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关鸿志主任医师 北京协和医院 神经科 副肿瘤综合征主要抗体抗体相关临床综合征相关肿瘤Hu感觉神经病感觉神经元病亚急性小脑变性边缘叶脑炎小细胞肺癌Yo亚急性小脑变性卵巢癌、乳腺癌Ri亚急性小脑变性乳腺癌PNMA2(Ma2)边缘性脑炎脑干炎生殖细胞肿瘤CV2（CRMP5）感觉神经病亚急性小脑变性小细胞肺癌胸腺瘤Tr亚急性小脑变性淋巴瘤NMDA受体边缘性脑炎畸胎瘤，或者无肿瘤VGKC边缘性脑炎神经性肌强直小细胞肺癌，或者无肿瘤GABA受体脑炎伴严重癫痫小细胞肺癌AMPAR边缘性脑炎肺癌、乳腺癌、胸腺癌对于北京协和医院的腰穿脑脊液检查结果，可到关鸿志副教授门诊挂号咨询。请遵守门诊就诊程序，有序挂号和候诊。咨询时请尽量带齐病历资料。2013年10月27日
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关鸿志主任医师 北京协和医院 神经科 抗Hu抗体的临床意义北京协和医院神经科 神经病理实验室(对于北京协和医院的腰穿脑脊液检查结果，可到关鸿志副教授门诊挂号咨询。请遵守门诊就诊程序，有序挂号和候诊,请尽量带齐病历资料)抗Hu抗体是一种抗神经元细胞核的自身抗体， Hu抗体检测对于诊断神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurologival syndrome,PNS）具有一定临床意义，特别对于诊断小细胞肺癌合并副肿瘤综合征具有较高的特异性和敏感性[1]。目前国内神经科开展该抗体检测并应用于临床诊断者较少，北京协和医院神经科神经病理实验室在国内较早引进了应用免疫荧光和蛋白免疫印迹法检验抗Hu抗体的实验方法，是目前北京地区和国内进行抗Hu抗体检测的主要实验室之一。以下介绍抗Hu抗体检验方法，并回顾抗Hu抗体阳性的我院住院患者的临床资料，分析抗Hu抗体的临床意义。一、 资料和方法1. 抗体检测对象：对送检至北京协和医院神经科神经病理实验室的1500余例各种神经系统疾病患者的静脉血和脑脊液标本进行检测（检验项目开放，由临床医生确定抗体检测指征）。2. 抗体检测实验方法：采用间接免疫荧光法和蛋白免疫印迹法。间接免疫荧光法采用欧蒙实验免疫制品公司(德国)的抗Hu抗体检验试剂盒3. 抗Hu抗体阳性患者的临床回顾和分析：对抗Hu抗体阳性的我院住院患者的临床资料进行回顾性分析，包括主要临床表现类型，最终的确诊情况和相关肿瘤等。神经系统副肿瘤综合征的诊断标准：参照Graus等[2]神经系统副肿瘤综合征的确诊标准，具备以下二项中任何一项者可确诊神经系统副肿瘤综合征：1）临床表现为经典的临床综合征（包括亚急性小脑变性、边缘性脑炎、亚急性感觉神经元病、Lambert-Eaton综合征），且抗Hu抗体阳性，不论是否发现恶性肿瘤。2）临床表现不符合经典的临床综合征，抗Hu抗体阳性，且发现恶性肿瘤。二、结果1．抗Hu抗体检测结果： 共有27例患者血清和（或）脑脊液抗Hu抗体为阳性,其中26例检测血清抗Hu抗体，阳性25例；12例检测脑脊液抗Hu抗体，阳性8例。2．主要临床表现和相关肿瘤：27名患者中男性15名，女性12名；年龄26～76岁。