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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 如何应对“Graves病甲亢”药物治疗易复发？ 引 言 “Graves病甲亢”是临床常见的内分泌病，目前在我国，大多数Graves病甲亢仍首选抗甲状腺药物（ATD）治疗，其优点是方便无创、疗效较为肯定、不会导致永久性甲减，缺点是长期缓解率仅40%-50%，疗程较长，停药后复发率高，偶尔还会引起比较严重的药物不良反应。正因为如此，人们一直在探索甲亢复发的危险因素和应对复发的措施，为此笔者参考文献，试对Graves病甲亢常见的复发因素及应对方法做一总结，以飨读者。一、常见复发因素及应对方法01年龄和性别临床观察，年龄越小，特别是18岁以下处于生长发育阶段的儿童和青少年患者，GD症状越难控制，复发率越高；从性别上看虽然甲亢女性多见，但男性比女性更容易复发，尤其有家族史者症状较难控制且易复发。应对方法：（1）儿童、青少年患者，一般采用ATD治疗，但疗程比成年患者要长，复发者还可予第二次药物治疗。青春期以后甲状腺明显肿大者可考虑手术治疗，少数肿大不明显的患者在监测染色体畸变情况下，也可考虑同位素治疗，但因有发生癌变可能，仍宜慎用。老年患者多采用抗甲状腺药物治疗，也可首选放射性碘131治疗。（2）针对男性甲亢患者易复发的特点，可首选放射性碘131治疗或经一个疗程口服药物正规治疗，再复发者，选用放射性碘或手术治疗。02甲状腺肿大程度尽管甲状腺肿大程度与甲亢病情轻重无相关性，但是甲状腺肿大越明显，尤其是III度肿大患者，甲亢症状较难控制，即使控制良好者停药后也极易复发。应对方法：I度肿大者，多采用药物治疗；I-II度肿大患者，可采用放射性碘131治疗；III度肿大或伴明显压迫症状者，多采用手术治疗。03精神因素及其他应激反应精神创伤等应激是Graves病发病的重要诱因，过度悲哀、恐惧等对治疗中及停药后患者均可诱发症状加重或重现。过度劳累、严重感染、妊娠、外伤、车祸等应激反应及学习紧张、工作压力过大、经常熬夜反等均可成为甲亢复发的诱因。应对方法：日常生活中注意劳逸结合、避免过度运动；适当休息、保证良好睡眠；要注意放松心态、调节情绪，维持愉悦心情。04高碘饮食碘是合成甲状腺激素的原料，高碘饮食也是促使甲亢复发的重要因素。碘化食盐是为防治碘缺乏性疾病而采取的一项重要措施，但在全民普及碘化食盐减少该病的同时，却可引起甲亢的发病率增高，并可降低其治疗效果，增加复发率。研究发现碘缺乏地区，用ATD治疗甲亢时症状比富碘地区容易控制，停药后甲亢也不易复发。Graves病人停药后补碘者比不补碘者更容易引起复发，而且富碘地区Graves病术后复发率比正常碘区要高。应对方法：甲亢患病应禁用加碘盐，禁食海带、紫菜、虾皮等海产品，禁用胺碘酮、华素片等富含碘的药物。05反复感染感冒、腹泻、扁桃体炎等造成自身免疫功能紊乱，导致甲亢复发。应对方法：增强体质，注意预防感冒、清洁饮水及注意食物健康卫生。06抗甲状腺药物（ATD）使用不规范抗甲状腺药物的治疗分为控制期（初治期）、减量期和维持期三个阶段。Graves病甲亢易复发，与这三个治疗阶段抗甲状腺药物使用不规范有很大关系。常见的错误包括初治期药物用量不足、减量期药物减量不当、维持期用药时间太短或剂量太小，均可能导致甲亢重现。应对方法：（1）控制阶段：给足剂量，根据患者病情轻重给予甲巯咪唑（MMI）20-30毫克/日，或者丙基硫氧嘧啶（PTU）100-150毫克/次，3次/日，一般1-2周后起效，经过4-8周可使甲亢症状缓解，FT3、FT4恢复正常，之后进入减量阶段；（2）减量阶段：一般每2-3周减一次，每次减MMI 5-10毫克（或PTU50-100毫克），经过2-3个月，当病人病情控制良好，每日MMI为用量为2.5-10毫克或PTU用量为25-100毫克时，即可转入维持阶段；（3）维持阶段：至少要持续1.5-2年甚至更长的时间，据报道，长期连续MMI治疗≥5年Graves病甲亢缓解率最高。因此，对于Graves病引起的甲亢，长期MMI治疗已成为临床管理和ATD停药后更好地控制甲亢的一种选择，且低剂量长期维持治疗安全性高，主要不良事件发生非常罕见。需要注意的是，在用药的任何阶段，尤其当病人遭受感染或精神刺激时，需加大药量，待病情稳定后再如上述一样逐渐减量。（4）停药阶段：Graves病停药不仅要求疗程要够，还要具备无甲亢的临床表现，甲状腺明显缩小，并且两次复查TRAb均为阴性。目前认为，只要TRAb阳性，就必须延长疗程继续药物治疗，直至转阴后再根据病情停药，否则极易复发。二、甲亢复发患者如何再进行药物治疗？