共济失调

2024年“中国自身免疫性小脑共济失调专家共识”发布，其中引用了我们2016年发表的文章，这篇文章为“原发性小脑共济失调”国内首例报道。​自身免疫性小脑共济失调（ACA）包括副肿瘤性小脑共济失调、抗谷氨酸脱羧酶小脑共济失调、原发性自身免疫性小脑共济失调等多种类型，是散发性小脑共济失调重要的、可治的病因。抗小脑抗体检测对ACA的诊断具有重要意义。ACA的诊断需要综合考虑临床表现、脑脊液学、神经影像学、抗神经抗体与相关共病等诊断要素。为规范ACA的诊断，专家组基于研究证据与专家经验，制订ACA诊断标准共识。自身免疫性小脑共济失调诊断专家共识[J].中华神经科杂志,2024,57(8):830-839.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20231127-00344.

遗传性共济失调（hereditaryataxia，HA）是一大类以共济失调为主要特征的神经遗传性疾病。主要病变部位为小脑、脑干、脊髓及其传导纤维，亦可累及大脑皮质、基底核、丘脑、脑神经、脊神经、自主神经等。HA具有高度的临床异质性，从婴儿期到成年期均可发病，临床表现以共济运动障碍为主，伴有锥体束、锥体外系症状以及周围神经病等神经系统受损表现，也可累及心脏、内分泌、骨骼、皮肤、视网膜等神经系统以外的器官系统。遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传，散发病例亦不少见，提示HA具有高度遗传异质性。核苷酸重复序列异常扩增突变，特别是三核苷酸重复序列异常扩增突变是HA的主要病因之一；基因组错义/无义突变、插入/缺失突变、剪切位点突变等是HA的另一类主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其变异。目前大部分HA尚无对因治疗方法，临床上多以对症治疗为主，结合康复治疗、护理照料；少部分HA亚型经特殊治疗后症状可显著改善。近10年来，HA的诊疗研究取得了较大进展。为更好地提升临床医师对HA的规范化诊治水平，我们对2015版《遗传性共济失调诊断与治疗专家共识》进行了更新和完善，并基于循证医学证据制订了推荐意见。本专家共识的推荐等级和证据级别标准参考了《中国肝豆状核变性诊治指南2021》。分子分型HA遗传异质性大，根据遗传方式可将HA分为以下4种。一、常染色体显性小脑性共济失调（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA）ADCA患者一般在30-50岁隐袭起病，病情缓慢进展，也有儿童期、青少年期及老年期起病者。1.脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia，SCA）：是最常见的ADCA，目前已发现的SCA亚型（基因型）已超过50种，小脑性共济失调和小脑、脑干、脊髓变性萎缩是其共同特征，不同亚型其他临床症状和体征有所差异。脊髓小脑性共济失调3型/马查多⁃约瑟夫病（spinocerebellarataxiatype3/Machado⁃Josephdisease，SCA3/MJD）是最常见的SCA亚型，约占中国SCA患者的2/3，其次为SCA2、SCA1亚型，其他亚型少见。SCA的遗传病因包括：（1）致病基因编码区内CAG三核苷酸重复序列异常扩增突变，如包括SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齿状核红核苍白球路易体萎缩（dentatorubral⁃pallidoluysianatrophy，DRPLA）在内的8种多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）病；（2）致病基因非编码区内三/多核苷酸重复序列异常扩增突变，如SCA8、SCA10、SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37、伴神经病变和前庭反射消失的小脑性共济失调综合征（cerebellarataxiawithneuropathyandvestibularareflexiasyndrome，CANVAS）等；（3）其他突变（点突变、插入/缺失突变等），如SCA5、SCA13、SCA14、SCA15、SCA19、SCA28等。