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王晔主任医师 保定市第二医院 风湿免疫科 你像刚才你提到了这个羟栗喹，我现在也正在用这个羟栗喹，像那个激素呀，还有马蹄呀，我就是每天就是一次，但这个羟栗喹我是每天吃两次，嗯早晚我就每天吃两次，这个羟栗喹有什么副作用吗？啊，那羟氯喹是一个什么药，它有什么注意事项，我先给你讲一个故事吧，可以讲讲这个羟氯喹是怎么走到呃免疫系统用药的，怎么走到呃医疗的用药的好不好，嗯就是二战的时候吧，呃就是嗯有一些患有一些士兵呢啊，他患上了疟疾啊这样的时候呢，羟氯喹他当时作为一个抗疟药啊，应用在临床的，呃这样他就给这个士兵呢发放这些抗疟药，嗯，然后经过临床观察呢，发现原来有一些免疫系毒疾病的病人啊，关节疼的病人。在这个服。 用抗疟药以后呢，他的关节症状，他的免疫系统的症状，他的皮疹啊，神奇的这个好转了啊，这样呢，他这个嗯，羟氯喹呢，呃就走到了这个，呃免疫系统用药的行列，我们就开始研究它，呃这个免疫系统的这个，呃用他的免疫系统有什么机制，是不是，其实曹立奎呢，他经过这么多年的研究，他现在在像我们像你的这个干燥综合征，呃，像我们类风湿关节炎，像系统性红斑狼疮等等免疫系统疾病中，它占有一个非常非常重要的位置啊，啊我们那句话叫做背景用药啊，只要你是这一类01月27日
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李军友副主任医师 兰州大学第二医院 皮肤科 摘要干燥综合征（SS）是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。临床除有唾液腺、泪腺功能受损外，亦可出现多系统多脏器受累，血清中存在自身抗体和高免疫球蛋白血症。SS根据是否伴发其他结缔组织病分为继发性SS和原发性SS（pSS），前者常继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上，制订了本规范，旨在规范SS诊断中关键指标（如血清抗SSA抗体和唇腺病理学）的检测和解读，采用公认的疾病活动指标评价疾病，规范局部和系统受累的合理诊治。干燥综合征（Sjögren′ssyndrome，SS）是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。临床除有涎腺、泪腺功能受损外，亦可出现多系统多脏器受累，血清中存在自身抗体和高免疫球蛋白血症。根据是否伴发其他结缔组织病，SS分为继发性SS和原发性SS（primarySS，pSS），前者常继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。pSS属全球性疾病，我国患病率为0.3%~0.7%，女性多见，男∶女为1∶9~1∶20，发病年龄多在40~50岁，亦可见于儿童。pSS的确切病因和发病机制尚不清楚，目前多认为是遗传、病毒感染、性激素异常等多种因素导致的免疫功能紊乱。中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上，制订了本规范，旨在规范SS诊断中关键指标（如血清抗SSA抗体和唇腺病理学）的检测和解读，采用公认的疾病活动指标评价疾病，规范局部和系统受累患者的合理诊治。一、临床表现SS多隐匿起病，临床表现轻重不一。部分患者仅有口眼干的局部症状，故就诊于口腔科、眼科，而部分患者则以系统损害为突出表现。（一）局部表现1.口干：是由于唾液分泌减少、唾液黏蛋白缺少所致。患者常频繁饮水，进干食时常需水送服，严重者可出现进食困难、片状牙齿脱落及多发猖獗龋齿。40%~50%的患者可出现唾液腺肿大，反复发作，通常不伴发热，须与流行性腮腺炎相鉴别。若腺体持续增大，呈结节感，需警惕恶性病变。2.眼干：是由于泪腺分泌功能低下所致。患者出现眼部干涩、磨砂感、眼部充血症状，严重者可出现干燥性角结膜炎、角膜上皮糜烂、角膜新生血管化和溃疡形成等并发症，甚至出现角膜穿孔、失明。（二）系统表现约2/3的SS患者可出现系统损害，部分患者伴有乏力、发热的全身症状。1.皮肤：pSS患者的皮肤损害主要包括皮肤干燥、雷诺现象及血管炎。约10%的pSS患者可出现皮肤血管炎表现，紫癜最常见，亦可出现皮肤溃疡、坏疽、凹陷性瘢痕、微梗死、荨麻疹样皮肤损害、甲周梗死，无压痛性红斑结节等。2.肌肉关节：约50%的pSS患者可出现关节症状，通常表现为慢性、复发性、对称性关节痛，仅10%左右的患者出现关节炎，侵蚀性关节炎少见。pSS患者可出现肌肉受累，但出现肌无力症状时需要鉴别是否合并纤维肌痛综合征、糖皮质激素（以下简称激素）相关不良反应及其他并发疾病所致。血清肌酸激酶、肌电图、肌肉磁共振成像（MRI）有助于pSS相关肌炎的确诊。3.呼吸系统：pSS的呼吸系统受累主要表现为气道干燥、肺间质病变，亦可出现毛细支气管炎和支气管扩张，罕见的表现包括淀粉样变、肉芽肿性肺部疾病、假性淋巴瘤、肺动脉高压与胸膜病变。10%~20%的患者可出现pSS相关的肺间质病变，病理类型常表现为非特异性间质性肺炎（NSIP）、寻常型间质性肺炎（UIP）和淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。4.消化系统：pSS患者常有胃食管反流病（GERD）症状，这是由于唾液流量减少，不能自然缓冲反流的酸性胃内容物。此外，使用非甾体抗炎药（NSAIDs）和激素易发生胃炎和消化性溃疡。部分GERD患者表现喉、气管刺激症状。25%的患者存在肝功能损害，转氨酶升高，甚至出现黄疸，偶有肝脾肿大。pSS患者血清碱性磷酸酶水平升高时，应警惕是否合并原发性胆汁性胆管炎（PBC），两者常合并出现。pSS可出现胰腺外分泌功能障碍，其病理机制类似于唾液腺受累，主因淋巴细胞浸润导致胰泡萎缩、胰管狭窄等慢性胰腺炎改变。5.肾脏：4%~30%的pSS患者可出现肾脏损害，最常见的是小管间质性肾炎，亦可能发生肾小球肾炎和间质性膀胱炎。肾间质病变者临床可表现为肾小管性酸中毒、肾性尿崩、范可尼综合征、肾钙化/结石等。有条件者建议行肾脏穿刺。6.神经系统：pSS的神经系统表现多样，周围神经、自主神经和中枢神经系统均可受累。