-
安敬军副主任医师 郑大一附院 感染性疾病科 肝性脑病是乙肝肝硬化常见的并发症，也是常见的死亡原因之一。肝性脑病是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（简称门-体分流）异常所致的，以代谢紊乱为基础的、轻重程度不同的神经精神异常综合征。我们常说的肝昏迷只是比较严重的肝性脑病，并不能代表肝性脑病的全部，也有轻微型的肝性脑病，没有明显的临床表现，只有通过神经心理测试才能发现。肝硬化是肝性脑病的主要原因，占所有肝性脑病的70%以上。我国肝硬化的主要原因是乙肝病毒感染，约占所有肝硬化的60%。除了乙肝病毒感染引起的肝硬化，丙肝病毒感染也可以引起肝硬化，并且近些年有上升的趋势。另外药物或肝毒性物质，如乙醇、化学制剂等也可以引起肝性脑病。妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、门-体静脉分流、原发性肝癌和严重感染等也可导致肝性脑病的发生。肝性脑病的常见诱发因素包括消化道出血、感染（特别是自发性腹膜炎、尿路感染和肺部感染）、电解质及酸碱平衡紊乱（如脱水、低血钾、低血钠）、大量放腹水、过度利尿、进食蛋白质过多、便秘、经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）、治疗腹水和上消化道出血的外科门体分流术和使用安眠药等镇静类药物。关于肝性脑病的发生机制没有准确的说法。约100年前提出了氨中毒学说，到目前为止氨中毒仍然被认为是肝性脑病的最主要的发病机制。肝硬化肝功能严重异常时肝脏利用氨合成尿素的能力减退，而门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，使血氨增高。氨的毒性作用会干扰脑细胞的三羧酸循环，使大脑细胞的能量供应不足，以致不能维持正常功能，从而出现肝性脑病。除此之外，肠道细菌氨基酸代谢产物硫醇与苯酚产生的内源性苯二氮卓类物质和细菌色氨酸的副产物吲哚及羟吲哚等，会损伤星形胶质细胞功能并影响γ-氨基丁酸神经递质的传递，γ-氨基丁酸为抑制性神经递质，增强神经元突触后膜的抑制功能，产生中枢抑制效应，其结果表现为神志改变和昏迷。另一方面，血液中积蓄的苯乙胺及对羟苯乙醇胺随体循环进入脑组织，经β-羟化酶的作用，形成苯乙醇胺和对羟苯乙醇胺假性神经递质，与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺竞争，使其不能产生正常的生理效应，也是肝性脑病可能的发生机制之一。其他的可能发生机制包括:低钠血症导致的星形胶质细胞发生氧化应激与氮化应激反应，神经细胞损伤及功能障碍，血-脑屏障通透性增加，出现脑水肿。锰中毒后，80%的锰沉积于大脑基底节星形胶质细胞的线粒体内，损伤线粒体功能，出现帕金森样症状。锰可兴奋星形胶质细胞膜上的转位蛋白，促进神经类固醇合成，增强γ-氨基丁酸作用。并且锰可以产生活性氧和毒性儿茶酚胺（6-羟多巴胺），诱导神经细胞的凋亡和星形胶质细胞转变成Ⅱ型阿尔茨海默细胞。肝硬化患者和肝硬化相关肝性脑病动物模型中发现乙酰胆碱酯酶活性增强，导致乙酰胆碱减少，此与肝性脑病发生相关。总体来说，氨中毒学说仍是肝性脑病发生的主要机制，其他多种因素相互协同，相互依赖，互为因果，共同促成了肝性脑病的发生和发展。失代偿期肝硬化患者肝性脑病发生率为30%以上，轻微肝性脑病发生率约为29.2～57.1%。随着肝功能损害的加重，其发生率也在增加，并提示预后不良。一旦出现肝性脑病， 1年生存率低于50%，3年生存率低于25%。轻微型肝性脑病常无明显临床症状，只有通过神经心理测试才能发现。肝性脑病的临床表现因基础肝病、肝细胞损害的轻重缓急和诱因不同而很不一致,可出现多种临床表现，主要表现为意识失常、行为障碍和昏迷。按肝病类型可以将肝性脑病分为A、B、C型3种类型。