在部分由于动态突变（dynamicmutation）导致的SCA患者中，异常扩增的重复序列拷贝数在代间传递过程中可能会出现进一步扩增，导致子代SCA患者发病年龄提前且症状加重的现象，称为遗传早现（anticipation）；也有少部分患者的异常扩增重复序列拷贝数在代间传递过程中出现缩减；内含子区动态突变患者的遗传早现不常见。2.发作性共济失调（episodicataxia，EA）：是一类中枢神经系统离子通道病，目前已鉴定了9个亚型（基因型），主要特征为反复发作性的小脑功能障碍。EA在中国较为罕见，仅见零星报道。二、常染色体隐性小脑性共济失调（autosomalrecessivecerebellarataxia，ARCA）ARCA患者多于儿童期、青少年期起病，也可见成年期起病患者。目前已发现的ARCA亚型（基因型）超过百余种，代表性疾病如下。1.常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调Charlevoix⁃Saguenay型（autosomalrecessivespastic ataxiaofCharlevoix⁃Saguenay，ARSACS）：由SACS基因突变所致，以进行性小脑性共济失调、双下肢痉挛和周围神经病为主要表现，多于儿童期发病。2.共济失调毛细血管扩张症（ataxiatelangiectasia，AT）：由ATM基因突变所致，以进行性小脑共济失调、球结膜与皮肤的毛细血管扩张和反复呼吸道感染等为特征，多于儿童期发病。3.共济失调伴眼动失用症（ataxiawithoculomotorapraxia，AOA）：包括AOA1-AOA4共4种亚型（基因型），分别由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP基因突变所致，典型临床表现包括小脑性共济失调、锥体外系症状、眼动失用及周围神经病等，多于儿童期、青少年期发病。4.共济失调伴维生素E缺乏症（ataxiawithvitaminEdeficiency，AVED）：由α-TTP基因突变所致，临床表现包括小脑性共济失调、腱反射减弱或消失、深感觉障碍、锥体束征、周围神经病及骨骼畸形、视网膜色素变性等，通常在20岁之前发病，早期补充维生素E可显著改善共济失调等症状。5.脑腱黄瘤病（cerebrotendinousxanthomatoses，CTX）：由CYP27A1基因突变所致，典型临床表现包括小脑性共济失调、早发性动脉粥样硬化、腱黄瘤、白内障、慢性腹泻、锥体束征、周围神经病等，发病年龄从婴幼儿期到成年期不等。6.弗里德赖希共济失调（Friedreichataxia，FRDA）：主要由致病基因FXN内含子区GAA三核苷酸重复序列异常扩增突变所致，少数由点突变导致。FRDA主要病变部位涉及小脑、脊髓、周围神经等神经系统和心血管、内分泌、骨骼等器官系统，发病年龄常小于25岁。FRDA是欧洲ARCA人群中最常见的亚型，但在中国未见基因确诊的病例报道。三、X连锁遗传性共济失调常见的是脆性X相关性震颤/共济失调综合征（fragileX⁃associatedtremorataxiasyndrome，FXTAS）。FXTAS是一种晚发性神经退行性疾病，由X染色体上FMR1基因5′UTR区的CGG三核苷酸重复序列异常扩增突变所致（CGG重复数目在55-200个），主要临床特征为意向性震颤、小脑性共济失调和认知障碍，发病年龄通常>50岁。四、线粒体遗传性共济失调线粒体遗传性共济失调由线粒体DNA突变所致，呈母系遗传；主要包括线粒体基因突变导致的Leigh综合征、肌阵挛癫痫伴破碎红纤维（myoclonicepilepsywithraggedredfibers，MERRF）综合征、卡恩斯⁃塞尔综合征（Kearns⁃Sayresyndrome，KSS）及神经病、共济失调和视网膜色素变性（neuropathy，ataxia，andretinitispigmentosa）综合征等。临床表现HA临床异质性大，主要表现可分为神经系统受累的症状体征及其他系统如心血管系统、内分泌代谢系统、骨骼系统及皮肤系统受累的症状体征两大类。一、神经系统临床表现（一）运动障碍1.小脑性共济失调：（1）姿势及步态异常：行走不稳是大多数HA患者的首发表现，也是最常见的症状，表现为站立不稳，行走时呈两腿分开呈宽基底或醉酒步态，步态蹒跚易跌倒，随着疾病进展可出现起坐不稳或不能，直至卧床。（2）精细运动障碍：为上肢共济失调的代表症状，表现为写字及持筷等动作不协调。