甲亢复发继续接受ATD治疗时，一般要求维持剂量要增加，如甲硫咪唑维持量10-15mg/d，丙基硫氧嘧啶维持量100-200mg/d，并适当延长疗程，治疗过程中仍然要注意定期监测TRAb，规律予抗甲状腺药物治疗，抗体滴度若不下降，不要着急停药，待继续治疗后复查TRAb转阴后再根据患者病情停药。三、如何预防与处置 抗甲状腺药物的副作用？临床上ATD不良反应总体发生率大约在5%，主要是白细胞减少，其次是肝脏损害和药物性皮疹，少数病人甚至会因为严重粒细胞缺乏、剥脱性皮炎而危及生命。临床常用的抗甲状腺药物是甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，两者都可引起白细胞减少及肝功异常，相比而言，甲巯咪唑主要引起胆汁淤积性黄疸，且有剂量依赖性的特点；而丙硫氧嘧啶主要为肝细胞损害，无剂量依赖性（有点类似于过敏反应），偶而还可引起致命性的急性肝坏死和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANAC）相关性血管炎。ATD的不良反应是临床医生必需高度重视的一个问题，它不仅关乎用药安全和临床疗效，同时也是临床上甲亢复发的一个重要因素，许多病人就是因为担心药物的副作用而不恰当地减停药物、缩短疗程而导致甲亢久治不愈或愈后复发。为了有效防范抗甲状腺药物的副作用，临床上应注意以下几点：01合理选择药物从安全性上考虑，除了妊娠早期甲亢以及甲亢危象病人以外，选择副作用相对较小、安全性相对较高的甲巯咪唑。02密切检测血常规及肝功能在用药之前以及用药过程中均应密切监测血常规及肝功，因为Graves甲亢由于自身免疫紊乱本身就可以导致肝脏损害及白细胞减少，通过将用药前后的化验指标进行对比，有助于鉴别化验结果的异常究竟是药物引起还是甲亢本身所致。肝毒性是PTU最严重的不良反应。研究表明，相比于MMI / CMZ，PTU治疗甲亢肝损伤风险和转氨酶水平升高的风险更大。总体而言，PTU诱发的肝衰竭可能是特异的，难以预测，并且有或无肝损伤的患者在初诊时的年龄、PTU剂量、T4和T3水平方面均未观察到差异。因此患者需要长期保持密切的检测。03酌情妥善处理药物副作用轻微的不良反应包括：白细胞略微减少或轻度肝功能异常、皮疹、瘙痒、胃肠道不适等，多为一过性，可以采取升白细胞、保肝、抗过敏等对症治疗，必要时还可以加用糖皮质激素或更换抗甲状腺药物，一般不需要停药。严重的不良反应包括粒细胞缺乏症、急性肝坏死、剥脱性皮炎、抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）阳性小血管炎等，这类病人必须立即停用抗甲状腺药物，采取积极的抢救措施。待病情稳定后，改用放射性碘131或手术治疗。总之，Graves甲亢只要能做到积极处理复发诱因，规范使用抗甲状腺药物，有效防范抗甲状腺药物的副作用，临床治愈就不再困难。2020年11月09日
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王曙主任医师 上海瑞金医院 内分泌科 甲亢是甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）的简称，是指由于多种病因导致甲状腺激素分泌过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一种临床综合征。是一种十分常见的内分泌疾病。临床上甲亢患者主要表现为：心慌、怕热多汗、疲乏无力、食欲亢进、体重锐减、大便次数增多或腹泻、情绪易激动、焦虑烦躁、失眠紧张、思想不集中、伸舌或双手向前平举时有细微震颤，女性可有月经稀少甚至闭经，男性可有阳痿等。甲亢中以Graves病甲亢最为常见，占85%左右。Graves病甲亢的病因尚不明确，可能是由于遗传、感染、免疫等多种因素导致抗TSH受体抗体（TRAb）的产生而使甲状腺激素合成过多，超过甲状腺滤泡的储存能力时，“溢”入血中，血中的甲状腺激素水平就会升高而导致甲亢。其他激素生产过多引起甲亢的疾病还包括毒性多结节性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤、垂体性甲亢等。值得注意的是，临床上有一部分病人出现甲亢症状，但其病因是由于甲状腺滤泡被炎症（例如：亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎等）破坏，滤泡内储存的甲状腺激素过量释放而导致的一过性甲亢，称破坏性甲状腺毒症。因此，在出现甲亢症状后我们应检查：①甲状腺功能：以明确是不是甲亢。T3、T4、FT3、FT4升高而TSH明显下降明确甲亢；②抗体检测：以明确哪一种甲亢。