1、A型发生在急性肝功能衰竭基础上，多无明显诱因和前驱症状，常在起病数日内由轻度的意识错乱迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表现，如黄疸、出血、凝血酶原活动度降低等，其病理生理特征之一是脑水肿和颅内高压。2、B型由门-体分流所致，无明显肝功能障碍，肝组织活检证实肝组织学结构正常。3、C型C型肝性脑病是在慢性肝损伤及肝硬化等慢性肝脏疾病的基础上发生的。C型肝性脑病以慢性反复发作的性格、行为改变、言语不清，甚至木僵、昏迷为特征，常伴有扑翼样震颤、肌张力增高、腱反射亢进、踝阵挛或巴宾斯基征阳性等神经系统异常表现。在临床表现上除了根据肝病类型将肝性脑病分类外，还根据肝性脑病的不同严重程度分级。目前West-Haven分级标准应用最为广泛，分为0-4级共5级。0级①没有能觉察的人格或行为变化②无扑翼样震颤1级①轻度认知障碍②欣快或抑郁③注意时间缩短④加法计算能力降低⑤可引出扑翼样震颤2级①倦怠或淡漠②轻度定向异常（时间和空间定向）③轻微人格改变④行为错乱，语言不清⑤减法计算能力异常⑥容易引出扑翼样震颤3级①嗜睡到半昏迷，但是对语言刺激有反应②意识模糊③明显的定向障碍④扑翼样震颤可能无法引出4级昏迷（对言语和强刺激无反应）因为很难区别West-Haven分级标准中的0级和1级的表现，尤其是1级肝性脑病中，欣快或抑郁或注意时间缩短等征象难以识别,且慢性乙肝患者发生肝性脑病是一个连续的过程。因此，近年国际肝性脑病和氮代谢协会（ISHEN）制定了SONIC分级标准，将轻微型肝性脑病、0级和1级的肝性脑病归为隐匿型肝性脑病（CHE），其定义为有神经心理学和（或）神经生理学异常，但无定向力障碍、无扑翼样震颤的肝硬化患者。将有明显肝性脑病临床表现的患者，即West-Haven分级标准中2、3、4级肝性脑病定义为显性肝性脑病（OHE），即有神经心理学和（或）神经生理学异常且有定向力障碍、无扑翼样震颤的肝硬化患者肝性脑病的诊断除了可以依靠临床表现分级外，还需进行一系列的辅助检查确定是否有肝性脑病发生的可能或是否发生了肝性脑病。辅助检查包括：1、肝功能实验如总胆红素升高和白蛋白、凝血酶原活动度明显降低等，提示有严重的肝功能障碍，肝性脑病的发生率较高。2、血氨肝性脑病尤其是门-体分流性脑病患者多有血氨增高，但是血氨水平与病情严重程度之间无确切关系。空腹静脉血氨酶法测定正常值为18-72μmol/L,动脉血氨的含量为静脉血氨的0.5-2倍，空腹动脉血氨比较稳定可靠。有研究表明，动脉氨分压可能比血氨浓度更能反映肝性脑病病情的严重程度。3、神经生理学检测包括脑电图和脑诱发电位。脑电图反映大脑皮质功能，只有在严重肝性脑病患者中才能检测出特征性三相波，所以不能作为肝性脑病早期诊断的指标。脑诱发电位分为视觉诱发电位、听觉诱发电位和躯体诱发电位。听觉诱发电位诊断肝性脑病效能高，视觉诱发电位检测结果可重复性差。神经生理学检测的优点是没有学习效应，结果相对特异，缺点是需要专业的设备且敏感性差，且与神经心理学的结果一致性差。因此不推荐用于早期肝性脑病诊断。4、影像学检查头颅CT及MRI主要用于排除脑血管意外（中风、卒中）、颅内肿瘤等疾病，同时在A型肝性脑病患者中可发现脑水肿。磁共振质谱分析（MRS）和功能MRI可获得脑内分子和功能变化数据，诊断肝性脑病的效能目前处于研究阶段。腹部CT或MRI有助于肝硬化及门-体分流的诊断。5、神经心理学测试推荐使用肝性脑病心理学评分（PHES）诊断轻微型肝性脑病。PHES包括NCT-A（数学连接试验-A）、NVT-B、DST（数字符号试验）、轨迹描绘实验（LTT）和系列打点试验（SDT）5个子项目。肝性脑病的诊断主要依据急性肝功能衰竭、肝硬化和（或）广泛门-体分流病史、神经精神异常的表现与血氨测定等辅助检查，但需排除其他原因所致的神经精神异常。肝性脑病是乙肝肝硬化患者主要的死亡原因之一，早期识别，及时治疗是改善其预后的关键。