（3）眼球震颤及眼动障碍：眼震可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性等；眼球运动障碍具体可表现为方波急跳（squarewavejerk）、平滑追踪异常（abnormalsmoothpursuit）、慢眼动（slowsaccade）、核上性凝视麻痹（supranucleargazepalsy）、眼动失用（oculomotorapraxia）、眼扑动（ocularflutter）、视性眼阵挛（opsoclonus）等。（4）言语障碍：表现为发音生硬、声音强弱不等，呈爆发性语言；言语缓慢、单调而含糊或时断时续，呈讷吃语言或吟诗样语言。（5）吞咽障碍：表现为饮水呛咳、吞咽困难。（6）震颤：以意向性震颤为主，也可表现为姿势性或静止性震颤。2.锥体束征：表现为躯干及四肢肌张力增高、腱反射亢进、髌/踝阵挛、巴宾斯基征阳性等，可出现痉挛性步态；常见于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、AVED等亚型患者。3.锥体外系表现：表现为帕金森样症状、手足徐动症、肌张力障碍、肌痉挛、舞蹈样动作等；常见于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA8、SCA17、DRPLA、AOA等亚型患者。4.周围神经病：表现为四肢肌萎缩、肌无力、肌束震颤、肌纤维颤搐等；常见于SCA2、SCA12、SCA36等亚型患者等。5.其他运动障碍：如眼外肌麻痹、复视、面肌痉挛、肌阵挛等。（二）非运动障碍1.认知功能障碍：表现为注意力、记忆力受损，任务执行功能下降等；多见于SCA17、DRPLA、CTX等亚型患者。2.精神行为异常：表现为焦虑、抑郁、睡眠障碍、冲动及强迫行为等。3.癫痫：多见于SCA10、DRPLA等亚型患者。4.视神经及视网膜病变：表现为原发性视神经萎缩、视网膜色素变性等；多见于SCA7、FRDA等亚型患者。5.听力障碍及嗅觉异常：多见于SCA36、FRDA、雷夫叙姆病（Refsumdisease，RD）等亚型患者。6.自主神经病：表现为自主神经功能紊乱、排尿、排便障碍等；多见于CANVAS患者。7.感觉障碍：表现为感觉减退、感觉缺失、感觉异常、疼痛等；多见于SCA8、SCA23、SCA25、SCA46等亚型患者。二、其他系统临床表现1.心血管系统病变：表现为心肌肥厚及心律失常如房室传导阻滞等；常见于FRDA患者。2.内分泌代谢系统病变：糖耐量异常、血糖升高或糖尿病等多见于FRDA、AT等患者；脂代谢异常可见于CTX、RD、FRDA及脊髓小脑性共济失调伴轴索性神经病变1型（spinocerebellarataxiawithaxonalneuropathytype1，SCAN1）等患者；维生素E水平异常可见于AVED等患者。3.骨骼畸形：表现为脊柱侧弯或后侧凸、弓形足等，常见于FRDA等患者。4.皮肤病变：球结膜和耳、面、颈部等易暴露于日光的皮肤区域毛细血管扩张等，常见于AT等患者；个别SCAR10患者可见巩膜和球结膜毛细血管扩张和弯曲；鱼鳞病，可见于RD等患者；红斑角皮症，常见于SCA34等患者。辅助检查一、实验室生化检查多无明显异常，某些HA亚型患者可存在特征性生化指标异常，如血白蛋白降低可见于AOA1患者；血甲胎蛋白升高及免疫球蛋白降低可见于AT患者，另外血甲胎蛋白升高还可见于AOA2患者；血维生素E水平降低可见于AVED患者；血植烷酸水平升高可见于RD患者；血胆固烷醇水平升高可见于CTX患者；血胆固醇水平升高可见于AOA1、AOA2及SCAN1患者；肌肉辅酶Q10（coenzymeQ10）水平降低可见于原发性辅酶Q10缺乏症、AOA1、SCAR9、SCAR10等患者；糖耐量异常、血糖升高可见于FRDA患者等。二、神经影像学检查结构磁共振成像（structuralmagneticresonanceimaging，sMRI）是评估HA患者脑萎缩情况的首选检查（Ⅰ级推荐，B级证据），可见小脑、脑干、脊髓等部位萎缩；此外，脑白质病变常见于DRPLA、肾上腺脑白质营养不良等患者。SPECT、PET可发现某些HA患者大脑代谢紊乱。三、神经电生理检查部分HA亚型患者存在神经传导检查（nerveconductionstudies）、视觉诱发电位（visualevoked potential，VEP）、脑干听觉诱发电位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP）、体感诱发电位（somatosensoryevokedpotential，SSEP）、运动诱发电位（motorevokedpotential）、脑电图（electroencephalogram）的异常，特别是眼震电图可发现亚临床表现；其中VEP、BAEP、SSEP异常多见于SCA1、SCA2和SCA3/MJD（Ⅱ级推荐，B级证据）；SCA17可有BAEP及SSEP异常；EA2、SCA10、DRPLA可存在脑电图异常。