）。绝大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎（IIP），是间质性肺病中一大类。而特发性间质性肺炎(IIP)中最常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型为特发性肺纤维化（IPF），是一种能导致肺功能进行性丧失的严重的间质性肺疾病。 特发性肺纤维化是什么？ 特发性肺纤维化是一种病因不明，慢性进行性纤维化性间质性肺炎，病变局限在肺脏，好发于中老年男性群体，主要表现为进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后差。 IPF是一类慢性进行性加重的疾病，肺功能逐渐恶化，因呼吸衰竭或合并症而死亡。IPF患者的自然病程呈现异质性，大多数患者表现为缓慢渐进性病程，几年内病情稳定。部分患者病情进展较为迅速，少部分患者经历一次或几次急性加重，进展为呼吸衰竭或死亡，病人中位生存期2-3年，相比较肺癌来说，肺纤维化可以说是一个不是肺癌的肺癌。 为什么肺纤维化患者需要肺移植呢？ 因为肺纤维化疾病的特点，在欧美国家发现肺纤维化要及时的进行肺移植评估以给病人排队等待肺源的时间。具体评估时机： 1.任何肺功能：有组织学或影像学证据的普通型间质性肺炎(UIP)或非特异性间质性肺炎(NSIP) 2.肺功能不全：用力肺活量(FVC)＜80%预计值，肺一氧化碳弥散量(DLCo)＜40预计值 3.存在任何肺疾病引起的呼吸困难或功能障碍 4.需要吸氧，甚至只在运动时。5.对于炎症性肺间质病，经过一段时间的药物治疗，呼吸困难、氧需求、肺功能无改善。 具体肺移植时间： 1.随访6个月，FVC下降超过10%(注意，如果下降超过5%，也预示预后不佳，有时需要列入等待名单) 2.随访6个月，DLCo下降超过15% 3.六分钟步行试验，氧饱和度低于88%或者距离少于250米；或者随访6个月，距离下降超过50米 4.右心导管或二维心超证实的肺高压 5.曾因呼吸功能下降，气胸或急性加重而住院。 如果按照国外的移植标准目前我国将有数千的纤维化病人可考虑肺移植，可惜目前患者在考虑移植时均已经到了疾病较晚的阶段，因为疾病进展到严重影响患者的生病以至于到病情濒危才考虑肺移植，病人体质极度虚弱，术后往往因为心衰、或者无力咳嗽肺部感染等原因去世；或者太晚了许多病人等不到肺源就去世了。所以肺纤维化的患者及时的进行病情评估，并在合适的时机进行肺移植手术，以提高手术的可能性以及减少术后发生并发症的几率。2022年01月09日955
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李锋主任医师 上海市胸科医院 呼吸内科 肺纤维化不可怕，有办法治疗它！——谈纤维化性间质性肺病的治疗上海市胸科医院 呼吸与危重医学科 李锋什么是纤维化性间质性肺病？纤维化性间质性肺病（fILD）是指由未知或者已知原因引起的一类具有自发持续进展的肺部纤维化改变、进而导致患者的肺功能下降、生活质量降低、甚至早期致死的间质性肺病。本文中，为了便于理解，有时统一使用肺纤维化。具体而言，这类肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化（IPF）、风湿免疫病相关的间质性肺病（CTD-ILD）、慢性过敏性肺炎(cHP)、晚期结节病、职业暴露相关的间质性肺病、以及其他的间质性肺炎。 其中，特发性（不明原因）肺纤维化是最典型，最为大家广泛认识的。 从影像学看，胸部CT表现为磨玻璃样改变、网格、蜂窝、牵拉性支气管扩张、肺结构破坏。从病理来看，肺部病理切片显示肺泡、小叶间隔间隔增厚，成纤维细胞增生，胶原沉积，最后导致蜂窝肺、肺结构破坏。为什么会发生纤维化性间质性肺病？