轻微型肝性脑病患者常有生活质量和工作效率下降的表现，肝性脑病的发展是一个渐进的过程，因此应积极筛查和防治轻微型肝性脑病，避免出现肝性脑病造成严重的后果。轻微型肝性脑病和肝性脑病的治疗原则基本相同，主要有以下几个原则：1、寻找和去除诱因；2、减少来自肠道有害物质如氨等的产生和吸收；3、适当的营养支持及维持水电解质平衡；4、根据临床类型、不同诱因和疾病的严重程度制订个体化的治疗方案。对于乙型肝炎肝硬化所引起的肝性脑病，在持续抗病毒治疗的基础上积极地去除诱发因素、合理的营养支持，针对肝性脑病的发生机制合理用药。1、抗病毒治疗抗病毒药物应首选恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）。抗病毒药物不宜随意减量、中断、延长服药间隔时间、停药，应终生服药。2、去除诱因大部分的肝性脑病都有一定的诱发因素，而在诱发因素去除后，肝性脑病常能自行缓解，因此去除诱因对肝性脑病的治疗非常重要。对于有肝性脑病的肝硬化患者，有些情况是由于细菌感染所诱发的，因此应积极寻找感染源，尽早进行经验性抗生素治疗。对于上消化道出血的肝性脑病患者，应使用药物、内镜、或血管介入等方法止血，并清除胃肠道内积血。过度利尿引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱也会诱发肝性脑病，所以此时应暂停使用利尿剂，并适当补充液体及白蛋白以纠正电解质紊乱。由于便秘可增加氨从胃肠道的吸收，所以应保持排便通畅，首选能降低肠道PH值的通便药物。对于正在使用镇静剂的慢性乙肝患者，根据具体情况考虑暂停或减少药物剂量。对于肝性脑病患者出现严重精神异常表现，如狂躁、危及自身或他人安全和不能配合治疗者，适当应用镇静剂有助于控制症状。但是药物的选择和剂量需个体化，应向患者家属充分告知利弊和潜在风险，并获得知情同意。3、营养支持对于乙肝肝硬化患者应制定个体化的蛋白营养支持方案，不宜长时间过度限制蛋白饮食，否则会造成肌肉群减少，更易出现肝性脑病。欧洲肠内与肠外营养学会（ESPEN）指南推荐肝性脑病1级和2级患者非蛋白质能量摄入量为每天每公斤体重104.6～146.4KJ，蛋白质起始摄入量为每天每公斤体重0.5g，之后逐渐增加至每天每公斤1.0～1.5g。若患者对动物蛋白不耐受，可适当补充支链氨基酸及植物蛋白。对于3级和4级肝性脑病患者推荐非蛋白质能量摄入量与1级和2级患者相同。蛋白质摄入量为每天每公斤体重0.5～1.2g。肝性脑病患者首选肠内营养，若必须进行肠外营养时，建议脂肪供能占非蛋白能量的35～50%，其余由碳水化合物提供。为轻微型肝性脑病患者提供热量及蛋白质有助于改善病情，进食早餐可以提高轻微型肝性脑病患者的注意力及操作能力。4、常用治疗药物①乳果糖和拉克替醇这两种药物是肠道不能吸收的双糖，能酸化肠道，减少氨的吸收。乳果糖是被美国食品药品监督管理局（FDA）批准长期治疗肝性脑病的一线药物。其不良反应少，不吸收双糖的杂糖含量低（2%），对于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以使用，但有肠梗阻时禁用。最新研究表明，乳果糖可以有效预防肝硬化上消化道出血的患者发生肝性脑病。口服乳果糖可显著改善肝硬化轻微型肝性脑病患者的智力测验结果，并且提高患者的生活质量。乳果糖在结肠中被消化道菌丛转化成低分子量有机酸，导致肠道内pH值下降，并通过保留水分，增加粪便体积，促进肠道嗜酸菌（如乳酸杆菌）的生长，抑制蛋白分解菌，使氨转变为离子状态，从而改善氨中毒的情况；通过降低pH值，发挥渗透效应，从而发挥导泻作用。乳果糖口服溶液治疗肝性脑病的常用剂量是每次口服10～30ml，每天2～3次，以每天产生2～3次pH＜6的软便为宜。当患者反应过于迟钝而无法口服时，可灌肠给药。治疗初始几天可能会有腹胀，通常继续治疗即可消失，当剂量高于推荐治疗剂量时，可能会出现腹痛和腹泻，此时应减少使用剂量。如果长期大剂量服用，患者可能会因腹泻出现电解质紊乱。