四、神经量表评估检查评估SCA患者的共济失调症状严重程度可采用共济失调等级量表（ScalefortheAssessmentandRatingofAtaxia，SARA）及国际合作共济失调评估量表（InternationalCooperativeAtaxiaRatingScale，ICARS）（Ⅰ级推荐，B级证据）。根据SARA评分是否小于3分，可将SCA患者分为共济失调前期（pre⁃ataxicstage）及共济失调期（ataxicstage）。其中，共济失调前期是指携带SCA致病基因但尚未出现步态异常等小脑性共济失调相关症状的疾病阶段，包括无症状期及临床前期，临床前期患者可能有肌肉痉挛等非特异性神经系统症状或轻度肢体协调障碍，但SARA评分小于3分。评估非共济失调症状严重程度可采用非共济失调症状量表（InventoryofNon⁃AtaxiaSigns，INAS）；评估FRDA患者的共济失调症状可采用弗里德赖希共济失调评定量表（Friedreich′sAtaxiaRatingScale，FARS）（Ⅰ级推荐，B级证据）；其他量表，如日常生活量表等。五、生化标志物1.神经丝轻链（neurofilamentlightchain，NfL）：血和脑脊液NfL水平在SCA1、SCA2、SCA3/MJD、AT等多种HA亚型中升高。多项研究发现血NfL水平在SCA3/MJD及AT中与疾病严重程度相关，表明其可作为评估疾病进展的生物标志物（Ⅰ级推荐，B级证据）。2.含polyQ的ataxin⁃3蛋白：SCA3/MJD患者血及尿液中可检测到该蛋白，可作为评估SCA3/MJD患者发病年龄及疾病严重程度的生物标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）。六、影像标志物sMRI研究结果显示，小脑、脑桥的体积变化可作为评估SCA3/MJD疾病进展的标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）；齿状核体积变化可作为评估FRDA疾病严重程度的标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）。弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）研究结果显示SCA1、SCA2、SCA3/MJD及FRDA中存在脑白质微结构受损，其中SCA3/MJD患者小脑及脑干的各向异性指数（fractionalanisotropy，FA）降低，且与疾病严重程度相关（Ⅱ级推荐，B级证据）。磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）研究结果显示N⁃乙酰天冬氨酸（N⁃acetylaspartate，NAA）可作为SCA及FRDA神经退行性变的标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）。视网膜成像研究结果显示SCA3/MJD患者视乳头周围视网膜神经纤维层（peripapillaryretinalnervefiberlayer，pRNFL）、神经节细胞层、内丛状层及黄斑变薄，且pRNFL厚度变化与疾病严重程度相关（Ⅱ级推荐，B级证据）。七、基因检测及流程基因检测是确定HA致病基因的“金标准”。基因检测策略的选择主要依据流行病学、患者临床特征及家族史。如有明确的家族致病基因或具有高度提示某种亚型的表型（如SCA7的视力障碍、EA的发作性共济失调、FRDA的脊柱侧弯及肥厚型心肌病等），优先检测目标基因；若不符合上述特点或目标基因检测阴性，则首先通过毛细管电泳、多重引物PCR及Sanger测序等技术检测三/多核苷酸重复序列异常扩增突变相关致病基因（ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8/ATXN8OS、ATXN10、PPP2R2B、TBP、ATN1、RFC1、FMR1、FXN、FGF14、THAP11等）；若仍无阳性发现，再通过全外显子测序（whole⁃exomesequencing，WES）、全基因组测序（wholegenomesequencing，WGS）、长读长测序（long⁃readsequencing，LRS）等技术进行检测。