纤维化性间质性肺病的共同发病机制如下：外源性吸入因素（如香烟、职业粉尘、有毒有害气体）导致反复的肺泡上皮损伤；内在自身免疫因素（如风湿免疫疾病、慢性过敏反应、各种治疗药物、胃食管反流）导致的肺泡上皮和/或血管内皮的损伤，介导各类炎症因子、生长因子的释放，氧化应激，炎症反应；肺局部的成纤维细胞募集，分化为肌成纤维细胞，细胞外基质过度分泌，同时出现上皮-间充质转化等；局部出现纤维化改变、新生血管等，最终导致肺部不可逆的纤维化改变。纤维化性间质性肺病有哪些危害？患者的症状可轻可重。轻症患者的日常生活不受影响，可以表现为轻度咳嗽，少痰，活动后稍微胸闷，通常被误认为是慢性支气管炎。重症患者表现为剧烈咳嗽，活动后胸闷气喘，而且呈进行性加重。有时会伴有体重下降、疲劳、食欲减退，全身不适，肌肉酸痛，严重影响患者的生活质量。通常被误认为是慢性阻塞性肺病（慢阻肺）、冠心病。肺功能检查结果显示限制性通气功能障碍，弥散功能障碍。 肺纤维化患者的疾病发展进程存在异质性（不同性）。诊断后的中位生存时间2-5年（取决于患者是否及时诊断、及时治疗）。有的患者的病程稳定慢，可以在6-10年内逐渐发展，叫稳定型(stable)。 有的患者的病程发展较快，在2年内出现肺功能指标的明显下降，叫进行型（或进展型）(progressive)。 更有少数患者在短期内（1年内）快速发展，肺功能恶化，症状恶化，如果不得到及时干预，会很快死亡，叫快速进展型(rapid progressive)。因此，肺纤维化最大的危害在于致死性，主要的死亡原因是呼吸衰竭、肺部感染、肺栓塞等。 纤维化性间质性肺病的治疗方法有哪些？最近，医学界提出一个概念，叫可治疗特质，即基于临床表型（phenotype）和内型（endotype）的认识，提出一个生物标志物指导的方法，以有助于个体化（personalised）治疗，从而提高疗效，更好的临床结局。 纤维化性间质性肺病的治疗策略，从病理生理的机制来看（病因-炎症-纤维化），分为3条。 1.干预致病因素或暴露因素，包括戒烟、避免污染的环境，积极治疗影响肺纤维化的各种疾病如风湿免疫病、胃食管反流，避免使用可能导致疾病加重的药物，如抗肿瘤药物 、抗风湿免疫药、心血管病药物（下面详述）；2.对于以炎症反应为主的阶段，积极抗炎治疗，包括抗氧化剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、各种炎症因子的生物靶向拮抗制剂；3.对于以纤维化为主的阶段，积极抗纤维化治疗， 包括各种抗纤维化药物（吡非尼酮、尼达尼布以及正在进行各种临床药物试验的新型抗纤维化药物、干细胞治疗）。需要说明的是，抗纤维化治疗只能延缓疾病进展，几乎不能逆转纤维化病灶，不能让纤维化病灶由“硬”变“软”。对于晚期的患者，肺移植治疗是唯一有效的办法。纤维化性间质性肺病的治疗策略，从疾病进程、疾病行为来看（缓慢型、进展型、快速进展型），需要分型治疗，可治疗特质如下。对于缓慢型、部分进展型1.去除常见的病因 1）戒烟；2）避免抗原接触 针对HP；3)避免职业暴露 针对职业性间质性肺病; 4) 停用可能导致ILDs的药物；如抗肿瘤药物(23–51%): 博来霉素、吉西他滨、EGFR抑制剂、MTOR抑制剂（西罗莫司）、免疫检查点抑制剂；部分抗风湿免疫药 (DMARDs) (6–72%): 甲氨蝶呤、来氟米特、抗TNF-α制剂；抗生素 (6–26%): 呋喃妥因、达托霉素；非甾体类抗炎药物(NSAIDs) (0–23%) 阿司匹林；心血管药物(0–9%) 胺碘酮、苄普地尔、他汀类；5）积极治疗胃食管反流病；6）积极治疗风湿免疫病（CTD）（注意可能导致ILD加重的药物）。 需要说明的是，由于CTD本身可以导致间质性肺病、肺纤维化，而部分抗风湿药物也可能导致间质性肺病、肺纤维化，因此风湿免疫病学界提出了治疗双达标策略，即风湿免疫病（CTD）与间质性肺病（ILD）的双重达标，既要抗风湿治疗，也要抗间质性肺病治疗，以延缓患者临床恶化时间为目标，最终延长患者的生存期，提高生活质量。 