其中以周围神经病变最为常见，约10%~20%的患者可出现周围神经病，多表现为对称性周围感觉神经受累，常发生于存在高球蛋白血症性紫癜的患者，运动神经受累亦可合并出现。自主神经综合征是一种较严重的小纤维神经病，表现为体位性低血压、阿迪瞳孔（Adiepupil）、无汗、心动过速、胃肠功能紊乱等。pSS的中枢神经系统受累可表现为无症状和症状性脑病变，亦可出现视神经脊髓炎谱系疾病或进展性横贯性脊髓炎的脊髓病变。7.血液系统：pSS可引起自身免疫性血细胞减少，其中白细胞减少最常见，其次为免疫性血小板减少症。本病发生淋巴瘤的风险是健康人群的18.9倍，最常见的是黏膜相关淋巴组织（MALT）结外边缘区B细胞淋巴瘤。8.冷球蛋白血症：pSS相关冷球蛋白血症与B细胞长期活化相关，淋巴瘤发生的风险增高，可出现冷球蛋白相关血管炎、膜增生性肾小球肾炎，预后欠佳。其类型通常为同时存在Ⅱ型、Ⅲ型冷球蛋白的混合型冷球蛋白血症。二、辅助检查1.常规实验室检查：包括血、尿、粪常规；肝肾功能、血糖、电解质、红细胞沉降率、C反应蛋白、补体等。此外，应依据患者的症状和器官受累情况进行相应的辅助检查，如胸部高分辨CT等。2.免疫球蛋白测定：多数患者有明显的多克隆高IgG血症。3.SS患者血清中可检测到多种自身抗体，抗核抗体（ANA）阳性率为50%~80%，其中抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性率最高，是诊断SS较特异的抗体。抗着丝点抗体、抗胞衬蛋白抗体等亦常阳性。70%~90%患者类风湿因子（RF）阳性。三、SS口腔科检查1.唾液流率：指静止状态下一定时间内唾液的分泌量，测定方法有自然/非刺激流率和刺激后流率。pSS多采用自然/非刺激唾液流率，指自然状态下测得的全部唾液分泌物。方法：测前患者静坐10min，收集患者10~15min内流出的全部唾液于清洁容器内，测其量。健康人全部唾液流率>15ml/15min。我国将唾液流率≤0.5ml/min定为唾液流率低下。2.腮腺造影：在腮腺导管内注入造影剂（40%碘油）后行X线摄片，观察各级导管的影像。SS患者各级导管不规则、僵硬，有不同程度的狭窄和扩张，碘液可淤积于末端导管腺体呈点球状，呈现如苹果树样改变或雪花样改变，而主导管不闭塞。由于pSS患者腮腺导管狭窄可能导致碘油排空障碍，进一步损伤腮腺功能，故2012年干燥综合征国际临床合作联盟及2016年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合制订的pSS分类诊断标准已不再包括该项检查。3.唇腺活检：黏膜的小涎腺所显示的灶性淋巴细胞数（FLS）是评估pSS的特异性指标。四、SS唇腺活检的标准操作1.患者仰卧于牙科检查椅上，局部常规消毒、铺无菌洞巾。2.选用盐酸阿替卡因或2%利多卡因行下唇术区局部浸润麻醉。固定患者下唇，暴露手术部位，选下唇内侧血管欠丰富处为佳，在黏膜上切开一个0.5~1cm的水平切口或梭形切口，切口刚好穿透上皮，唇黏膜的初始切口不超过上皮层，将腺体从周围筋膜中钝性剥离，用虹膜剪从手术区域切除腺体组织，置入福尔马林液中固定送检。建议至少取4个唾液腺，如果唾液腺很小（<2mm），应取6个腺体，最小腺体表面积为8mm2。3.缝合切口2~3针，局部消毒，压迫切口。术后可给予患者止痛药，氯己定等漱口水含漱每日三餐后，使用10d。建议患者在伤口愈合期间避免辛辣刺激性食物1周。1周后可拆线。五、SS唇腺病理诊断1.正常唇腺：有少量的浆细胞浸润，无腺泡萎缩。2.非特异性慢性唾液腺炎（non-specificchronicsialadenitis，NSCS）：有散在或局灶淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围腺体萎缩、导管扩张和间质纤维化，管腔有浓厚的黏液。3.慢性硬化性唾液腺炎（sclerosingchronicsialadenitis，SCS）：NSCS进展为SCS时，间质纤维化和腺体萎缩会更加显著。4.肉芽肿性炎症：见于结节病、结核。5.灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎（focallymphocyticsialadenitis，FLS）：可见腺体中淋巴细胞密集聚集于导管或血管周围，周围腺泡组织正常，少见导管扩张和间质纤维化，浆细胞占少数，导管或血管周围≥50个淋巴细胞聚集为1个灶，显微镜下可见≥1个灶即可诊断为FLS；部分患者有异位生发中心形成。FLS是SS典型的唇腺病理表现，SS患者唇腺组织出现FLS外亦可出现NSCS或SCS，但唇腺组织出现NSCS或SCS时不能作为诊断SS的证据。灶性指数（focusscore，FS）指在FLS中，4mm2腺体面积≥50个淋巴细胞为1个灶，每4mm2灶的数量即为FS，FS的上限为12，当浸润腺体的淋巴细胞相互融合，浸润2个腺体，则FS为12。六、SS的眼科评估流程所有患者均应由眼科专业医生在正式的眼科检查中评估是否存在干眼症。眼科评估干眼症分为症状评估和客观检查两部分。（一）症状评估包括不适和视觉障碍的症状，以及确定水分生产不足和泪液蒸发损失的影响。常见症状有眼部干涩感、烧灼感、异物感、针刺感、眼痒、畏光、眼红、视物模糊、视力波动等，记录上述症状的严重程度、症状出现时间及持续时间，询问诱因、缓解条件及全身/局部的伴随症状。（二）客观检查包括泪液流率（Schirmer试验）、泪膜破裂时间及角、结膜染色三部分，用裂隙灯检查［ 1 , 2 , 3 ］。目的是明确干眼是否存在及严重程度分级，辅助SS的诊断及帮助确定干眼治疗的方案。应按下述检查顺序进行，Schirmer试验、泪膜破碎时间、角结膜染色。1.泪液分泌试验（Schirmer试验）：在未经表面麻醉的情况下进行Schirmer试验，检测泪液分泌情况。（1）操作流程：在安静和暗光环境下进行，将标准Schirmer滤纸在刻度处弯折，轻轻置入被测者颞侧下眼睑的边缘，嘱患者轻轻闭眼，保留滤纸5min，5min后取出滤纸，测量湿长。（2）结果判读：阳性标准为Schirmer≤5mm/5min。2.