推荐的HA基因检测流程见图1。推荐意见：（1）对于临床考虑为HA的患者，应完善基因检测明确诊断（Ⅰ级推荐，B级证据）；（2）HA患者常规血液生化检验一般正常，但由于部分亚型患者可存在特征性生化指标改变，建议根据临床特点完善相关生化检验；（3）sMRI是HA患者辅助诊断的首选影像学检查（Ⅰ级推荐，B级证据）；（4）神经量表如SARA、ICRAS、INAS等有助于评估患者疾病严重程度（Ⅰ级推荐，B级证据）；（5）血液NfL水平有助于评估部分HA亚型的疾病进展（Ⅰ级推荐，B级证据）。诊断HA的基本诊断策略如下。一、HA相关临床表现确认患者的主要临床特征是缓慢发生（少数为急性发作或间歇性发作）、进行性、对称性的共济失调。二、遗传家族史收集家族史资料，根据有无家族史确定其是家族性还是散发性共济失调；家族性进一步确定遗传方式是AD、AR还是X连锁。对于家族史不详的病例，需要排除AD模式；大部分ARCA可能没有近亲婚配及同胞患病，可结合发病年龄和病程特点判断。三、辅助检查排除非遗传性病因，检查有无特征性生化指标异常，完善HA相关神经影像学及电生理检查。四、基因检测及家系筛查明确HA相关致病基因及致病突变。鉴别诊断一、其他遗传性因素所致的共济失调1.遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP）复杂型：HSP是一组以皮质脊髓束进行性变性为特征的神经系统遗传病，其特征性临床表现为下肢痉挛和无力；HSP复杂型除上述痉挛性截瘫典型表现外，也可出现共济失调症状；HSP致病基因检测呈阳性，可与HA鉴别；特别是与SCA3/MJD、AR⁃SACS鉴别。2.亨廷顿病（Huntington′sdisease）：亨廷顿病是由HTT基因突变引起的常染色体显性遗传的神经系统遗传病，临床主要表现为舞蹈样不自主运动、精神症状和认知功能障碍“三联征”。亨廷顿病可表现为步态异常，在舞蹈样动作不明显时，需与SCA鉴别，如SCA17和DRPLA也可有肢体不自主动作、认知功能障碍及精神异常，需特别注意与亨廷顿病鉴别。二、非遗传性共济失调1.非遗传性神经退行性共济失调：主要包括多系统萎缩（multiplesystematrophy，MSA）、散发性成年起病型共济失调（sporadicadultonsetataxia，SAOA），其中MSA小脑型（MSA⁃C型）是鉴别的重点。该病以自主神经功能障碍和小脑性共济失调为主要表现，症状进展较为迅速，肛门括约肌肌电图多呈阳性，膀胱残余尿检查多异常，HA致病基因突变检测呈阴性。2.获得性共济失调：获得性共济失调指有明确病因导致的共济失调，多数可以进行治疗，主要包括以下8种类型（表1）。可根据病因、前驱症状、是否存在家族史等因素予以鉴别。治疗一、治疗原则HA迄今尚缺乏有效的治疗方法，临床上仍以经验性对症治疗为主，结合康复治疗、照料护理，主要目标是减轻症状、缓解疾病进展、维持日常生活能力。近年来开展了多项药物临床试验，发现了一些潜在的治疗方法，但多数药物仍缺乏足够的循证医学证据。二、药物治疗尽管缺乏特效治疗方法，但是针对不同的临床表型给予对症治疗，可帮助改善患者症状。（一）运动障碍的治疗1.共济失调症状：目前尚无明确、公认的药物可改善HA患者的共济失调症状。国内外大部分药物均处于临床试验阶段，如曲鲁唑治疗可改善SCA3的f⁃SARA评分；利鲁唑可改善FRDA及部分SCA亚型的SARA或ICARS评分，但对SCA2无效；坦度螺酮可改善SCA1、SCA3及SCA6的ICARS评分；丙戊酸钠可改善SCA3患者的SARA评分。此外，他替瑞林仅在日本上市用于治疗SCA，Omaveloxolone近期已于国外上市用于治疗成人和16岁及以上青少年FRDA。2.锥体外系症状：左旋多巴（Ⅱ级推荐，C级证据）、苯海索（Ⅱ级推荐，C级证据）可改善肌强直、震颤等症状。3.痉挛症状：巴氯芬可改善肌痉挛症状（Ⅱ级推荐，C级证据）；伴神经损伤后疼痛的患者，加巴喷丁、普瑞巴林（Ⅱ级推荐，C级证据）等可缓解症状。4.肌张力障碍：局部注射A型肉毒毒素有效（Ⅱ级推荐，C级证据）。5.癫痫和肌阵挛：抗癫痫发作药物及苯二氮䓬类药物，如左乙拉西坦、托吡酯、卡马西平、丙戊酸和氯硝西泮等可实现有效控制。（二）认知功能及精神障碍的治疗1.认知功能障碍：目前尚无有效的药物治疗。