2.支持治疗 1）增强免疫力， 注射肺炎疫苗、流感疫苗， 口服细菌溶解产物 （泛福舒、白葡奈氏菌片）；口服免疫调节剂（胸腺肽、匹多莫德）；2）家庭氧疗、 可移动式氧疗，适用于低氧血症的患者（指脉氧饱和度<90%）短期、长期的疗效正在评估中。3）肺康复 肺康复应该包括家庭氧疗、营养支持、科普教育、精神/心理支持、缓解症状，上肢运动、下肢运动、呼吸肌锻炼等等。 肺康复可以短期改善6WMD，提高生活质量，长期疗效不确定。3.干预发病机制 现有的、公认的抗纤维化治疗的药物包括吡非尼酮、尼达尼布。 近年来多个大型临床研究均显示，两药均有改善肺功能、延缓疾病进展，提高生活质量的作用。 支持尼达尼布的研究有INPULSIS研究，研究人群：特发性肺纤维化（IPF）患者；SENSCIS研究，研究人群：系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）患者；INBULID研究，研究人群：进行性纤维化性间质性肺病（PF-ILD）患者。支持吡非尼酮的研究有ASCEND研究 研究人群：特发性肺纤维化（IPF）患者；RELIEF研究 研究人群：非特发性肺纤维化伴有进行性进展的间质性肺病患者（非IPF-PF-ILD）；U-ILD研究 2期 研究人群：无法分类的进行性纤维化间质性肺病（U-ILD）。当然，未来更多的抗纤维化药物在处于临床试验阶段。目前，两药的联合使用，即吡非尼酮联合尼达尼布，药理机制已经证明，两者的作用机制不迭加，可以联合。 4.治疗合并症 肺纤维化疾病的合并症影响患者的生存时间。无并发症的， 中位生存时间 66个月；1-3个并发症， 中位生存时间 48个月；4-7个并发症，中位生存时间 35个月。合并肺气肿/COPD： IPF合并肺气肿或COPD，又称为CPFE或者IPFE。胸部CT显示上肺野的肺气肿，下肺野的肺纤维化。处理：INPULSIS的事后分析显示，尼达尼布对IPF、IPF合并肺气肿患者同样有效；吡非尼酮或许有用；支气管舒张剂可以经验性地使用。合并肺动脉高压：采用经胸壁心脏超声或者右心导管测定进行诊断，常见于严重缺氧、6MWD后氧饱和度下降明显的患者。处理：治疗原发性肺动脉高压的药物（波生坦、安贝生坦、马昔腾坦、利奥西呱）对肺动脉高压无效，西地那非 可以改善氧饱和度，改善DLco, 改善呼吸困难，提高生活质量。合并肺癌：胸部CT+经皮肺穿刺（经支气管镜） 进行诊断。处理：外科手术，治愈手段，但是导致急性加重、致死。化疗、放疗、免疫治疗，可以导致急性加重、致死。抗纤维化治疗可以降低肺癌的发生率，每6-12个月胸部CT检查有助于早期发现。个人认为，肺移植治疗对于合并早期肺癌的PF患者是一箭双雕的作用合并睡眠呼吸暂停： 多导睡眠监测进行诊断。处理：CPAP治疗改善夜间缺氧，改善心血管事件合并肺栓塞：对于肺功能正常，而症状进行性加重的，要当心肺栓塞。处理：现有的证据显示，抗凝治疗的效果有限。合并心脑血管疾病事件：主要包括高血压病、缺血性心脏病/冠心病、心律失常（房颤）、心力衰竭、脑血管缺血、中风。处理：心内科会诊、神经内科会诊合并胃食管反流：通过胃镜检查、24小时食管PH监测来确诊。处理：抑酸治疗、抗反流手术治疗的疗效存在争议；需要精选患者开展前瞻性临床研究。合并焦虑、抑郁：在呼吸病患者中很常见，影响生活质量。处理：肺康复、心理支持。对于部分进展型、快速进展型1.治疗急性加重急性加重是指1个月以内，患者的呼吸道症状（咳嗽、呼吸困难）出现恶化。胸部CT表现为典型UIP型基础上出现新的磨玻璃和(或)实变影，有3种类型：弥漫型、 多灶型和周边型。血气分析显示严重的低氧血症。