骨坏死

    药物相关性颌骨坏死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw，MRONJ）是指因恶性肿瘤骨转移、骨质疏松等疾病使用双膦酸盐类药物（bisphosphonates,BPs）、抗血管生成类药物或类固醇类药物等所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病。在口服药物治疗骨质疏松症的患者中，MRONJ的发病率约为0.02%～0.04%；而通过静脉注射治疗肿瘤骨转移的癌症患者中，MRONJ的发病率显著升高，可达0.7%～9%。    药物相关性颔骨坏死临床诊疗专家共识中对MRONJ的定义为:①正在或曾经接受过抗骨吸收药物治疗，以及单独或合并使用过免疫调节剂或抗血管生成药物;②颌面部存在死骨暴露,或可通过口内/外痿探及骨面持续8周以上;③无颌骨放射治疗史或颌骨转移性肿瘤疾病。引起MRONJ的常见药物详见下表。    目前关于MRONJ的发病机制有多种假说,包括骨重建抑制学说、血管生成抑制学说、口腔微生物感染学说、免疫抑制学说等。与以上假说相关的高危因素包括药物相关性因素、口腔局部因素及全身因素等,这些因素可能单一作用,也可能协同作用。目前推断可能的高危因素总结见下表。    MRONJ的主要临床表现包括4:①灰黄或灰黑色骨质暴露,边缘光滑或参差不齐;②口外或口内窦道;③粗糙骨质表面边缘的软组织可能出现红肿、疼痛、溃疡或剥脱。随着病变的发展,还可出现一系列典型体征:病变区疼痛、麻木、间隙感染、开口受限病变区牙松动脱落及病理性骨折，并可能进一步引起全身症状。MRONJ的早期诊断相对困难,患者早期通常没有明显的MRONJ特征性临床表现，但可表现为一些非特异性的症状和影像学改变,如上颔窦炎、颞下颌关节炎等。    美国口腔颌面外科协会最新指南对MRONJ的影像学表现进行了总结。X线平片:①拔牙部位骨改建延迟或缺失;②与牙周疾病无关的牙槽骨缺损和吸收;③牙槽骨及周边骨质的区域性硬化;④牙周韧带增厚与模糊;⑤不规则骨破坏、骨小梁改变或死骨形成;⑥口腔-上颔窦痿等。CT:松质骨放射密度值升高是发现早期骨坏死的良好指标。磁共振成像(MRI):可评估骨髓变化,且可以确定骨髓炎急性阶段前的骨质变化。    MRONJ的诊断标准为①有抗骨吸收药物、抗血管生成药物或免疫调节剂等药物治疗史，无头颈部放疗史。②具有以下典型临床症状及体征并持续8周以上:颌面部软组织炎性肿胀、局部流脓、疼痛、下唇麻木、伤口长期不愈、窦道形成、颌骨外露、死骨形成、开口受限等。③排除恶性肿瘤骨转移。④影像学检查具有MRONJ的典型表现:X线平片表现为骨质稀疏、骨质破坏、缺损及死骨形成或病理性骨折。CT扫描显示病灶内弥漫性骨硬化、斑片状、虫蚀样骨质破坏吸收区、骨皮质破坏、骨膜增生或病理性骨折。下颌骨炎症中心区表现以骨质吸收为主，可出现死骨分离或不分离，外周骨质增生,骨髓腔密度增加、下颌管影像不清等;上颌骨则易出现死骨分离及上颌窦内软组织炎症等 ⑤组织病理学表现:死骨中心区域可见空虚骨陷窝、骨髓腔内的骨髓组织有不同程度的纤维化和炎症细胞浸润、变性骨周围可见大量破骨细胞和成骨细胞电镜下显示骨细胞皱缩,细胞器消失,细胞核的染色质凝集,骨基质的胶原纤维溶解变性。同时具备①、②、③,以及④或⑤其中1项即可诊断为MRONJ。    为便于对MRONJ严重程度进行分级，2009年美国口腔颌面外科协会提出了经典的4分期法,并在2014年意见书中对该分期进行了修正，以便更准确地指导临床诊疗，具体见下表。    MRONJ的治疗目标是消除疼痛,控制软硬组织感染，并尽量防止病变范围扩大,同时配合癌症等原发疾病的治疗，提高患者的生活质量。一旦确诊MRONJ,口腔颌面科医师需要与内科、肿瘤科、感染科等医师共同协商，制定治疗计划。何悦,陈珩,安金刚,郭玉兴,潘剑,田磊,刘冰,侯劲松,李劲松,蒋灿华,李萌宇,田臻,许洁,朱凌,孙长伏,郅克谦,瞿晴,宗春琳,孙晶晶,张志愿.药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识[J].中国口腔颌面外科杂志,2023,21(4):313-325.