拉克替醇治疗肝性脑病的疗效与乳果糖相当，其特点是甜度较低。拉克替醇系二糖，在小肠内不被水解吸收，而以原形进入结肠。主要被结肠内微生物中的拟杆菌和乳酸杆菌降解，生成醋酸、丙酸和丁酸，从而酸化结肠内容物，降低了肠道pH值，使氨离子形成氨盐而难以透过肠黏膜进入门静脉，抑制了游离氨的生成和吸收，并使粪便氮排泄增加，那些分解拉克替醇的细菌也能吸收氨，有效降低血氨浓度。拉克替醇初始使用剂量为每公斤体重0.6g，分3次就餐时服用，以每日排软便2次为标准来增减拉克替醇的服用量。常见的不良反应有胃肠胀气、腹部胀痛和痉挛，常发生在服药初期。②肠道非吸收抗生素肠道微生物在肝性脑病发病中有重要的作用，口服抗生素可以减少肠道中产氨细菌的数量，有效治疗肝性脑病。目前常用的为非氨基糖苷类抗生素利福昔明。每次400mg，每8小时1次，口服。该药为利福霉素的衍生物，肠道几乎不吸收，可广谱、强效的抑制肠道内细菌生长，显著提高乙肝肝硬化肝性脑病患者智力测验结果，逆转轻微型肝性脑病，改善患者的生活质量。部分患者用药后可出现恶心（通常出现在第一次服药后），但症状可迅速消退。大剂量长期用药，极少数患者可能出现荨麻疹样皮肤反应。③门冬氨酸-鸟氨酸（LOLA）LOLA可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，从而降低血氨，缓解肝性脑病。门冬氨酸-鸟氨酸分为注射液和口服颗粒。对于肝昏迷早期或肝昏迷期出现意识模糊状态的患者，应该根据病情的严重程度，在24小时内给予至少40g。在使用前应用注射用溶液稀释，然后经静脉输入。本品可以和常用的各种注射用溶液混合而不发生任何问题。由于静脉耐受方面的原因，每500毫升溶液中不要溶解超过30gLOLA。输入速度最大不要超过每小时5g。如果患者的肝功能已经完全受损，输液速度必须根据患者的个体情况来调整，以免引起恶心和呕吐。偶尔会有恶心，少数病例出现呕吐。总的来说，上述症状都是一过性的，不需要停止治疗。减少药物使用剂量或减慢输液速度，这些不良反应就可以消失。LOLA在改善轻微型肝性脑病，降低轻微肝性脑病患者血氨、改善智力测验成绩及改善生活质量方面与乳果糖及益生菌有同样的效果。④支链氨基酸（BCAA）相关研究显示，BCAA可以纠正氨基酸代谢不平衡，并不能降低肝性脑病的复发率，但是对轻微型肝性脑病的改善是有益的。可以作为肝性脑病患者饮食中的营养补充。⑤调节神经递质的药物肝性脑病与γ-氨基丁酸神经抑制受体和N-甲基-D-天门冬氨酸-谷氨酸兴奋性受体的信号失衡有关。理论上应用氟马西尼、纳洛酮、溴隐亭、左旋多巴和乙酰胆碱酯酶抑制剂均是可行的。国内对纳洛酮单用或与乳果糖等药物联合应用研究发现，其具有促进患者清醒的作用，但研究样本量较小，仅作为参考。氟马西尼并不能有效改善肝性脑病患者的临床级别。对于有苯二氮卓类或阿片类药物诱因的肝性脑病昏迷患者，可试用氟马西尼或纳洛酮。溴隐亭、左旋多巴可用于治疗伴有共济失调的肝性脑病患者，但这些药物的应用还应仔细评估。⑥微生态制剂微生态制剂可以促进宿主肠道内有益细菌群如乳酸杆菌的生长，并抑制有害菌群如产脲霉菌的生长，可以改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠道通透性，从而减少细菌移位和内毒素血症的发生，并可改善高动力循环状态，还可减轻肝细胞的炎性反应和氧化应激，从而增强肝脏的氨清除。微生态制剂可显著降低难治性肝性脑病的发生率，且对轻微型肝性脑病有效，由于其安全性及耐受性良好可用于长期治疗。⑦其他药物精氨酸是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物，可促进尿素的合成以降低血氨水平。使用方法为静脉点滴，每次15～20g，加入10%的葡萄糖中慢滴（大于4个小时），每天1～2次。儿童酌情减量。精氨酸可引起高氯性酸血症，肾功能减退者或大剂量使用时更易发生酸中毒，少数患者可出现过敏反应。