一般来说，每年5-15%的IPF患者会发生急性加重, 死亡率50-80%； 而其他类型的纤维化性间质性肺病出现急性加重，死亡率大约在8-10%。 支持治疗：包括经鼻导管氧疗: 经鼻导管的高流量氧疗；经鼻高流量湿化氧疗: 维持脉氧饱和度(SpO2)在88%以上。机械通气：目前认为有创机械通气并不能使AE IPF患者获益；作为AE IPF患者肺移植过渡，单独机械通气或联合体外膜氧合(ECMO)。预防静脉血栓栓塞: 应该常规采取预防住院患者静脉血栓栓塞的措施，如弹力袜、间断性使用双下肢气压泵和低分子量肝素等。药物治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抑酸治疗、抗感染治疗、抗纤维化治疗。2.肺移植国际心肺移植协会制定的肺移植等待标准，当出现下列情况时，应当考虑肺移植，进入移植等待名单， 1.半年内两次肺功能检查显示，用力肺活量（FVC）下降≥10%,或者弥散功能下降≥15%； 2. 静息氧饱和度<88%或6分钟步行距离<250米；或半年内两次6分钟步行距离下降>50米。 3. 经胸壁超声或右心导管显示，肺动脉高压。 4. 由于症状加重、肺功能下降、气胸、急性加重而住院。其实，我国相当一部分的肺纤维化患者已经达到等待肺移植的标准。很多患者担心一是经济问题，二是手术的疗效，三是抗排异问题。肺移植的费用并不是很高，肺移植的5年存活率在50%-60%，随着抗排异药物的国产化，每月抗排异药物的费用也在下降。肺移植成功与否的因素：术前IPF的严重程度、是否使用人工心肺（ECMO）、肺动脉高压程度、术后6个月身体机能的恢复程度。上海市胸科医院于上世纪90年代成立肺移植团队，于2002年进行第1例肺移植手术，至今已开展近百例肺移植。患者的年龄跨度从34岁到73岁，最长的术后存活时间达15年。尤其2021年9月份成功为一例肺纤维化急性加重，使用ECMO治疗8天后，顺利进行了肺移植，体现了医院在肺纤维化方面的综合救治实力。 总结一下，对于不同疾病表型的纤维化性间质性肺病。缓慢型、部分进展型：1.去除常见的病因 ；2. 支持治疗 含肺康复；3. 干预发病机制；4.治疗合并症部分进展型、快速进展型：1.治疗急性加重；2. 肺移植总之，通过分析纤维化性间质性肺病的可治疗特质的最终目的是为了指导治疗方案，减轻症状，提高生活质量，改善肺功能，提高运动耐力，减少住院率，减少急性加重，最终延长患者的生存时间。2021年09月23日5163
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王至婉主任医师 河南中医药大学第一附属医院 呼吸科 几个月前，郑州市70多岁的张先生经常出现胸闷、气喘的症状，尤其是运动后，气促的症状更加明显。家里人怀疑他是心脏除了问题，于是到医院心内科就诊，但并没有发现心脏问题。后来症状加剧，张先生在一次全面体检中发现，原来是肺纤维化导致的这些症状。说起肺纤维化，很多人并不熟悉，但说起肺癌，相信不少人会不寒而栗。河南中医药大学第一附属医院呼吸内科主任王至婉教授说，肺纤维化的恶性程度并不亚于肺癌，近些年发病率有上升趋势，很多人发现时就已经到了中晚期。活动后气促，当心肺纤维化王至婉教授说，就像人体皮肤破损之后，过一段时间就会形成疤痕，疤痕可能增生，这种增生比正常的皮肤要硬很多。肺泡之间有胶原纤维，是充满弹性的，当肺部长期受到刺激受损之后，也会形成稍硬的疤痕，我们称之为纤维化。如果只是局限性纤维化，危害并不大，可怕的是弥漫性纤维化，大量正常的肺部结构被纤维化组织所取代，就会使患者丧失正常的呼吸功能。甚至导致呼吸衰竭。王至婉教授说，特发性肺纤维化占肺纤维化的很大一部分，是指没有明确病因的肺纤维化，发病年龄一般在四十岁之后。此外，目前也发现了很多原因明确的肺纤维化，这些患者没有明显的年龄特点。