泪膜破碎时间（tearfilmbruptime，TFBUT/BUT）：指不眨眼的情况下泪膜发生破裂的时间，临床上通常以此反映泪膜的不稳定性。（1）操作流程：下睑结膜滴入5~10μl荧光素钠，2min后，在目镜设置为10倍放大及照明设置为“高”的裂隙灯下检查，应用钴蓝色滤光片。嘱患者眨眼1次后自然平视睁眼，观察至角膜出现第一个黑斑的时间。测量3次，记录平均值。（2）结果判读：阳性标准为BUT≤10s。3.角、结膜染色：推荐应用角膜荧光素染色联合结膜丽斯胺绿染色，该染色方法较虎红染色有更好的安全性和舒适性。现有的两种评分方法中，结膜角膜染色评分（ocularstainingscore，OSS）较vanBijsterveld评分操作性和客观性更佳，推荐应用OSS评分法。（1）操作流程：在每只眼中滴入荧光素的4~8min内，使用配备有钴蓝色滤光片的裂隙灯评估角膜染色。在每只未麻醉的眼中滴一滴1%丽斯胺绿染料，嘱患者眨几下眼后，在2min内应用配备中性密度滤光片的裂隙灯下放大10倍评估染色。点状上皮糜烂将被染色，计算角膜、结膜离散染色“点”的数量。（2）OSS方法见 图1 ，每只眼睛分三个部分，即鼻侧结膜、角膜和颞侧结膜，按照着染点的数量分别进行评分。每个区域染色程度0~3分，0分为无染色，1分为1~5个荧光素染色点，2分为6~30个荧光素染色点，3分为>30个荧光素染色点。下述三种情况为附加评分：角膜出现1个或多个融合斑块染色，包括线性染色，+1分；角膜中央直径4mm区域部分出现染色点，+1分；如果角膜出现丝状染色，+1分。每个角膜的最大可能得分是6分。图1简化定量干眼分级方案结膜角膜染色评分图（3）结膜染色区域：0分为无染色（每个区域点状染色<10），1分为少量散在点状染色（点状染色计数10~32），2分为较多点状染色但未融合成片（点状染色计数33~100，融合区域面积均小于4mm2），3分为出现片状染色（点状染色计数超过100，多处融合）。每只眼睛芥末染色最大可能得分是6分。（4）结果判读：OSS为每只眼睛三个区域分值的总和，每只眼睛最高评分为12分，任何一只眼睛OSS≥3分为阳性结果，支持干眼的诊断。2016年ACR制订的SS分类标准中，要求至少一只眼睛OSS≥5分时计1分。七、SS分类诊断标准目前常用的pSS分类诊断标准包括：2002年美欧共识小组修订的SS国际分类标准，2012年干燥综合征国际临床合作联盟（Sjögren′sInternationalCollaborativeClinicalAlliance，SICCA）制订的SS分类诊断标准，2016年ACR和EULAR制订的pSS分类标准。（一）2002年美欧共识小组修订的SS国际分类标准1.口腔症状：下述三项中有一项或一项以上：（1）每日感口干持续3个月以上；（2）成年后腮腺反复肿大或持续肿大；（3）吞咽干性食物需要饮水帮助。2.眼部症状：下述三项中具有一项或一项以上：（1）每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；（2）有反复的沙子进眼或磨砂感觉；（3）每日需用人工泪液。3.眼部特征：下述检查任意一项或一项以上阳性：（1）Schirmer试验（+）（<5mm/5min）；（2）角膜染色（+）（VanBijsterveld计分法≥4分）。4.组织病理学检查：下唇腺组织病理示淋巴细胞灶≥1（4mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质为一个灶）。5.唾液腺受损：下述检查任意一项或一项以上阳性：（1）唾液流率（+）（≤1.5ml/15min）；（2）腮腺造影（+）；（3）唾液腺放射性核素检查（+）。6.自身抗体：抗SSA抗体和/或抗SSB抗体（+）。无任何潜在疾病的情况下，按下述两项诊断pSS：（1）符合四项或四项以上，但组织病理学检查和自身抗体项中至少一项阳性；（2）符合上述3、4、5、6项中任意三项。继发性SS：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病），符合上述1和2中任意一项，同时符合上述3、4、5中的任意两项。排除：头颈面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主病、使用抗乙酰胆碱药（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。2002年修订的SS国际分类诊断标准，要求必须具备自身免疫表现，即小唾液腺组织活检病理阳性或血清学抗体阳性，方能诊断SS。此外，该标准将丙型肝炎病毒感染、艾滋病等列入排除标准，该类患者的干燥症状是上述排除疾病的肝外表现，需与pSS辨别。（二）2012年SICCA制订的SS分类标准具有SS相关症状和体征的患者，如能满足下述三项标准中至少两项即可诊断SS：（1）血清抗SSA抗体和/或抗SSB抗体（+），或类风湿因子阳性，同时伴抗核抗体（ANA）≥1∶320；（2）干燥性角膜炎，OSS≥3分；（3）唇腺活检组织病理示，局灶性淋巴细胞性唾液腺炎，其灶性指数≥1个淋巴细胞灶/4mm2（4mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集）。干燥性角膜炎的诊断：目前患者无每日使用眼药水治疗青光眼，及既往五年内未做角膜手术或眼睑整容手术。针对2002年SS国际分类标准中，主观条件（如眼干、口干）与血清学指标、唇腺活检组织病理学结果、角结膜染色相关性低，SICCA制订的SS分类标准提出，应用血清学、眼染色、唾液腺检查这三项客观指标评估SS，满足三项中的两项即可诊断SS。（三）2016年ACR和EULAR联合制订的pSS分类标准入选标准：至少有眼干或口干症状之一的患者，即下列至少一项为阳性：（1）每日感到不能忍受的眼干，持续3个月以上；（2）眼中反复沙砾感；（3）每日需用人工泪液3次或3次以上；（4）每日感到口干，持续3个月以上；（5）吞咽干性食物需要频繁饮水帮助。排除标准：可能有重叠的临床表现或干扰诊断的试验结果，出现下述疾病，应予排除：（1）头颈部放疗史；（2）活动性丙型肝炎病毒感染；（3）获得性免疫缺陷综合征（AIDS）；（4）结节病；（5）淀粉样变性；（6）移植物抗宿主病；（7）IgG4相关疾病。