对于中、重度认知功能障碍的患者，可选用多奈哌齐和美金刚等。2.精神障碍：伴发抑郁症状、强迫症状、易激惹等精神障碍的患者，排除器质性原因后建议去精神专科就诊。（三）营养保护治疗1.神经元保护：艾地苯醌、辅酶Q10、丁苯酞等神经营养药物可能在一定程度上起到提高神经元活性、延缓疾病进展的作用，尚缺乏循证医学证据。2.维生素类：补充B族维生素、维生素C、维生素E等，可能通过改善细胞代谢等，在一定程度上维持神经元正常功能，尚缺乏循证医学证据。（四）其他1.EA亚型的治疗：EA1的首选治疗是卡马西平（Ⅱ级推荐，C级证据），还可通过拉莫三嗪等抗癫痫药物或苯二氮䓬类药物予以控制；EA2的首选治疗是乙酰唑胺（Ⅱ级推荐，C级证据），且该药对部分EA1、EA3、EA5、EA6等亚型患者同样有效，但对EA4和EA8无效。对于服用乙酰唑胺无效或乙酰唑胺过敏的EA2患者，可选用4-氨基吡啶（Ⅱ级推荐，B级证据）。此外，避免精神紧张、疲劳、过度运动等诱因和适当锻炼可减少EA患者发作频率。2.某些特殊型ARCA的治疗：补充维生素E可延缓AVED进展、改善共济失调症状（Ⅱ级推荐，B级证据）；辅酶Q10口服治疗对原发性辅酶Q10缺乏症导致的共济失调有效（Ⅱ级推荐，B级证据）；低植烷酸饮食用于RD患者的一般治疗，有助于延缓疾病进程（Ⅱ级推荐，C级证据）；鹅脱氧胆酸对CTX患者治疗有效（Ⅱ级推荐，C级证据）。三、非药物治疗（一）理疗、康复及功能锻炼在疾病早期阶段及时进行物理康复治疗，对延长行走能力、保持平衡、改善上肢精细运动、改善语言和吞咽功能等都有一定作用。可根据患者的年龄和疾病严重程度进行个体化处理，以提升康复效果，如步态不稳者可通过平衡功能锻炼予以改善，构音障碍者可通过言语训练矫正发音。（二）神经调控及手术治疗1.经颅磁刺激和经颅电刺激均为无创性神经调控技术，可部分改善患者的共济失调症状（Ⅱ级推荐，B级证据）。2.FRDA伴骨骼畸形可行矫形手术（Ⅱ级推荐，C级证据）。推荐意见：（1）目前尚无针对HA患者共济失调症状的特效药物，利鲁唑、坦度螺酮、他替瑞林等药物可能有效；（2）HA患者的非共济失调症状根据个体表现不同以对症治疗为主（Ⅱ级推荐，C级证据）；（3）系统规范的物理治疗方案，有助于改善患者的运动及协调能力（Ⅱ级推荐，B级证据）。遗传咨询HA预后差，因此预防重点在于明确诊断、遗传咨询和生殖干预，在遗传咨询过程中强调多学科合作。近亲婚育会增加ARCA的发生风险，应避免近亲婚育。对于有生育需求的患者，胚胎植入前进行遗传学检测或产前诊断是目前有效控制疾病遗传链条的最佳手段，建议咨询生殖与遗传专科医师。对于患者的后代及其他家系成员，应在符合伦理要求的情况下进行基因检测。参考文献中华医学会神经病学分会神经遗传学组.中国遗传性共济失调诊治专家共识2024[J].中华神经科杂志,2024,57(4):315-325.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230906-00124.

概念：共济失调指肌力没有出现减退情况下出现的运动协调障碍，即肢体运动的幅度及协调发生紊乱，以及无法维持躯体的姿势和平衡，具有较高的致残率与病死率［1-2］。共济失调可分为感觉性、前庭性、小脑性及大脑性四种共济失调类型，小脑性共济失调可由多种疾病引起，表现为步态、平衡、四肢和眼球运动不协调等多种症状［3］，严重影响着患者的生活。根据病因的不同,可分为遗传性小脑共济失调和获得性小脑共济失调。而继发性小脑性共济失调是非遗传型的原因造成。包括特发性小脑共济失调和有明确病因的获得性共济失调。中医学并无小脑性共济失调的病名，根据其临床特点，可将其归入“痿证”“颤证”等范畴，近年来亦有医家认为可将其归入“骨繇”“风痱”范畴［4］。所归中医疾病虽然不一，但本病病位在脑已是共识。病因病机：获得性共济失调的病因包括感染、乙醇中毒、维生素缺乏、多种代谢疾病、线粒体脑肌病、多发性硬化、血管疾病、朊蛋白病、原发性或转移性肿瘤、卵巢、乳腺、或肺脏隐伏的恶性肿瘤导致的副癌综合征。这些病因可能造成小脑的损坏，导致浦肯野细胞精确计时功能损害，主要病理改变均位于小脑半球，包括小脑浦肯野细胞的丧失，颗粒层变薄，齿状核神经元脱失半胶质细胞变性，从而产生共济失调。浦肯野细胞是小脑皮层神经元环路中的主神经元和唯一的传出神经元[5]，它整合了来自小脑两大传入系统苔状纤维和爬行纤维的感觉和运动信息,并将小脑皮层最终的感觉-运动整合信息传送至小脑核团和前庭核团，诸多研究报道浦肯野细胞形态和功能异常在小脑共济失调中发挥关键作用。