如以下几种原因可导致肺纤维化：结缔组织病引起的肺纤维化，如系统性硬化症，类风湿性关节炎、干燥综合征等；过敏导致的肺纤维化，如长期接触霉菌、动物皮毛等过敏物质可能导致肺纤维化；特殊职业，如煤炭、化工等易吸入粉尘及有害气体的职业，可导致肺纤维化；长期慢阻肺可引起肺纤维化。药物导致的肺纤维化，如治疗类风湿的甲氨喋砱、治疗心律失常的胺碘酮以及一些化疗药物等，也会导致肺纤维化。早期肺纤维化症状不明显，前期可能会有干咳、胸闷、气喘等表现，尤其是运动后气促，如爬楼梯后气喘，一定要提高警惕。随着病情的进展，患者呼吸困难的症状会越来越明显。很多人在出现明显症状时才就诊，往往已经处于中晚期，治疗难度大增。因此，早发现早治疗非常重要，一般情况下，胸部CT即可发现异常。肺纤维化治疗手段有限，中医可有效抑制病情王至婉教授提到，目前，肺纤维化还没有有效的治疗手段。一旦确诊，首先推荐氧疗，因为大多数患者有缺氧的表现，需要保证足够的氧气供给。另外要进行抗纤维化的治疗，如服用吡非尼酮、尼达尼布等，目前吡非尼酮已进入医保。中医在治疗肺纤维化方面有明显的优势。王至婉教授说，中医有很多特色疗法，包括中药汤剂、艾灸、耳穴、外用离子导入、药罐等，结合康复运动治疗，可有效缓解症状，减少急性加重的程度和次数。慢阻肺患者，一定要避免感染王至婉教授说，虽然肺纤维化十分凶险，但不少依从性好的患者积极治疗，达到了长期生存的目的。王至婉教授说，肺纤维化患者最怕的就是感染，秋冬季节感冒多发，一定要注意预防感冒。对于肺纤维化患者的护理，王至婉教授提出以下几点意见：经常开窗通风。多吃优质蛋白，避免食用辛辣、油炸等刺激性食物。戒烟戒酒。适当锻炼身体，提高免疫力。出门戴口罩，避免雾霾和冷空气刺激肺部。避开过敏原。2019年08月18日2920
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李田主任医师 南京市胸科医院 呼吸内科 肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常（疤痕形成) 大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎 IIP，是间质性肺病中一大类。而特发性间质性肺炎中最常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型为特发性肺纤维化 IPF，是一种能导致肺功能进行性丧失的严重的间质性肺疾病 。2018.5月，《新英格兰医学杂志》上刊登了一篇题为“特发性肺纤维化”的综述，由哥伦比亚大学欧文医学中心David J.Lederer博士撰写。是关于特发性肺纤维化的权威文章。文章中提到了十年来 IPF发病率翻了一番，每年增加11%。一旦诊断成立，中位生存期只有3.8年，这多少让人沮丧。治疗上也没有太大的进展，肺移植虽越来越普及，但五年生存率在一半左右。（来源齐鲁呼吸王光强） 肺纤维化严重影响人体呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难（自觉气不够用），且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病” 。 病因 多种原因引起肺脏损伤时，间质会分泌胶原蛋白进行修补，如果过度修复，即成纤维细胞过度增殖和细胞外基质大量聚集，就会形成肺纤维化。 临床表现 肺纤维化多在40～50岁发病，男性多发于女性。呼吸困难是肺纤维化最常见症状。轻度肺纤维化时，呼吸困难常在剧烈活动时出现，因此常常被忽视或误诊为其他疾病。当肺纤维化进展时，在静息时也发生呼吸困难，严重的肺纤维化患者可出现进行性呼吸困难。其他症状有干咳、乏力。部分患者有杵状指和发绀。肺组织纤维化的严重后果，导致正常肺组织结构改变，功能丧失。