静脉滴注过快可引起流涎、面部潮红及呕吐等。有报道肝肾功能不全或糖尿病患者使用本品可引起高钾血症。静脉滴注可引起肢体麻木和头痛、恶心、呕吐及局部静脉炎，静脉给予大剂量精氨酸可使外周血管扩张而引起低血压。阿卡波糖对肝性脑病的确切作用机制不明，可能与抑制小肠刷状缘的α-葡萄糖苷酶有关。每天口服阿卡波糖300mg，治疗8周，可降低伴有2型糖尿病的乙肝肝硬化1级和2级肝性脑病患者的血氨水平，并改善NCT速度。不良反应包括腹痛、胀气和腹泻。5、其他辅助治疗方法分子吸附再循环系统（MARS）可改善进展期乙肝肝硬化患者的肝性脑病。当终末期肝病模型（MELD）评分≥30分时，MARS治疗后68%的患者肝性脑病明显改善。MARS治疗需要有经验的专科医生操作指导，并且需获得患者及家属知情同意。乙肝肝硬化肝性脑病的防治需要患者及家属积极配合治疗。为了避免肝性脑病的发生，乙肝肝硬化时应注意以下几个方面加强对患者及家属有关肝性脑病的知识宣教，让患者及家属了解轻微型肝性脑病的潜在危害，熟悉肝性脑病的诱发因素。尽可能避免大剂量的高蛋白质饮食。避免长时间的无蛋白饮食。根据患者对蛋白质的耐受情况，每日蛋白质摄入量每公斤体重0.5g-1.5g，循序渐进。蛋白质的摄入量及利尿剂的使用量应在专业医师指导下进行。家属注意观察患者性格及行为变化，以便早发现早治疗。积极预防和治疗乙肝肝硬化门静脉高压引起的腹水、上消化道出血、电解质紊乱、感染等肝性脑病的诱发因素。腹水或（和）上消化道出血时慎重选择外科门体分流术和TIPS，因为这些手段容易引起肝性脑病。避免不合理地大量放腹水和利尿。避免不合理地大量应用麻醉剂和镇静剂。对于乙肝肝硬化患者，应定期进行轻微型肝性脑病相关项目的检查，尤其是外科门体分流术和TIPS后肝性脑病的筛查。发现轻微型肝性脑病时应及时治疗，避免其发展成为显性肝性脑病。对于反复发生的肝性脑病，可以考虑长期应用乳果糖、肠道微生态制剂和肠道非吸收抗生素。如肝性脑病发作过于频繁，明显影响生活质量，年龄小于60岁者，可考虑肝移植。对于肝性脑病患者包括轻微型肝性脑病，日常生活中应避免独自外出以避免交通事故或丢失，避免骑车、开车、高空作业、游泳、浴池中洗澡。本文著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。2018年08月16日
6837
2
4
-
于静主任医师 河南省人民医院 消化内科 肝性脑病亦称肝性昏迷，是肝硬化引发肝细胞 功能衰竭的最常见和最严重的并发症之一。神经精神紊乱为其主要特征，主要由于门脉的静脉血绕过肝脏流入体循环所致，发病机制有氨中毒学说，氨硫醇及短链脂肪酸协同毒性作用学说，假性神经递后学说及氨基酸代谢失衡学说。 【诊断要点】 1．病史：有肝硬化、肝癌、门体静脉分流术等原发疾病史，并有上消化道出血。放腹水、大量利尿、高蛋白饮食、安眠药、感染等诱因。 2．临床表现：前驱期(Ⅰ期)以轻度情绪、性格改变为主，如兴奋、激动等。昏迷前期（Ⅱ期）以意识错乱及行为失常为主，如定向障碍、嗜睡和兴奋交替，肌张力增高，病理反射阳性等，出现扑翼样震颤，最具特征。昏睡期（Ⅲ期）以昏睡和严重神志错乱为主，唤之能醒，但不能正常回答，共济失调。昏迷期（Ⅳ期），是浅昏迷逐渐转入深昏迷，意识完全丧失，各种反射消失，瞳孔放大。 3．实验室检查：血氨升高，血浆氨基酸失衡，支链氨基酸减少，芳香氨基酸增高，二者比值≤1（正常>3），肝功能检测，常有慢性肝功能损害的表现。 4．脑电图检查：两侧前额及顶部出现对称的高慢波。2010年03月07日6925
0
0
肝性脑病相关科普号
蒋式骊医生的科普号
蒋式骊 副主任医师
上海中医药大学附属曙光医院东院
肝病科
45粉丝4万阅读
刘继喜医生的科普号
刘继喜 主任医师
医生集团-北京
线上诊疗科
516粉丝68.7万阅读
尹有宽医生的科普号
尹有宽 主任医师
复旦大学附属华山医院
感染病科
1.7万粉丝520.2万阅读