TRAb属兴奋性抗体，是Graves病的致病抗体，该抗体升高可诊断Graves病；TPOAb、TGAb属破坏性抗体，会破坏甲状腺滤泡，导致甲状腺激素过量释放的一过性甲亢。（这二个抗体高，代表着有桥本的因素，确诊桥本甲炎需要穿刺。）如兴奋性、破坏性抗体都存在的话，以TRAb为主，仍是Graves甲亢。③甲状腺超声：明确甲状腺有无肿大及结节；④甲状腺131I吸收率： Graves病时131I摄取率增高，桥本甲状腺炎时131I摄取率降低。初发甲亢时，在无法测TRAb情况下，131I吸收率升高可明确是甲状腺激素合成过多的Graves甲亢。另外对有结节的甲亢患者，同位素ECT扫描能排除高功能腺瘤引起的甲亢。明确诊断为Graves甲亢后，除了药物治疗外，日常生活方式及饮食对于疾病的转归也起到至关重要的作用，因此，我们将Graves病甲亢患者的注意事项总结为以下四点。一、绝对忌碘碘是制造甲状腺激素的主要原料，摄入过多的碘后可导致甲亢病情加重或迁延不愈。绝对忌碘我们应该做到①禁忌食用所有海产品，尽量食用无碘盐。正常人每日摄入的碘量为150微克/天，而甲亢患者应小于50微克/天。我们将含碘食物分为三个等级。第一类每百克含碘数千至数万微克以上，包括：海带（昆布）、紫菜（海藻）、苔条、海蜇等；第二类每百克含碘数百上千微克以上，包括：海蟹、海中的贝壳类等。第三类每百克含碘数十至数百微克以上，包括：海鱼、海虾等；而碘盐的含碘量每克盐一般含20-30微克左右。所以，所有海产品相对甲亢患者都是高碘食品，含碘盐也要尽量避免。②减少在外就餐机会。饭店中使用的食盐通常为加碘盐，而且同一个炒锅，我们无法保证上一位客人点的就不是海鲜，在烹饪过程中难免有大量的碘混入食物中。③避免使用含碘的药品及化妆品。药品方面包括：抗心律失常药物胺碘酮；增强CT所需造影剂；消毒所用的碘酒；含碘维生素片(包括善存、金施尔康等)；化妆品等方面包括：含海藻成分的洗面奶、洗发精、面膜、足浴粉等。④避免至沿海城市旅游。沿海城市特产就是海鲜，在旅游就餐过程中无法避免大量碘的摄入，甚至可以说连海风中都会有很多碘成分。总之，在生活中,(吃的、用的、玩的方面)要尽量注意避免碘的过量摄入，做到“绝对忌碘”。怀孕后发生了甲亢，只要TRAb是阳性的，就要绝对忌碘。Graves病甲亢就是拼命吸碘，拼命生产甲状腺激素，导致激素过量，所以就不能再补充碘（原料）。胎儿甲状腺尚未发育，真正需要的是母体的FT4（成品），只要母体甲功正常，Ft4充足，胎儿就不会缺碘。即使后期由于甲亢药物作用，甲亢母亲的甲状腺激素水平下降了，应该补充的也是优甲乐等（L-T4），是成品，而不是补充原料碘。在饮食方面甲亢患者还应注意：①刺激性食物（如：辛辣食物、咖啡、浓茶等）：甲亢病人本身即可有心慌、怕热、精神兴奋、失眠等交感兴奋症状，刺激性食物可导致上述症状的加重，在甲状腺功能完全控制以前应避免食用。另外，某些感冒药，如泰诺。百服宁等，说明书上都写到“甲亢患者慎用”，那是因为这类药物中含有伪麻黄碱，可导致心率加快，甲功控制后即可服用。②钙：高代谢是甲亢的特点之一，因此，对于伴有骨质疏松的中老年患者应注意补充钙及维生素D。③维生素：甲亢患者极容易引起维生素的缺乏，加之甲亢本身以及甲亢治疗中抗甲状腺药物的应用，引起白细胞减少，也需要增加维生素的补充。二、避免感染甲亢病人白细胞总数及粒细胞偏低，容易导致感染。若发生感染，会使已控制的甲亢复发或加重，甚至出现甲亢危象。研究表明，感染会升高TRAb，导致甲亢病程延长。因此，要学会预防各种感染，而一旦发现感染征兆，则应及早治疗，不建议靠自己抵抗力去抗。三、注意休息甲亢患者不宜经常熬夜及进行长跑、游泳、爬山等剧烈活动；病情重者，则宜静养，甚至卧床休息。此外，由于部分甲亢病人可伴有突眼，使眼外肌麻痹，容易视力疲劳，眼球膨胀。在长时间看书、报，尤其是看电视后，常可感觉眼球胀痛，所以，本病患者应注意减少眼部的刺激和视力疲劳。四、遵医嘱用药目前，抗甲状腺药物仍是Graves甲亢的基础治疗，它不破坏甲状腺滤泡结构，安全有效，药物作用可逆，不会造成永久性甲减。但药物治疗是一个长期的过程，平均治疗时间为两年，特别是在开始发病的半年内需要定期随访调整药物剂量，且一部分患者可能出现肝功能损伤及白细胞下降，因此在甲亢发病初期需要勤查血常规、肝功能了解有无药物副作用。这就需要患者的充分配合，做到正规治疗，遵医嘱服药，才能达到预期的治疗效果。本文系王曙医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2011年05月13日55761
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