当大量没有气体交换功能的纤维化组织代替肺泡，导致氧不能进入血液。患者呼吸不畅，缺氧、酸中毒、丧失劳动力，严重者最后可致死亡。 肺纤维化的危害： 1、肺部感染，呼吸衰竭 肺纤维化患者由于肺功能减弱，肺免疫力下降，增加了肺部感染的发生率。肺部感染得不到较好的控制时，可诱发呼吸衰竭。 2、肺心病，心力衰竭 肺纤维化患者慢性缺氧、进行性肺动脉高压，常合并右心室肥厚和肺心病。左心衰也常见，与缺血性心脏疾病有关。 3、肺大疱、自发性气胸 肺纤维化患者的肺泡高度膨胀，肺泡壁变薄易破裂并相互融合形成占位很大的肺大疱。在突然用力，如剧烈咳嗽、提重物或体育运动时压力突然增加，肺大疱破裂，形成自发性气胸。 4、恶性疾病 肺纤维化患者和硬皮病患者患恶性疾病的可能性增加，尤其患肺腺癌、肺泡细胞癌、燕麦细胞癌的可能性增加。 5、对循环系统造成影响 低氧血症通过化学感受器对交感神经强刺激，急性缺氧的早期由于血管的直接反应和通过神经反射影响，心率加快、血压升高、心输出量增加。心输出量增加是通过化学感受器的即刻反应，出现在儿茶酚胺增加之前。随着低氧血症的加重，会出现心律失常，继而血压下降，心率减慢，心输出量减少。慢性缺氧时，心输出量与周围环境变化不明显，但是肺血管阻力增加，导致右心负荷加重，长期则形成慢性肺源性心脏病。 肺纤维化如何检查 1.查体 进行性气急、干咳、肺部湿啰音或捻发音。 2.X线、CT检查早期虽有呼吸困难，但X线胸片可能基本正常；中后期出现两肺中下野弥散性网状或结节状阴影，偶见胸膜腔积液，增厚或钙化。 3.实验室检查可见血沉增快，一般无特殊意义。 4.肺功能检查可见肺容量减少、弥散功能降低和低氧血症。 5.肺组织活检可提供病理学依据。 诊断根据临床表现及影像学、肺功能检查等可确诊。 肺纤维化如何治疗 ①《药物治疗》 (1) 吡非尼酮：吡非尼酮是2015年美国胸科学会/欧洲呼吸协会/日本胸科协会/拉丁美洲胸科协会联合发布的《特发性肺纤维化临床治疗推荐指南》中个推荐用于治疗的两个药物之一，也是全球第一个获批用于特发性肺纤维化（即病因不明的肺部纤维化，英文简写IPF）的治疗药物。IPF患者经吡非尼酮连续服药治疗52周后，能够减缓患者的肺功能指标如FVC和DLCO的下降，延长患者无进展生存期（PFS），同时降低患者死亡风险。在我国，目前已被国家药监局批准的用于特发性肺纤维化治疗的药物仅有一个，即艾思瑞?（化学名：吡非尼酮），也是美国、日本、欧洲用于特发性肺纤维化治疗的主要药物。 （2）尼达尼布：尼达尼布是2015年美国胸科学会/欧洲呼吸协会/日本胸科协会/拉丁美洲胸科协会联合发布的《特发性肺纤维化临床治疗推荐指南》中推荐等级最高（条件推荐）的两大药物之一。 ②《非药物治疗》1、氧气治疗法治疗肺纤维化：通过给肺纤维化病人吸氧，使血氧下降得到改善，属吸入治疗范畴。此疗法可提高动脉氧分压，改善因血氧下降造成的组织缺氧，使脑、心、肾等重要脏器功能得以维持，也可减轻缺氧时心率、呼吸加快所增加的心、肺工作负担。对呼吸系统疾病因动脉血氧分压下降引起的缺氧疗效较好，对循环功能不良或贫血引起者只能部分改善缺氧状况。 2、肺脏移植治疗肺纤维化：单侧肺移植;肺气肿、双侧肺纤维化、支气管扩张及慢性肺化脓症适宜于双肺移植。 3、抗凝剂治疗肺纤维化：在肺纤维化患者治疗中给予抗凝剂干预是有益于其治疗的。常用药物低分子肝素主要用于肺纤维化患者。虽然其初步结果显示有良好的治疗前景，令人鼓舞，但在被推荐于临床广泛应用之前，它的有效性、安全性及给药途径等还有待进一步证实。2019年08月18日7759