作者：StuartBGoodman，美国斯坦福大学骨科译者：段瑞蒙   审校：陈献韬摘要：四肢主要负重骨的骨骺端和干骺端骨坏死是一种与受累腔室骨细胞和骨髓局部死亡有关的疾病。慢性炎症是骨坏死的一个主要特征，如果持续的炎症没有得到解决，将导致进行性塌陷和随后的退行性关节炎。在塌陷前阶段，年轻骨坏死患者的主要治疗目标是尝试保留关节而不是关节置换。在这方面，有或无骨髓提取浓缩物（BMAC）局部注射的髓芯减压术是一种公认的循证方法，有助于阻止病情进展并改善早期骨坏死的结局。然而，有些病人对这种治疗反应不佳。因此，谨慎的做法是在解决成骨和血管生成缺陷的同时考虑缓解慢性炎症。有趣的是，炎症、骨坏死和骨愈合过程高度相关。因此，调节先天免疫系统、间充质干细胞-成骨细胞谱系等细胞间的生物学过程和相互作用对于炎症的消散和随后的修复提供局部微环境非常重要。这篇综述总结了与骨坏死相关的临床和生物学原理，并提供通过局部干预来调节慢性炎症和促进骨形成和血管生成的潜在策略。虽然这些研究仍处于临床前阶段，但我们希望能够开发出安全、有效和高性价比的干预措施来挽救患者的自身关节。关键词：慢性炎症，骨坏死，骨生成，血管生成，骨愈合，炎症炎症：一般原则急性炎症是所有组织和器官在物理（机械）、化学、感染、热和其他类型的伤害性刺激下愈合的第一步。这种创伤导致先天免疫系统的激活，随后释放细胞因子、趋化因子、活性氧和其他促炎因子，并触发补体和凝血系统。这些事件是由损伤部位的细胞或细胞内的病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的特定化学基序引发的的模式识别受体（PRR）识别。PAMP是感染有机体的衍生物，DAMP是已经死亡或即将死亡细胞的分子副产物，也被称为内源性危险信号。最重要的PRR包括Toll样受体（TLR）、C型凝集素受体、NOD样受体、RIG-I样受体等。先天免疫系统的急性炎症反应是一种广泛性反应，目的是根除或去除有害性刺激，启动细胞碎片的清除，并开始分解和重建正常宿主组织。有趣的是，修复和更新阶段是由促炎环境辅助的，在肌肉骨骼和许多其他组织，激活间充质干细胞(MSCs)和内皮祖细胞在趋化因子梯度的方向下迁移到损伤区域。急性炎症可导致原生宿主组织的恢复、纤维化或慢性炎症。慢性炎症是一种持续的损伤状态，其中间或有急性炎症和持续纤维化，尽管这些尝试最终并不能成功修复。简单地说，先天免疫过程(如果适用的话，可理解为更有限的抗原特异性适应性免疫系统)不能克服有害的不利刺激来重建正常的解剖和生理。因此，尽管机体不断动员所有生物资源，但体内平衡却从未实现。慢性炎症也是一种能量需求增加的状态，其中细胞器（如线粒体、内质网和细胞的其他重要组成部分）耗尽、无效、功能失调和功能下调。如果慢性炎症持续存在，生物体的复原力和生存能力将面临风险。先天免疫系统的细胞分布包括单核细胞或巨噬细胞谱系的细胞，特别是局部DAMP和PAMP敏感巨噬细胞、多形核白细胞（中性粒细胞）、树突状细胞、肥大细胞、特定淋巴细胞亚群（包括NK细胞）和其他细胞类型。慢性炎症涉及上述细胞以及其他T和B细胞亚群。成纤维细胞和血管谱系细胞出现在急性和慢性炎症状态。在炎症消退过程中，促炎M1巨噬细胞极化为抗炎、促重建、促血管生成的M2表型，局部间充质细胞和血管祖细胞相互发生作用。骨坏死的定义和病因学骨坏死包括一系列导致骨细胞和骨髓死亡的疾病。骨坏死可以是局部的或广泛的（多灶性）。许多不同的诱发因素都与骨坏死有关。一般来说，ONFH是由创伤性事件（如股骨颈移位骨折、髋关节脱位或髋关节脱位闭合复位）引起的，也可能是非创伤性的，即不是由机械损伤引起的。创伤病因被认为会直接损害局部区域的血液供应。非创伤性病因包括使用高剂量皮质类固醇、过量酒精摄入、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、放疗、化疗、高凝状态、镰状细胞病、戈谢氏病和其他原因。