满足上述入选标准和排除标准者，且下述五项评分总和≥4分者诊断为pSS：（1）唇腺灶性淋巴细胞浸润，且灶性指数≥1个灶/4mm2，计3分；（2）血清抗SSA抗体阳性，计1分；（3）至少单眼OSS≥5分或VanBijsterveld评分≥4分，计1分；（4）至少单眼Schirmer试验≤5mm/5min，计1分；（5）未刺激的全唾液流率≤0.1ml/min（Navazesh和Kumar测定方法），计1分。常规使用胆碱能药物的患者应充分停药后再进行上述第3、4、5项评估口眼干燥的检查。该标准敏感度为96%，特异度为95%，在诊断标准的验证分析及临床试验的入组条件中均适用。八、治疗方案及原则pSS的治疗需多学科合作，不仅是缓解患者口、眼干燥的症状，更重要的是终止或抑制体内发生的免疫异常反应，保护外分泌腺体和脏器的功能。（一）一般治疗患者教育，使患者充分了解本病的治疗原则及药物的用法和不良反应。应停止吸烟、饮酒，保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能，并且某些药物如阿托品、利尿剂、抗高血压药、雷公藤等可加重口、眼干燥，应尽量避免使用。（二）局部症状的治疗1.口干燥症：pSS患者必须接受定期口腔健康监测和护理，预防牙周病。根据唾液腺受损程度制订不同的治疗方案（1）轻度腺体功能受损使用非药物刺激唾液腺分泌，可通过咀嚼无糖口香糖结合唾液替代品、润滑剂和/或机械刺激。目前尚无强有力的证据证明局部治疗可以缓解口干症状。建议外用氟化物预防龋齿，如含氟化物的洁齿剂和凝胶等。（2）对中至重度腺体功能受损但具有残余唾液腺功能的患者（通过检测刺激的唾液流率评估残余唾液腺功能），在无禁忌证的情况下，首选口服毒蕈碱激动剂，如毛果芸香碱或西维美林。毛果芸香碱5mg，每日3次（每日剂量15~20mg），可增加涎液流率。不良反应包括出汗、频繁排尿、肠激惹。此外，环戊硫酮片、溴己新片和盐酸氨溴索片等亦可增加外分泌腺的分泌功能。（3）重度腺体功能受损且无残留唾液腺分泌功能者，建议使用人工涎液替代治疗。人工涎液有多种制剂，含羧甲基纤维素、黏液素（mucin）、聚丙烯酸（polyaerylieacid）、黄胶原（xanthan）或亚麻仁聚多糖（1inseedpolysaechride）等成分。2.眼干燥症：眼干燥的评估通常依赖三个特征，泪液功能、泪液成分及眼表改变。与口干燥症相同，干眼症的治疗随着病情的严重程度及对每种治疗的反应不同而变化。预防性措施：如避免减少泪液产生的全身性药物、保持良好的睑缘卫生可以缓解轻微的或间歇性症状，当症状仍不能控制时，每天至少使用两次人工泪液。一般建议使用含有透明质酸盐或羧甲基纤维素且不含防腐剂的人工泪液，润滑油膏通常只在睡前给药，以免长期使用损害视力。干燥性角结膜炎或难治性或严重眼干燥症，局部使用含环孢素A滴眼液及自体血清处理。激素类滴眼液，应由眼科专科医生指导短期内使用（不超过2~4周）。（三）系统症状的治疗1.皮肤症状（环状红斑、血管炎）：局部使用激素是治疗皮肤环状红斑的主要手段，全身激素治疗主要针对广泛或严重的病变。血管炎多选用全身激素治疗，激素减量过程中可加用硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等免疫抑制剂。2.间质性肺炎：pSS患者的间质性肺炎通常较轻，无须治疗。对CT确诊的肺组织<10%的异常及无呼吸症状时肺一氧化碳弥散量（DLCO）>65%的患者，建议每6个月进行1次评估。病情严重和进展较快的患者可使用口服或静脉注射激素治疗，免疫抑制剂可选择霉酚酸酯和硫唑嘌呤，抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布可考虑使用。另外，吸入型激素和β2-肾上腺素受体激动剂（如沙丁胺醇）可用于肺部受累患者，但其疗效尚未在随机对照试验（RCT）中获得证实。3.关节痛/关节炎：可用非甾体抗炎药、羟氯喹治疗。少数情况下可能需要短程使用小剂量激素，以缓解关节剧痛等症状。其他免疫抑制剂可选用甲氨蝶呤、来氟米特、艾拉莫德。4.肌肉受累：干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）是根据肌无力和血清肌酸激酶水平对pSS合并肌肉受累进行分级，pSS患者低活动性的肌痛，不伴肌无力和肌酸激酶升高时，可使用非甾体抗炎药。而中高活动度的患者，激素仍作为pSS相关性肌炎的一线疗法。其他免疫抑制剂通常同时用于高疾病活动度的患者，既可以增加疗效，又可减少激素的不良反应。最常用的免疫抑制剂是甲氨蝶呤（初使每周7.5~15mg，最高25mg/周），可与激素联合使用。当该疗法无效时，可用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、环孢素A及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）等替代。此外，利妥昔单抗可单独使用或与激素联合使用。5.肾脏受累：大多数患者通过补充电解质纠正酸中毒，可预防危及生命的并发症。激素是治疗肾小管间质性肾炎的主要疗法。膜增生性肾小球肾炎（MPGN）是一种危及生命的疾病，诱导期以激素静脉冲击治疗，随后口服。肾炎达到缓解后可予环磷酰胺或硫唑嘌呤维持。其他如血浆置换、利妥昔单抗和霉酚酸酯较少出现不良反应，但目前尚无指南推荐其可用于pSS的治疗。利妥昔单抗治疗狼疮肾炎的疗效尚存争议，但其仍用于一些pSS相关性肾炎患者。6.神经系统受累：经验性使用大剂量激素冲击治疗，如有必要可加用免疫抑制剂。如pSS合并视神经脊髓炎患者，可单独给予全身激素治疗（静脉注射甲泼尼龙），或与其他免疫抑制剂联合治疗以诱导缓解，加用霉酚酸酯或硫唑嘌呤进行维持治疗。如患者存在与视神经脊髓炎相关的自身抗体（即靶向髓鞘少突胶质细胞糖蛋白和水通道蛋白4的自身抗体），须密切随访。根据SS的严重程度选择其他治疗方式，包括血浆置换、利妥昔单抗和口服药物，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤。7.血液系统受累：血细胞减少尤其是血小板严重减低需给予激素治疗，甲泼尼龙冲击治疗（0.5~1g/d）或者作为诱导缓解治疗。对反复治疗效果不佳者可静脉用大剂量免疫球蛋白0.4g·kg-1·d-1，3~5d，需要时可重复使用。8.冷球蛋白血症：冷球蛋白血症相关全身症状的治疗取决于疾病的严重程度，可使用激素（通常在初期使用冲击疗法）、免疫抑制剂（如环磷酰胺）、血浆置换、利妥昔单抗、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。对全身性血管炎，血浆置换和利妥昔单抗联合应用可获得良好效果。9.其他：对合并原发性胆汁性胆管炎的患者应使用熊去氧胆酸治疗。同时pSS常规治疗效果不佳者，且有严重的关节炎和血细胞减少、周围神经病变及相关淋巴瘤，可考虑使用生物制剂，如抗CD20抗体（利妥昔单抗）和抗CD22抗体进行B细胞清除治疗以改善病情。九、预后SS总体预后较好，特别是病变局限于唾液腺、泪腺、皮肤黏膜外分泌腺体者。有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情。预后不良因素包括进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾功能不全、合并恶性淋巴瘤者。诊疗要点1.出现不明原因的口干舌燥，龋齿频发，牙齿破损呈片状脱落，或反复出现单侧或双侧腮腺肿大，眼睛干涩，眼泪减少，症状持续3个月以上，应考虑SS可能。2.SS常用的分类标准包括2002年美欧共识小组制订的SS国际分类标准，2012年国际临床合作联盟制订的SS分类标准，2016年ACR和EULAR联合制订的SS分类标准。2016年ACR和EULAR联合制订的SS分类标准的敏感度和特异度均较高，易于操作，目前临床应用较为广泛。3.对仅有口干、眼干等干燥症状的患者一般多采用人工泪液、毒蕈碱受体激动剂缓解干燥症状，有系统受累的患者需酌情加用激素和免疫抑制剂治疗。2023年09月04日675
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张钦副主任医师 北京大学人民医院 眼科 你都已经病情相对重了，你还没你还不知道。 好吧，您这是这样啊，呃，他他们要求我看两个事儿，第一个事儿呢，就是干燥，咱们最核心的是什么，最核心的是眼干啊，呃，就是干眼这个角度的吧，从干眼这个角度来讲的话呢，您的损害有啊，角膜还行，结膜差一点，这个的话呢，照理说至少要用人工泪液，至少我觉得人工泪液都有点不够，可能要用到免疫制剂这个级别的药改成好吧，那您要是这样的话呢，可以先用点人工泪液，咱们看看，比如三个月咱们复查看一眼好不好，然后呃第二个就是他们想观观察向日葵的风险啊，向日葵风险的话，他们是不是让你把这个检查都做了，对我看一下向日葵的筛查还可以正常的，接着吃向日葵西药会有踏踏实实吃，比如说用法是我不舒服，我就规律点呢，还是就是规律点，规律点规律点。因为干燥最大的一。 问题就是。 没你症有时候症状不重就什么呀，你感受不重，但是我一查已经很重了，所以这就不好，这就导致你你都已经病情相对重了，你还没你还不知道，你也不觉，你也不觉得，你也不会去好医院看，因为你没觉出来。 别忘了点赞关注我哦。2023年08月29日50
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张钦副主任医师 北京大学人民医院 眼科 各位干燥综合征的病友们啊，尤其是新确诊的病友们啊，都特别紧张，得了这个病是不是一辈子他就离不开眼药水了？免疫科大夫告诉我了啊，这个病不能治愈，只能共存，那我眼干是不是也就再也离不开眼药水了呢？换了谁啊，得了病他都容易焦虑啊，但干燥综合征的病大家先别太激动，任何疾病它都有轻有重啊，干燥综合征显然也这样，眼部的问题主要来自于泪腺和副泪腺的损害，那损害轻的泪腺，副泪腺功能可能还不错啊，往往治疗也很容易，那有不少的病友他只有轻度的眼干啊，而且没有角结膜的损害，可能点点人工泪液就足够了，那甚至如果他住的地方湿度很高啊，他都可以不用药，那整体来说呢，早诊断早干预啊，他往往预后就相对的好，妊身的血液指标一直维持的好，眼部也密切，随访的病友往往生活和正常人没有区别，但如果早期没有重视，拖到了后期，这个时候泪腺萎缩，副泪腺受损，哭都来不及了，而且这种想哭都没有眼泪了。 萎缩的组织它是无法恢复的，那严重的肝炎即使长期用药控制可能还不够理想，你还想停到药物可能吧。所以我们得了病啊，在很早期出现讳疾忌医啊，生怕别人知道自己接受不了，自怜自抑，自暴自弃，我觉得都是正常现象。有时候想一想啊，如果换成生活，我真2023年08月29日43
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王晓冰副主任医师 上海长征医院 风湿免疫科 您是否时常觉得口干舌燥，喜欢喝水、奶茶；您是否时常觉得眼睛干燥酸涩、有异物感，看书或者手机时间久尤为明显。时不时有关节酸痛，到处不适，整个人乏力，提不起劲来。这是怎么回事？可能一种常见的风湿病悄悄地找上您了。这种疾病叫“干燥综合征”。干燥综合征（Sjogren’ssyndrome,SS）也被称为舍格伦综合征，最早瑞典的眼科医师HenrikSjogren发现，为了纪念他的贡献，以他的名字命名。这是一种主要侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺及泪腺为主，也可以累及全身各个脏器的慢性自身免疫性疾病。干燥综合征也是较常并发淋巴瘤的自身免疫病，所以早期诊断、早期治疗非常重要。干燥综合征并不少见，在我国人群中的患病率为0.3%-0.7%，在老年人群中患病率为3%-4%，是仅次于类风湿关节炎的第二常见的自身免疫性疾病。通常好发于40-50岁左右的中年女性好发，但也可以发生在儿童、青少年以及男性。为什么会得这个疾病呢？目前疾病的病因和发病机制尚未完全清楚，现有研究发现，它有一定基因遗传基础，跟某些细菌、病毒感染（如科萨奇病毒、EB病毒等等）有一定的关联，体内性激素水平异常（尤其是女性激素异常）和不良的生活方式等等综合因素，导致机体自身免疫紊乱，逐渐破坏自身的唾液腺、泪腺和内脏器官，最后就形成了典型的干燥综合征。