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王光强副主任医师 山东大学齐鲁医院 呼吸与危重症医学科 接上期：10放射性肺炎的启示放射性肺炎，和百草枯有些类似，先是肺泡的损伤，随后是修复。过度的修复导致纤维化。而慢性损伤，如吸烟，则会出现两种情况，一种修复能力差，结果是肺气肿，COPD，一种修复过度，结果就是纤维化，同时肿瘤高发。如：下面是淋巴瘤放疗后三个月出现放射性肺炎： 我突然想起了瘢痕体质。这是一个修复过度的状态。北京张杰教授曾有篇文章，通过检查几个蛋白因子，预测一个人是否是瘢痕体质，为是否气道内放置支架提供参考，那么这几个因子，是不是可以预测肺纤维化呢？如果能提前检查一下，有这几种蛋白高的病人，否能预测患放射性肺炎的几率？是不是就不要放疗了？11 这里有一些罕见的导致纤维化的病因，脑瓜想成核桃仁也想不到的，11-1 现在各级医院都用电脑写病历，当然也要有打印机，墨盒漏的碳粉很容易沉积在我们的肺泡壁。谁又能否认这种细小的碳粉不会导致纤维化呢？我有时就给打印机的散热口戴一口罩。11-2 爆米花肺，另类的“尘肺病”（百度上就有）.一些人在长期食用爆米花后患了肺病，这种肺病与一些在爆米花厂工作的工人所患的肺病一样，俗称“爆米花肺”，轻则让人呼吸困难，表现为“闭塞性细支气管炎”，咳嗽不止;重则出现肺组织纤维化，基本丧失功能，甚至死亡。建议：最好少吃此类食品，或在打开爆米花袋时，先散一下气味，直到几乎闻不到奶油味的时候再吃。谁能想到奶香味的爆米花也会导致肺纤维化？这种双乙酰既然能用于糖果、焙烤食品、宠物食品、人造黄油、快餐和各种零食中，这真有可能是潜伏的敌人。这种奶油并非是通过吸入肺部造成伤害，而是进入血液，在肺毛细血管中滞留，并发生氧化应激反应，导致肺的破坏。IPF，很可能就是这样一些能导致氧化应激的因子，循环到肺毛细血管的时候被过滤下来，所以IPF 的病人开始是下肺明显，喜欢平卧位，因为这样上肺血流增多，缺氧得到改善。后来背部病变也加重时，就俯卧位缺氧会减轻。以后遇到IPF 的病人，应该问一下，是不是摄入了较多的曲奇饼，生日蛋糕，烘烤食品，爆米花？不经意的小细节，有可能揭开大真相。 这种食品添加剂，只是发出奶油的味道罢了。其实和汽油，塑料没有什么区别。如果汽油能发出橘子味的话，我们就可以用汽油勾兑橘子汁了。几天前，科里学习，集中买的“啃得鸡”，我看着上面的 奶油，和以前的感觉大不一样：我仿佛看到这些油状的二乙酰，顺着我的血管，到达肺毛细血管，停留下来，释放大量氧自由基…….。 11-3 我们点的蚊香，是不是值得怀疑？能把蚊子薰倒的气味，一整夜地吸到肺里，想想也好不到哪 里去。只是没有人研究。还有现在供奉用的香，现在也不全是天然的了。即使是天然的又能怎样？植物为了对付虫害，自然会产生许多毒素，这也是中药药性的来源前面提及的AE-IPF的患者，在病房中用一种据说是从美国带来的纯天然的有杀菌作用的香料，整个病房充满一种浓浓的香料味。其在家中也是用了很久。跟其解释这个病与细菌感染关系不大之后，才弃用。11-4 尼龙植绒相关性间质性肺病：也就是我们常说的尼龙布面料，毛绒绒的，用于玩具，包装，等。是将细小的短纤维---由二胺氨甲酸或丙酰胺和有机二酸通过酰胺进行连接的高分子材料，用粘合剂固定在另一种面料上。这种短纤维可被吸入到肺部，导致间质性肺病。1996年，美国职业安全与健康国立研究院(NIOSH)发现，同一家企业的2名年轻的男性工人暴露于尼龙植绒导致ILD。毒理学研究结果显示，气管内滴入尼龙植绒的大鼠可出现细支气管中心性炎症。尼龙植绒相关性ILD呈慢性或亚急性病程，病理显示非特异性间质性肺炎(NSIP)，其典型表现是淋巴细胞性细支气管炎。以后见了IPF的患者，要问一下，家里是不是有掉毛毛的面料，尤其是尼绒布。还有，纱窗用的密封条，时间长了会风化，变成细粉状，也会被人吸到肺里去。11-5 既然香味的奶油可致爆米花肺，我们吃的馒头安全吗?馒头里添加滑石粉己是公开的秘密，而目前国内也没有真正的医用滑石粉，是因为其中的石棉难以去除，这些细小石棉会不会入血沉积在肺？就连强生公司的爽身粉也不能把石棉剔除，惹了一场官司，赔了数亿美元。