骨坏死通常发生在骨骺和干骺端，并可导致骨塌陷和继发性退行性关节炎。必须将骨坏死与过度使用引起的不完全骨折、异常的骨病理性骨折和其他情况进行区分。骨坏死通常发生在髋关节（股骨头）、膝关节（股骨和胫骨髁）和肱骨（头部）的负重大关节，但几乎可以发生在任何骨骼和位置。大多数病例与使用皮质类固醇或酗酒有关，通常发生在处于黄金工作年限的年轻患者中。受累关节的塌陷导致疼痛和终末期关节炎。因此，早期诊断骨坏死很重要，这样可以评估和缓解潜在的刺激因素，限制其进展到晚期。此外，早期诊断和治疗可能会阻止或逆转疾病的进展，从而保留患者自身的解剖结构，避免关节置换手术。不幸的是，我们三级护理中心最近的一项骨坏死研究显示，77%的病例是在ONFH晚期确诊的，影响了保髋进程。慢性炎症与骨坏死的关系尽管许多病因与骨坏死有关，但最终涉及到受影响区域的氧气和营养供应不足（图1）。这些事件与骨髓间充质干细胞沿着成脂途径分化增强以及成骨、成血管不足。然而，在某种程度上，受影响的解剖区域显示出慢性炎症、细胞死亡修复受损的组织学证据。实时图像探针分析显示，小鼠血管烧灼诱导骨坏死6周后，活化的巨噬细胞和中性粒细胞局部持续存在。在其他研究中，激素相关的大鼠骨坏死导致PRRtoll样受体4(TLR4)的上调，大多数TLRs的下游适配蛋白髓系分化因子88(MyD88)和炎症蛋白的主要转录因子核因子-κB(NF-κB)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)上调。值得注意的是，许多与急性和慢性炎症、骨坏死和骨愈合相关的分子是重叠的，并在先天免疫系统的激活和组织修复中发挥重要作用。NF-κB是伤害刺激诱导的主要促炎转录因子，促炎因子激活或授权MSCs。TLR4是细胞表面的PRR，可被PAMP、DAMPs和其他物质激活。TLR4有两条信号通路：MyD88依赖通路（TLR4/MyD88/NF-κB）和MyD88非依赖性通路（TLR4/TRIF/IRF3）。MyD88依赖性途径激活NF-κB并促进趋化因子MCP-1的表达。MCP-1是单核细胞-巨噬细胞谱系和MSC成骨细胞谱系细胞的趋化剂。MCP-1诱导单核细胞/巨噬细胞的增殖，并促进破骨细胞的分化和活化。在猪模型中，坏死骨的副产物被证明上调了大量的促炎细胞因子，这一机制依赖于巨噬细胞激活TLR4。这一观察已在激素相关ONFH大鼠模型中得到证实，该模型显示TLR4/NF-κB的过度激活和典型Wnt/β-catenin通路的抑制（后者调节细胞周期、细胞迁移和器官生成）。在一项研究中，收集了20名不同阶段ONFH患者的血清，并与正常对照组的血清进行了比较，其中包括TLR4在内的8个基因被确定为潜在疾病严重程度的血清生物标志物。其他生物标志物包括BIRC3、CBL、CCR5、LYN、PAK1、PTEN和RAF1与炎症、骨和软骨代谢以及血管生成有关。这表明，减轻骨坏死并发症的潜在生物学策略可能需要减少慢性炎症，促进骨形成和血管生成。缓解慢性炎症、促进ONFH成骨成血管的策略由于创伤(延迟愈合、不愈合)、既往感染、假体周围骨溶解和其他原因引起的慢性临界大小骨缺损的愈合在许多方面与骨坏死中遇到的缺损相似。在一定程度上，这些病因都与慢性炎症有关，包括局部骨坏死、纤维化、成骨和血管生成不足以及组织脂肪浸润。因此，临界大小骨缺损愈合模型的研究与治疗骨坏死病变有关。我们实验室和其他实验室将解决这些困难的临床场景的策略和方法进行回顾。抑制慢性炎症鉴于骨坏死与慢性炎症相关，考虑干预这些过程似乎是谨慎的。潜在的治疗方法必须以时间和空间敏感的方式进行，因为急性损伤后软、硬组织的愈合依赖于短时间内(通常是几天)的急性炎症，随后通过授权间充质干细胞和其他细胞启动修复。