哪些症状需要警惕干燥综合征？一、干燥的表现：1.口干：有近一半的患者，表现为口腔干燥，或讲话时需要频频饮水，或进食固体食物时需喝水送服，或夜间需起床饮水等。有的患者年纪轻轻就出现牙釉质脱落，多发的龋齿，有的患者口舌干燥、舌面干裂，口腔溃疡。有的患者有消化不良。2.眼干：表现为眼睛干涩不适或反复沙子进眼或磨砂的感觉，或每日需使用人工泪液大于3次，严重的会出现欲哭无泪的现象，可继发角膜炎、结膜炎、角膜穿孔、甚失明。3.其他部位干燥：皮肤干燥，出现干燥性皮肤瘙痒，冬天尤为明显；鼻腔干燥而不适，还有肠道干燥而引发顽固便秘，以及阴道干燥影响性生活等。二、关节痛：有三分之一以上的干燥综合征患者可以出现关节痛，晨起关节僵硬，以手关节明显，甚至也可以伴有类风湿因子的轻度升高。因此，容易被误诊为“类风湿性关节炎”，导致治疗上的偏差。三、皮肤表现：干燥综合征可以出现不同的皮肤表现。常见的是紫癜样皮疹。表现为下肢米粒大小边界清楚的红色丘疹，压之不褪色、10天左右可自行消退。也有患者表现为手指遇冷变白变紫的雷诺症等。四、腺体和淋巴结的肿大：干燥综合征有时候可以出现唾液腺（腮腺和下颌腺）和泪腺的肿大，偶有伴疼痛。部分患者在颈部、腋下等浅表的位置，可以摸到肿大的淋巴结。需要注意的是，反复发作的腮腺肿大，可能是并发淋巴瘤的危险信号之一。五、内脏系统受影响：大多数干燥综合征病症比较轻微，仅累及外分泌腺，不会危害生命。但是，仍有少部分患者可累及到重要的脏器而出现相关的病变，比如间质性肺病（可表现为活动后气促、干咳）、肾小管酸中毒（可表现为多尿、夜尿增多、低钾、乏力）、中枢和外周神经系统损害（可表现为四肢麻木、疼痛、脑梗死等）、自身免疫性肝损害（可表现肝功能异常、黄疸等）、肺动脉高压（可表现为胸闷胸痛、呼吸困难等），还有血液系统影响（可表现贫血、白细胞减少、血小板减少等），甚至并发肿瘤。也有相关一部分患者还容易出现睡眠障碍、情绪和心理精神问题。患者一旦出现脏器和系统受损，需要及早积极治疗，控制病情。干燥综合征如何检查诊断？当您出现上面这些症状，就需要到医院风湿免疫科就诊。风湿免疫专科医师会给您做以下相关检查：1.自身抗体检查：干燥综合征有特征性的自身抗体，如抗SSA抗体、抗SSB抗体，以及抗Ro-52抗体与干燥综合征密切相关。但是这些抗体也可见于其他自身免疫病或者少数正常健康人。2.唾液腺功能检查：包括唾液流率、唾液腺超声等无创性检查，以及唇腺活检病理检查，后者如果发现有灶性淋巴细胞浸润，是诊断干燥综合征的重要依据之一，而且与内脏累及具有一定的关联性。3.泪腺功能检查：在眼科门诊检查泪液的分泌量（Schirmer试验）、泪膜破碎时间（BUT）、角膜染色试验等，用于判断有无干眼症及评估其受损程度。4.其他检查：由于这是一个系统性疾病，必要时还需要根据症状，进行常规的血液学检查、评估相对应的脏器功能，进行排查。得了干燥综合征该如何治疗？经过上述检查，明确诊断后，风湿免疫科医生就会根据您的病情，进行疾病活动度和严重程度的评估，来决定下一步的治疗方案。总的来说，目前干燥综合征并无根治的办法，但是近几年在治疗方面也取得非常多新的进展，大大改善患者的生活质量和长期预后。改善口干、眼干症状方面的治疗：对于单纯的口干眼干，以局部对症治疗为主。注意口腔卫生，使用含氟漱口液，保持环境湿润，戒烟酒，控制过咸过甜辛辣刺激的食物摄入，勤漱口、洁牙，咀嚼无糖口香糖等。加湿器、皮肤喷雾或外用润肤品、以及食疗改善；干眼症可以考虑使用人工泪液、眼膏，严重者可考虑环孢素滴眼液等，但需在医生指导下开处方用药，注意药物的副作用。保护脏器功能的系统性治疗：当出现了内脏损害，如累及肺部、肾脏、血液系统、神经系统等，就需要风湿免疫专科医生仔细评估后，根据病情开始系统治疗。目前，使用的药物包括：糖皮质激素、免疫抑制剂、小分子靶向药、生物制剂等。尤其是近年来出现较多的新药，减少了传统激素治疗带来的副作用，具有较好的应用前景，为患者带来了希望。尽管干燥综合征是一种发病率较高的自身免疫性疾病，且随着老龄化社会的进展，患病率越来越高，但是大众对其认识尚不足，其临床表现多样，容易漏诊、误诊或延误诊断，诊疗方案亟待进一步规范化。为了让更多的医患重视干燥综合征，每年的7月23日被设为世界干燥日。我们希望所有的干燥综合征患者都能及时得到就诊，早期诊断、早期治疗，改善预后，有利于正常的生活和工作。2023年03月01日1591
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王晓栋副主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（南院） 风湿病科 我能看到吗？ 啊，像这个甘燥综合症，泼尼松和美卓勒的问题呢，这个从我们代谢角度来讲，如果没有明显的肝肾功能的异常的话，泼尼松总体上来讲和美卓勒一例是等等同一粒的，没有太大的区别，相对来讲，可能美卓乐它的优点并不是所谓的副作用性，因为我们讲你激素的副作用，其实取决于激素本身的这样一个对代谢的影响啊，那么这个进口的美洲勒它的优点呢，主要是这个代谢相对比较稳定，比我们泼尼松的这个，呃，浓度的释放是稳定一点，而且另外呢，美周乐有一个好处，就是说它本身是有刻度的，当我们减量的时候相对比较方便，掰药，掰药比较方便，其他呢，从单从副作用角度来讲，并不见得非常非常小。 好，这个位换成。2022年11月29日83
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尹玉峰主治医师 苏州大学附属第一医院 风湿免疫科 干燥综合症，一般来说呢，最基础的用药就是羟氯喹和白芍总啊，叫爬茯苓等这两种药物，呃，一般来说如定期的检查，用非常小剂量的长期维持，还是我们通常做的比较多的这种，这种这种治疗方案。 中途如果有症状的情况下，比如讲我们讲羟氯喹，它会引起眼睛的问题，帕茯苓会引起肠道的这些副作用等等，如果说有呃，不良反应的情况下，可以停一段时间，呃，如果说没有任何症状，这个治疗病情平稳的，我们用小剂量的羟氯喹或者是帕夫林，或者两个一起使用，长期使用啊，都可以的，根据情况来定吧，啊，中途停一段时间，我不知道停多久，你可以停个三五天，或者是一两个星期，呃，这个影响倒是不太大，如果停个半年一年的，这种情况呢，要定期到医院去检查，看看你这个肝燥综合症，呃，病情的情况有没有复发，有比如讲有好多会白细胞减低，还有一些血液系统的累积，这种情况下呢，你可能自己感觉不到，所以呢，定期检查停药也是有可能的。2022年11月10日92