绝大多数小脑皮层中的浦肯野细胞的轴突并不离开小脑,而是投射到小脑核团，每个小脑半球深部有三个主要核团,由外向内依次为齿状核、间位核和顶核，由小脑核团病变所引起构音障碍、辨距不良、吞咽困难等小脑共济失调症状往往比小脑皮层损伤更加严重。因此,小脑核团神经元才是小脑真正的传出神经元。提示小脑核团神经元的功能活动异常在小脑共济失调的神经机制中发挥重要作用。小脑的神经传入与共济失调，小脑皮层和核团均接受来自苔状纤维和爬行纤维这两大小脑传入系统的神经传入，小脑还接受来自其他脑区的第三类传入,特别是单胺能神经传入,而基础研究亦发现,这些的功能异常与共济失调的病理机制密切相关。小脑胶质细胞与共济失调小胶质细胞是中枢神经系统中的主要免疫细胞，小脑中小胶质细胞过度激活所引起的神经炎症反应是介导小脑共济失调的重要病理机制，是衰老和多种类型共济失调中浦肯野细胞丧失和小脑环路功能障碍的重要原因。在中医理论中运动的灵活、协调与肾精是否充沛密切相关。肾为先天之本，肾藏精，主命火，机体的整个发育生长都是肾的精气起决定作用。《素问灵兰秘典论篇》曰:“肾者，作强之官，伎巧出焉”，正说明在十二官的功能中，动作的灵活协调责之于肾。因此，无论肾精先天禀赋不足还是后天耗损过度都可以导致髓海不足，造成伎巧功能的失常。另外由于脾居中土，主灌溉四方，从后天功能上对其余四脏有扶助作用。肾精不足时，肾气功能亦不足，若脾胃气虚又无力扶助，则伎巧能力亦会减弱。小脑性共济失调以平衡运动障碍为主，病变在脑，肾精亏虚，髓海失养，神气不足，筋不达百节而失运动之功。临床表现：小脑是中枢神经系统中最大的运动结构,负责维持躯体平衡、调节肌肉张力、协调随意运动,并参与运动学习[6].因此,小脑共济失调患者的典型临床症状和诊断体征包括姿势失衡、步态紊乱、肢体运动障碍、眼球运动失调以及言语沟通不畅等[7],而对姿势和步态的评估是小脑共济失调临床诊断的关键。小脑共济失调患者常表现为姿势不稳和蹒跚的宽基步态；肢体轮替运动障碍，轮替运动笨拙、缓慢和节律不均,并倾向于将多关节运动分解成更简单、更准确的单关节运动；辨距不良，对运动目标的距离判断不准确,常过度触碰目标；部分患者在保持姿势(姿势性震颤)和运动(运动性震颤)时出现3~7Hz的肢体非自主性震颤,特别是在运动终末出现意向性震颤[8]。此外,小脑共济失调患者,特别是小脑中线(蚓部)病变患者,常表现出眼动异常[9]，包括凝视诱发性眼球震颤、下跳性眼球震颤和平滑追踪受损。部分小脑共济失调患者还会出现构音障碍,表现为讲话含糊不清、用词不准确以及音节停顿延长。上述临床症状的发生与不同类型小脑共济失调导致的小脑神经元和神经环路不同的结构和功能异常密切相关.诊断：小脑性共济失调的诊断继发性小脑性共济失调的诊断标准通常包括以下几个方面：1. 病史和体格检查：医生会询问患者的病史，包括既往疾病、手术史、药物使用史等，并进行神经系统体格检查，以评估患者的共济失调症状。2. 神经影像学检查：如CT扫描、MRI等，可以帮助医生排除其他可能引起共济失调的病因，如颅内肿瘤、脑出血等。3. 实验室检查：如血液检查、脑脊液检查等，可以帮助医生确定是否存在其他疾病或感染，如多发性硬化症、莱姆病等。4. 运动功能评估：如步态分析、平衡测试等，可以评估患者的运动功能和协调能力。5. 眼动测试：如电子眼震图(ENG)和视动性眼震(VNG)等，可以评估患者的眼球运动和协调能力。6.电生理检查：如脑电图(EEG)和肌电图(EMG)等，可以评估患者的神经肌肉功能。综合以上检查结果，可以确定患者是否患有继发性小脑性共济失调，并进一步确定其病因和治疗方案。治疗：治疗小脑共济失调的目标是提升患者的运动相关能力和生活质量。最理想的治疗方法是对小脑疾病进行针对性的病因治疗,但其仅能用于治疗发病机制简单且明确的小脑共济失调类型,如由维生素缺乏所引起的小脑共济失调就可以通过补充体内缺乏物质来有效缓解甚至完全治愈。然而，小脑共济失调的分型众多,且神经机制十分复杂.但考虑到小脑神经元功能活动的异常是各类共济失调发生发展的共同神经机制，目前常用的临床治疗药物主要集中于调控小脑神经元的发放频率上。神经递质1. 胆碱能系统：胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱是1977年最早用于治疗共济失调的药物。2. 5-HT系统：5-HT是小脑的神经递质之一。丁螺环酮是5-HT1A受体激动剂，可以部分改善共济失调症状3. 环丝氨酸和右旋丝氨酸乙酯作用于NMDA受体的甘氨酸位点，是部分变构激动剂，对躯干共济失调和构音障碍疗效更佳。