鉴于这些事实，以下是缓解慢性炎症的可能方法(图2):(a)干扰或阻碍受体连接和持续激活，延长炎症过程；(b)抑制细胞内相关的促炎通路；(c)阻碍炎症介质的转录、翻译或释放；(d)干扰末端器官对特定炎症介质的反应；(e)通过提供信号和线索来促进相互竞争的生物过程，从而改变局部细胞微环境；(f)完全消除与慢性炎症相关的细胞。其中许多策略已用于治疗全身性慢性炎症疾病，如类风湿性关节炎（RA）。RA的药理学药物包括抗代谢药物和其他化疗药物、直接或间接干扰特定细胞因子、趋化因子和其他促炎分子如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白介素（IL）如IL-1β和IL-6等的疾病修饰药物和生物制剂。尽管这些药物对治疗风湿性关节炎非常有效，但对于由于骨坏死和严重骨缺损引起的慢性炎症，全身注射这些可能产生潜在严重副作用的药物并不实用。因此，局部用药可能是首选路线。关于缓解骨坏死和临界大小骨缺损相关的慢性炎症，以下局部方法具有前景：抑制特定的TLRs，尤其是TLR4；干扰以下蛋白：衔接蛋白MyD88、转录因子NF-кB或趋化因子MCP-1和巨噬细胞抑制因子（MIF）；通过局部递送IL-4或IL-13将巨噬细胞极化状态从M1促炎性改变为M2抗炎表型。我们的实验室和其他实验室已经在模拟与磨损颗粒病相关的慢性炎症的模型中使用了这些策略。输注IL-4（一种抗炎细胞因子）是在多种临床条件下抑制慢性炎症的一种重要假设策略。IL-4蛋白可以直接，通过支架或其他设备，也可以通过转基因间充质干细胞过表达IL-4传递，也可以通过NF-кB上调。这种方法是我们实验室治疗慢性骨缺损和骨坏死的一大方向。其他潜在的免疫治疗方法包括递送IL-13、IL-10、IL-1Ra、TNFsR等。生物分子和/或细胞的局部输送促成骨和成血管(图3)生物分子和药物局部注射生长因子和其他分子以增强成骨和成血管，或抑制破骨细胞以治疗骨缺损和骨坏死并不是一个新概念。这些因子包括转化生长因子（TGF）超家族成员，包括TGFβ和骨形态发生蛋白（BMPs）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF），胰岛素样生长因子（IGF）、肝细胞生长因子、甲状旁腺激素（PTH）等。这些试剂以蛋白质的形式被输送到各种聚合物、支架、胶结物等中。这些生物分子作为药物传递系统被吸收、包埋、固定化或包覆，然后通过扩散、基质或交联剂降解来释放。其他用于局部投放的药物包括皮质类固醇和其他甾醇、他汀类和双膦酸盐。这些生物分子通常是多功能的，调节多种途径，包括炎症级联反应、成骨和血管生成，并具有其他生物靶点。虽然其中一些干预措施已在广泛的临床前和有限的临床研究中被用于治疗骨缺损，但很少用于临床治疗骨坏死。事实上，临床试验并没有广泛的接受和实施。在最近的系统综述中，双磷酸盐或他汀类药物的全身治疗尚未被证明对ONFH有效，但局部治疗可能有效。骨坏死病变中坏死的、无血管的恶劣生物环境的挑战可能对药物治疗的要求太高而无法成功。细胞治疗ONFH和其他骨坏死的细胞治疗不再是实验性。在骨坏死的早期阶段，使用浓缩的自体髂骨骨髓抽吸液浓缩物联合髓芯减压（CD）是有证据的。Hernigou等人2018年报道，对125名患者进行同期双侧CD。在接受CD治疗的两个髋关节中的一个，他们添加了骨髓抽吸浓缩物（BMAC）。注射到CD部位的MSCs（或集落形成单位成纤维细胞[CFUFs]）的数量范围为45000至180000个细胞，平均为90000±25000个细胞。经过20~30年的随访，发现添加BMAC可将股骨头塌陷率从72%降至28%；接受髋关节置换术的患者比例从76%降至24%。使用定量MRI分析，接受BMAC的组中骨坏死病变所占的股骨头体积从44.8%降至12%。这些都是令人信服的数据。将BMAC加入CD治疗ONFH的概念将受益于一项大型前瞻性随机多中心研究。对BMAC进行了广泛的临床前和实验室分析，并在最近的出版物中进行了综述。