神经系统表现包括：感觉性神经病或感觉神经元神经病9例，感觉和运动性神经病5例，其中2例类似吉兰巴雷综合征；肌萎缩侧索硬化综合征2例；亚急性小脑变性3例（其中2例合并周围神经病）；脑干脑炎1例；抗利尿激素分泌不当综合征引起的脑病4例；Lambert-Eaton综合征1例，滑车神经麻痹1例，多发性肌炎1例，系统性红斑狼疮（SLE）合并神经肌肉病1例，脑梗塞1例。肿瘤情况：其中20例（74.1%）患有肿瘤包括：肺癌17例,其中小细胞肺癌9例，肺低分化腺癌1例,其他7例肺癌病理类型不详；胃癌2例；不明性质腹部肿瘤1例。20例肿瘤患者中8例为神经系统症状出现前诊断肿瘤，12例为神经系统症状出现后发现诊断肿瘤，其中1例为随诊1年后诊断肺癌。7例患者经全面检查在未发现恶性肿瘤，其中1例以吉兰-巴雷综合征入院，迅速进展，因呼吸衰竭和消化道出血死亡，未行尸检;4例 随访2个月～2年，未发生恶性肿瘤； 1例患者拒绝全面检查,于3个月后死于全身功能衰竭；1例失访。3．抗HU抗体的阳性预测值：根据Graus等神经系统副肿瘤综合征的诊断标准，27例中22例可确诊神经系统副肿瘤综合征或者发现相关的肿瘤，确诊的22例中包括2例（例23和例25，见表1）未发现原发肿瘤者，符合Graus等神经系统副肿瘤综合征的诊断标准第1项，其他20例发现肿瘤。抗HU抗体的阳性预测值为81.5%（22/27）。表1 抗Hu抗体阳性患者的临床资料例数性别年龄临床综合征原发肿瘤1男76肌萎缩侧索硬化肺癌2男73亚急性小脑变性胃腺癌3男56感觉和运动性神经病小细胞肺癌4男54吉兰巴雷综合征不明，5男41感觉神经元病小细胞肺癌6男31吉兰巴雷综合征不明7女58滑车神经麻痹不明8女26多发性肌炎不明9男69脑梗塞肺癌10女68感觉神经元病胃腺癌11女30SLE合并神经肌肉病不明12女76感觉神经元病小细胞肺癌13男58Lambert-Eaton综合征肺癌14男69感觉和运动性神经病腹部肿瘤15男42感觉神经元病小细胞肺癌16女46感觉神经元病小细胞肺癌17男71感觉神经元病肺低分化腺癌18男54SIADH肺癌19女67SIADH小细胞肺癌20女73SIADH小细胞肺癌21男61SIADH小细胞肺癌22女45感觉神经元病肺癌23男42亚急性小脑变性, 感觉和运动性神经病不明24女42亚急性小脑变性小细胞肺癌25女63感觉神经元病，亚急性小脑变性,不明26男64肌萎缩侧索硬化综合征肺癌27女61感觉神经元病，脑干脑炎肺癌SIADH：抗利尿激素分泌不当综合征二、 讨论抗Hu抗体是一种多克隆IgG抗体,其靶抗原是神经元细胞核中一种分子量为38kD的蛋白，该蛋白属于RNA结合蛋白，在mRNA编码蛋白质中起重要作用 [1]。由于该蛋白在小脑蒲肯野细胞和后根神经节的感觉神经元中表达水平较高，致使这部位更容易受到抗Hu抗体作用。某些肿瘤细胞，特别是小细胞肺癌也有表达该蛋白，因此可以诱导机体的产生具有自身抗体性质的抗Hu抗体，并介导自身免疫性的神经系统损害。抗Hu抗体与某些PNS的发生有密切关系。PNS的中枢神经系统和周围神经系统均可受累，病变可以多系统或弥漫分布，也可以具有一定选择性，某些临床类型相对常见或者具有特征性，例如亚急性小脑变性、边缘性脑炎、亚急性感觉神经元病、Lambert-Eaton综合征和皮肌炎等，这些临床类型被Graus等列为经典的PNS。关于Hu抗体阳性的PNS ，Sillevis Smitt P等[３]报道了73例，其临床类型包括感觉神经病(55 %)、小脑变性(22 %)、边缘性脑炎(15 %)和脑干脑炎(16 %)，23%伴有自主神经功能障碍如胃肠动力障碍（14%）；85%发现肿瘤，77%为肺癌。