而石棉导致肺纤维化已是公认的结论，还有石膏。以前经典的豆腐是用卤水做的，而现在是用石膏，无形中添加了一味中药，好在石膏是寒凉药，尤其是清肺火的,但也不能否认其中有杂质伤害肺（豆腐是寒性的 ，用热性的卤水点，正好平衡了其寒性，而用石膏则是寒上加寒，所以不好吃了）前几天的一则新闻,一院士喊话了，现在是食品最安全的时期。或许他意思是以后就没这么安全了。IPF的本质还是氧化应激，一粒麦子，本身就是阴阳平衡体，我们现在却分开来吃。吃精米、精面本身就是吃最易上火的那部分。麸皮.是平抑中和这些毒火的。如果把麸皮和白面放在一起，总是麸皮先生虫，先发霉，虫子都知道白面不是好东西，人类却为了口感好，颜色白，挑选有毒的部分吃。据说给猪喂白面，反而生长得慢。滑石粉不仅是降低成本，还迎合人们的喜欢白的心理。 造物主给我们的食品本来就是阴阳平衡体，我们挑选其中一部分吃，当然就把身体吃偏了。11-6 其它少见的病因还有：12 谈一下“IPF”这个名称：这部分内容太过专业，只想说明当前对于肺纤维化，我们还处于黎明前的黑暗，连名称都很混乱。IPF（特发性间质肺炎），Idiopathic 的意思是特发的，也就是原因不清的，如果原因清楚了，就不能在此列。NSIP（非特异性间质性肺炎），no specific ，意思是非特异性的，一般用于感染，原因明确的细菌，如结核，是特异性的感染，病原菌不明的，应该就是非特异的了，不知老外为何要用在间质肺炎当中。我想可能就是泛指。其实也相当于原因不清楚的意思。现在有了iNSIP, （特发性非特异性间质性肺炎），很不明白是什么 意思，“原因不清楚的其它所有的间质性肺炎”吗？还需要我们再翻译成哪种语言才能明白在说什么？这才叫高大上吗？我们跟着老外跑，终于把自己绕糊涂了。这厢还没有弄明白“Idiopathic” ，“no specific” ，又现COP(隐源性机化性肺炎)，“cryptogenic，隐源性”，好象意思是病因很隐蔽，即原因不清。不知道老外是如何区分这三个词的。2016版共识中，LIP，PPFE前面都要尊称“特发性”，即“iLIP, iPPFE”, 因为原因不清楚嘛。照这个解释，AIP，DIP，RB-ILD前面都要加上“i”才可以，因为没有人能讲清楚这些的病因。但为何要双重标准？有人能解释吗？又想起原发性（primary)一词，与继发性相对应，也有原因不清之意，有谁能理清个头绪？多年来，我们疲于按老外的思维走，迷失了自己。所以有必要抛开指南， 安静下来， 重新审视一下各种的“P”们。前面谈的主要是与发病有关的内容，接下来的内容主要是与治疗有关的了。敬请关注。待续。本文系王光强医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年09月20日25989
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马君主任医师 山东中医药大学附属医院 肺病科 环境控制 强调去除病因和诱因 ;如吸入无机粉尘者(矽肺、煤尘肺等) ,首要的治疗应是脱离粉尘环境。吸入有机粉尘引起的急性外源性过敏性肺泡炎(农民肺、蘑菇肺、饲鸽肺和甘蔗肺等) ,在脱离接触环境后,部分患者不使用糖皮质激素也可痊愈。药物引起的,应立即停用一切致纤维化的药物。放射线导致的肺血管损伤和肺泡炎应及早停止放疗或避免暴露射线等。与吸烟有关的,必须立即戒烟,戒烟可以使部分患者症状趋向稳定,影像学及肺功能也有改善,甚至一些患者能自然缓解症状。 居室内保持空气新鲜，要求居室有一定的湿度。煤炉不要安置在居室内。避免刺激性气味的接触，（气味浓郁的鲜花、汽车尾气、新装修的油漆味、新买的家具等）。2011年04月27日4539
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