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鲍时华主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 患者女，36岁，2017年7月首次就诊于柳州市妇幼保健院生殖中心。主诉：婚后10年，反复移植失败9次，要求PGT-A。现病史：双方2007年结婚，婚后性生活正常，未避孕2017年未自然妊娠。2008年外院HSG示双侧输卵管间质部梗阻。2011年8月于外院行IVF助孕，共移植2次，均未着床。2013年6月外院再次IVF，移植后孕20周因“宫颈机能不全、胎膜早破”难免流产。2014年于外院行腹腔镜下宫颈内口环扎术。术后先后移植6次，均未着床。既往史：无特殊。月经史：12岁月经初潮，周期4/28-32天，量中，无痛经。家族史：否认家族性遗传学疾病史，母亲及外公患有“干燥综合征”。体格检查：身高 155cm，体重 63.5kg，BMI26.43m/kg2，无多毛表现。妇科检查：外阴已婚史，阴毛分布正常，阴道畅，宫颈光滑，子宫增大如孕5周，正常大小，无压痛，双附件区未扪及异常。辅助检查：遗传因素：本人：46，XX，男方：46，XY，inv(9)；(p13,q13)卵泡期性激素：未见异常。 免疫因素：2014年7月ANA1：320，抗核抗体谱未查，TSH0.315mIU/L，TPO-Ab9413IU/ml，TGAb173IU/ml。解剖因素：阴道B超提示宫颈子宫肌瘤。>>>诊治经过初步诊断：不良孕产史，继发不孕(RIF-8)，HT，UCTD待排，宫颈环扎术后，子宫肌瘤，高龄。治疗方案（柳州市妇幼保健院）：第1次COH，2017年7月，获卵10个，MII5个，正常受精3个，胚胎3个，II级1个，III级2个，冷冻。第2次COH，2017年9月，获卵13个，MII7个，正常受精7个，胚胎6个，II级3个，III级3个。9个D3胚胎培养形成6个D5囊胚，活检后行PGT-A显示4个胚胎染色体正常。第10次移植2018年4月自然周期内膜准备方案移植1枚染色体正常囊胚，未着床。2018年7月免疫相关检查：抗β2-糖蛋白抗体11.0AU/ml；ACA（-）；LA（-）；PC103.5%；PS67.4%；D二聚体0.37ug/ml；抗核抗体谱SSA（+）；ANA1:640；TSH1.30mIU/L；TPO-Ab897.61IU/ml；TMAb142.0IU/ml；TGAb579IU/ml；维生素D340.5nmol/L；HCY8.3μmol/L.风湿免疫科诊断为干燥综合征。第11次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgBidpo；低分子肝素4000Uqdih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo。移植当月月经干净后给予内膜搔刮。2018年7月16日自然周期内膜准备方案移植1枚染色体正常囊胚，未着床。2018年8月外院复查LA（-）；PC74.0%；PS69.1%；D二聚体0.31ug/ml。第12次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgBidpo；低分子肝素4000UBidih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo；免疫球蛋白20givgtt（移植前7天）。2018年11月人工周期（HRT）内膜准备方案移植1枚染色体正常囊胚，发现怀孕后再次使用20g免疫球蛋白静脉注射1次，孕5周流产。2019年4月外院风湿免疫科就诊复查免疫指标：抗β2-糖蛋白抗体92.28AU/ml；ACA（-）；D二聚体0.75ug/ml；抗核抗体谱SSA（+）；ANA1:160；TSH4.52mIU/L；OGTT：Glu0’3.27-60’9.07-120’7.66-180’3.37mmol/L；INS0’46.98-60’805.2-120’861.4-180’63.18pmol/L.第13次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgbidpo；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；左甲状腺素钠片，50μg/d。2019年8月自然周期内膜准备方案移植1枚染色体正常囊胚，未着床。2019年12月再次IVF，获卵10个，MII5个，正常受精5个，养囊形成3枚囊胚冷冻。GnRHa+HRT方案准备内膜，行ERA检测，结果显示孕酮转化后第6天为着床期。2020年3月行宫腔镜检，术中见宫颈管左侧壁内口水平见环扎带暴露，宫腔右侧壁、前后壁膜状粘连，子宫内膜散在细小息肉样物，行宫腔粘连分离术+子宫内膜活检术。术后病理：增殖状子宫内膜，CD38（散在+），CD138（散在+）。术后予多西环素+奥硝唑治疗14天。2020年6月行腹腔镜子宫肌瘤剔除术+宫颈环扎带摘除术+宫腔镜检术+子宫内膜活检术，病理结果示：增殖状子宫内膜，CD38（-），CD138（散在+），予左氧氟沙星治疗14天。2020年9月再次子宫内膜活检，病理结果示：增殖状子宫内膜，CD38（-），CD138（-）。第14次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo；免疫球蛋白20givgtt（移植当天）；阿托西班6.75mgiv（移植当天）。2020年9日GnRHa+HRT内膜准备方案孕酮转化后6天移植1枚囊胚，未着床。第15次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo。2021年3日GnRHa+HRT内膜准备方案，孕酮转化后6天移植1枚囊胚，未着床。2021年2月HRT内膜准备方案行ERA，结果显示容受前期，建议较活检时间推迟12小时移植（内膜送检另一家公司）。第16次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；强的松10mgqdpo；羟氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo；免疫球蛋白20givgtt（移植前6天）。2021年6日HRT内膜准备方案，推迟12h移植1枚D6囊胚，未着床。第17次移植最终诊断：不良孕产史，继发不孕(RIF-17)，HT，SS，IR，宫颈环扎术后，子宫肌瘤，高龄。2021年7月1日，移植前和上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华主任进行远程网络会诊，重新调整治疗方案：阿司匹林75mgqdpo；羟氯喹200mgbidpo；低分子肝素4000Ubidih；二甲双胍500mgtidpo；维生素D3800IUqdpo；环孢素100mgbidpo；左甲状腺素钠片,50μg/d；免疫球蛋白12.5givgtt（HCG日）。2021年7月27日取卵后第3天移植2个第3天胚胎，移植后14天血β-HCG545mIU/ml，给予免疫球蛋白20g，ivgtt；孕七周，再次给予免疫球蛋白12.5g，ivgtt。孕期产检正常，2022年3月17日孕35+3周时，剖宫产一女婴，体重3.4斤，胎盘偏小，脐带水肿。>>病例分析干燥综合征干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）是一种主要累及全身外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，主要表现为口眼干燥，病理特征为大量淋巴细胞浸润。SSA和SSB抗体是诊断SS较为特异的抗体。SS患者妊娠时，胎盘可作为靶器官受到免疫损害，造成胎盘功能障碍。SS合并妊娠会增加妊娠并发症和胎儿丢失的风险，SS患者和正常人群相比自然流产率和早产率均明显增加。抗SSA和/或抗SSB抗体阳性患者妊娠易导致胎儿和新生儿先天性心脏传导阻滞，甚至引发胎儿心脏骤停。患者2013年移植获得妊娠，但因“宫颈机能不全”发生流产，此后7次移植均未获得妊娠。正因为此前移植妊娠，而让生殖医师放松警惕，忽略了患者潜在的免疫因素变化。在进行生殖免疫相关检查之后，发现患者存在“干燥综合征”后，我们经过风湿免疫科医生会诊给予了“醋酸泼尼松、羟氯喹、阿司匹林、低分子肝素”等免疫治疗。需要强调的是，患者存在免疫状态的异常需至风湿免疫科会诊，尤其是妊娠后应由产科医师、风湿免疫科多学科联合诊疗，尽可能保障患者用药及妊娠安全。免疫球蛋白目前，因免疫因素导致复发性流产的患者，可采用醋酸泼尼松、羟氯喹、阿司匹林、低分子肝素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）单独或联合治疗等。IVIG的确切机制尚不清楚，但它在某种程度上调节了免疫系统促炎和抑炎平衡，由此可能会改善胚胎着床和妊娠的结局。文献研究发现IVIG可以降低NK细胞的数量和功能[1]，增加了Treg细胞的比例和活性[2]。在自身免疫性疾病中，可以抑制自体抗体的产生，同时也能中和母体循环中的自体抗体，以恢复正常的体液免疫功能[3]。最近的meta分析指出，IVIG可能有助于提高RIF妇女的着床率，改善其妊娠结局，尤其针对有免疫异常的妇女[4]。我国2020年版《自然流产诊治中国专家共识》将IVIG用于RSA合并APS中作为非一线治疗方案。针对患者病情，我们给予醋酸泼尼松、羟氯喹、阿司匹林、低分子肝素治疗，同时给予IVIG调节免疫功能，以期提高妊娠率，改善妊娠结局。2018年第12次移植前后给予IVIG，胚胎着床但发生自然流产，由于患者行PGT-A助孕，未留存绒毛组织送检，流产原因不明，不除外免疫因素处理不当、染色体基因片段异常、内膜容受性差等因素，仍需进一步调整诊疗方案。胰岛素抵抗胰岛素抵抗对胚胎着床的影响：胰岛素抵抗(IR)是指由各种原因引起的肝脏、肌肉等靶器官组织对胰岛素的敏感性或反应性下降。胰岛素抵抗可能与卵母细胞异常发育、胚胎发育潜能受损、内膜容受性受损相关联，从而降低妊娠率，导致不良妊娠结局的发生[5]。糖皮质激素具有强大的抗炎和免疫抑制能力。因此，合成糖皮质激素被广泛用于治疗许多自身免疫和炎症疾病。在所有胰岛素敏感组织中，糖皮质激素是分解代谢激素，是胰岛素抵抗的有效诱导因子。因此，糖皮质激素治疗通常也与高血糖、脂肪沉积再分配有关。患者体重指数提示肥胖，OGTT提示胰岛素抵抗，给予二甲双胍增强胰岛素敏感性，并在生活方式上指导患者调整饮食结构，加强运动，积极减重。但在反复种植失败的情况下，考虑患者长期使用泼尼松，可能由于糖皮质激素的分解代谢作用，使胰岛素抵抗进一步加重，从而影响到卵子质量、胚胎质量以及子宫内膜容受性，故予停用泼尼松，这可能与患者最终成功妊娠并持续妊娠相关。>>>专家点评反复胚胎移植失败病因复杂，对于反复移植失败3次及3次以上的患者，应该在孕前进行系统的评估，指南中不孕常规病因的检查已经不能满足疑难性不孕症患者的诊疗需求，生活环境和生活方式的变化导致疾病谱的改变，势必要考虑到新的病因存在和对生殖功能的影响。从病史资料就可以反映出该患者在第八次移植失败前就有自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，干燥综合征可能和胰岛素抵抗可能，虽然是有风湿科的干预，但没有考虑到胰岛素抵抗对患者的卵子质量、胚胎质量、子宫内膜容受性的影响，忽视了患者的个体化精准用药。因此，当我们全面评估患者的病因后，停用她长年服用的10mg强的松后，第17次移植的成功并非偶然。撰写：陈静 柳州市妇幼保健院生殖中心 审核：马文红 广西壮族自治区生殖医院指导：鲍时华 上海市第一妇婴保健院生殖免疫科2022年10月26日1412
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