本组病例以感觉神经元病和小脑变性常见，也有Lambert-Eaton综合征和肌萎缩侧索硬化等少见类型。本组尚包括4例SIADH，因严重低钠继发脑病，SIADH虽然属于副肿瘤综合征，但其继发的脑病并非免疫介导；另有１例急性脑梗死，临床表现不属于PNS，抗Hu抗体阳性为偶然发现，后虽诊断肺癌，但考虑抗Hu抗体与脑梗死无直接关系。抗Hu抗体检测对诊断PNS及其相关肿瘤具有较高的特异性（95%～100%）和敏感性（80%以上）[５、６]。我们的研究显示：抗Hu抗体阳性预测值为81.5%，其诊断意义似乎不及以往的研究报道。原因可能有两方面：其一、我们对部分患者的随访时间不足，尚不能排除肿瘤的可能性；其二、 PNS属于少见病，但部分临床医生将Hu抗体作为筛查实验，扩大了检查指征和范围，可能造成假阳性例数相对增多，也就降低了阳性预测值。但另一方面，我们的研究是对日常临床检验的回顾分析，反映了临床实际受检人群的患病情况，因此对于国内神经科医生，我们的结果具有主要的参考意义。根据目前普遍采用的Graus诊断标准，如果临床表现为经典的临床综合征，只要抗Hu抗体阳性，即可以确诊PNS，而不依赖于是否找到肿瘤。如果尚未发现肿瘤，应进行全面的肿瘤筛查，特别应警惕肺癌的可能；如果全面检查仍未发现肿瘤，则有必要长期随访和定期复查。在抗Hu抗体阳性的副肿瘤综合征患者，85％的潜在肿瘤为小细胞肺癌。PNS可先于肿瘤数年出现，Molinuevo等报道[6]1例亚急性感觉神经元病患者抗Hu抗体阳性，随访3年后方发现小细胞肺癌。本组中有2例确诊为胃腺癌，腺癌细胞也表达Hu抗原，有报道[7] 抗Hu抗体阳性的乳腺癌患者合并PNS。考虑到抗Hu抗体对诊断小细胞肺癌具有很高的特异性，仍应警惕合并肺癌可能，例如Auf G等报道[7] 1例抗Hu抗体阳性的PNS患者，伴有干燥综合征和乳腺癌，随访3年后又发现小细胞肺癌。因此对于本组2例胃癌患者，是否将Hu抗体阳性归因于胃癌，尚有待更长时间的随访验证。抗Hu抗体阳性极少见于风湿免疫性疾病。Benyahia B等报道[9]173例患有自身免疫性疾病的患者（包括71例干燥综合征和102例SLE）中只有1例SLE患者抗Hu抗体阳性，阳性率为0.6%，对该例随访5年未发现肿瘤，因此Benyahia B等审慎地认为抗Hu抗体阳性可见于自身免疫性疾病。其实，Benyahia B等的报道恰恰可以说明抗Hu抗体具有很高的特异性，因为根据其结果推算：在与SLE等风湿免疫性疾病的鉴别中，Hu抗体阳性对PNS的特异性（真阴性率）为99.4%。本组病例中包括多发性肌炎和SLE各1例，虽然临床未发现恶性肿瘤，但有必要继续随访；同时也需要商榷的是：对于这2例风湿免疫病诊断比较明确的青年患者（分别为26岁和30岁），临床医生建议进行抗Hu抗体检查，是否属于扩大了检查的适用范围。如前所述，超指征检查、甚至滥用实验室检查可能会降低阳性预测值。总之，抗Hu抗体对PNS和相关肿瘤的诊断具有重要意义。经典的临床综合征结合Hu抗体阳性可以确诊PNS，而不一定依赖于是否发现肿瘤。对于抗Hu抗体阳性而全面检查未见肿瘤的患者，有必要密切随诊和复查。2011年09月09日15776
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