4. 加巴喷丁：皮质小脑萎缩的主要特征是小脑前蚓部浦肯野细胞丢失，组织中GABA浓度降低。加巴喷丁与小脑皮质浦肯野细胞电压依赖的P/Q钙通道的α2-δ亚单位结合，刺激突触前GABA释放。Gazulla报道的开放性研究显示，加巴喷丁900~1600mg·d-1治疗4周，有效减轻小脑症状。5. 其他①.艾地苯醌（idebenone）治疗Friedreich共济失调已在多个研究中得到证实。Artuch报道[48]的一年开放性研究显示，每天5mg·kg-1艾地苯醌对于早期Friedreich患者疗效明显，且减缓疾病进展。②.甲状腺素促释放激素（thyrotropinreleasinghormone,TRH）能改善共济失调小鼠的症状，双盲对照临床试验显示，明显改善共济失调表现。③.拉莫三嗪(lamotrigine)是新型抗癫药物，通过阻滞钠通道发挥抗癫作用，同时也可减少谷氨酸的释放，有神经保护作用。开放性研究表明，拉莫三嗪能改善SCA3患者行走异常，并可减少突变蛋白ataxin-3的合成。6. 具有治疗前途的方法①.减少蛋白积聚② 泛素-蛋白酶体通路③.转录调节④ .胰岛素样生长因子-1 5.RNA干扰。这些方法作用于导致神经元损害的多个环节，包括蛋白质聚集、清除、转录调节、泛素-蛋白酶体系统、钙调节和凋亡通路，它们既独立存在，又相互影响，同时干预多环节是有效的治疗策略。小脑共济失调的治疗方法是以药物治疗为主，辅以高压氧、中医、康复等治疗。7. 在目前无法找到对因治疗小脑性共济失调的有效方法的前提下，立体定向神经干细胞移植手术越来越受到医学界的注目，神经干细胞移植能有效改善小脑共济失调的共同病理变化小脑萎缩，从而达到临床缓解病情，改善症状的目的。但是神经干细胞移植治疗小脑共济失调仍有许多有待解决的问题。预后：获得性小脑性共济失调是一种由多种原因引起的小脑功能障碍，其预后因病因、病情严重程度和治疗效果等因素而异。一般来说，它的预后与以下因素有关：病因：不同病因引起的预后也不同。例如，感染性通常在治疗后可以完全恢复，而自身免疫性则可能需要长期治疗和管理。病情严重程度：轻度患者通常可以完全恢复，而重度患者可能需要长期康复治疗才能改善症状。治疗效果：及时、有效的治疗可以显著改善预后。例如，对于代谢性引起，及时纠正代谢异常可以防止病情进一步恶化。总的来说，获得性小脑性共济失调的预后是不确定的，但通过积极的治疗和管理，可以显著改善患者的生活质量和症状。 参考文献：［1］张琳琳，陈宥伊．石学敏院士针刺治疗小脑性共济失调1例报道［J］．新中医，2014，46(4):253-254．［2］王慧，倪金迪，李响，等．急性共济失调的诊断和治疗［J］．中国临床神经科学，2016，24(1):52-55．［3］DongY,ChenS,LiuZJ,etal.Cerebellarataxia［J］．InheritedNeurologicalDisorders，2017:1-33．［4］孙怡，杨任民，韩景献．实用中西医结合神经病学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２０１１：８５４－８５５．［5］WliterJT，AlvinaK，WomackMD，etal．Decreaseintheprecisionofpurkinjecellpacemakingcausecerebellardysfunctionandataxia［J］．NatNeurosci，2006，9：389-397．［6］D’AngeloE.Physiologyofthecerebellum[J].HandbClinNeurol,2018,154:85［7］BuckleyE,MazzàC,McNeillA.Asystematicreviewofthegaitcharacteristicsassociatedwithcerebellarataxia[J].GaitPosture,2018,60:154–163［8］AckermannH,GräberS,HertrichI,etal.Phonemicvowellengthcontrastsincerebellardisorders[J].BrainLanguage,1999,67:95–109［9］MarsdenJ,HarrisC.Cerebellarataxia:pathophysiologyandrehabilitation[J].ClinRehabil,2011,25:195–216