许多因素与收获细胞的数量和活力有关，包括患者的年龄和性别、是否存在医学共病和药物治疗，如皮质类固醇和其他药物，吸烟，肥胖等。值得注意的是，BMAC不是骨髓间充质干细胞，而是不同单核细胞类型的聚合体，包括巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞和其他细胞。事实上，从髂嵴收获的30000个有核细胞中仅存在约1CFU-F，这相当于每cc骨髓抽吸物约600CFU-F。尽管BMAC在治疗骨坏死方面取得了明显的成功，但仍存在一些问题。BMAC是注射治疗骨坏死的首选细胞吗？需要多少不同血统的细胞？仅MSC就足够了吗？能否改变MSCs以减轻炎症并促进骨坏死病变的愈合？同种异体骨髓间充质干细胞同样有效吗？虽然这些问题目前还没有明确的答案，但有一些相关的观察需要提及。大量证据表明，巨噬细胞的加入将增强骨髓间充质干细胞的成骨能力，可能是通过授权后者细胞和参与持续的骨髓间充质干细胞-巨噬细胞的串扰来增强组织修复。这些发现证实了注射骨髓间充质干细胞和造血谱系细胞凝聚。除此之外，单独分离、扩增和递送自体和同种异体MSC（或其副产物，如外泌体）以修复骨缺损和治疗骨坏死。本文作者最近发表的一篇文章总结了骨髓间充质干细胞表型改变以促进骨愈合。其中一些技术包括生物制剂预处理、MSC暴露于低氧环境以及细胞的基因治疗或基因操纵。还有一些方法包括优化MSC的分离、扩展和存储技术，改进所使用的载体或支架的物理、化学和其他特性，以及细胞植入的宿主中的缺陷。基因治疗细胞基因治疗和基因操纵修复肌肉骨骼组织是一个令人兴奋的概念，已经在其他地方进行了综述。基因治疗可以使用化学和物理方法来完成，而不需要病毒将DNA或微粒运输到细胞中。通过使用基因激活矩阵(GAMs)或其他平台，根据预定的时间和空间参数向周围细胞释放遗传物质。通过使用病毒载体在体外改造自体或异体基因细胞，然后在体内注射这些细胞，或者直接将基因转移到体内细胞。基因疗法也被用于治疗骨坏死，主要是在临床前研究。我们使用BMAC、骨髓间充质干细胞、预处理骨髓间充质干细胞和将过表达IL-4的基因修饰的骨髓间充质干细胞注射到髓芯减压骨道中，同时使用或不使用新型3D打印定制的功能分级支架作为兔ONFH的治疗。在临床前研究中，在骨坏死的急性期加入过表达IL-4的MSCs可能通过抑制急性炎症反应而阻碍骨再生作用。总结利用生物分子、药物、细胞和基因疗法来治疗骨坏死是非常令人兴奋的。然而，除BMAC治疗外，这些治疗通常处于临床前阶段，必须权衡多种潜在风险，包括对邻近细胞的不良影响，以及免疫原性、致突变性和致癌性。此外，还必须处理给药的时间、剂量和最佳平台以及与成本效益有关的问题。讨论慢性炎症通常会导致正常宿主组织被不良的纤维血管间质瘢痕取代，其中充满了急性和慢性炎症细胞。这种替代组织不具有宿主组织的解剖、生理、代谢和功能的完整性。在临床病例中，器官的大部分受到慢性炎症的影响，生命过程的可能受到损害，如慢性肝炎、肾炎、糖尿病、心肺疾病、风湿性关节炎、衰老和其他疾病。相关的发病率和死亡率很高。在这方面，骨骼和关节也没有什么不同。慢性炎症常见于炎症性关节炎、慢性骨髓炎、骨折不愈合和骨坏死。这表现为先天性免疫系统的持续过度活跃，在某些情况下，还表现为适应性免疫系统的过度活跃。在骨坏死中，尽管有各种相关的易感因素，DAMPs反应的慢性炎症阻碍了新生血管和成骨。如果不加以制止，这种情况将发展为关节塌陷和终末期关节炎。多发性骨坏死的情况更为严重。早期骨坏死的最佳治疗包括缓解慢性炎症的策略，以及在关节塌陷前促进成骨和血管生成。在这些情况下，由于患者年龄小，保留关节是一个比关节置换更好的选择。然而，对于这些复杂病例的确切治疗，通常存在持续的易感因素（例如持续高剂量皮质类固醇治疗SLE），有时会限制医生的选择。全身药理学方法在治疗和预防成人骨坏死方面似乎没有什么用处。早期诊断很重要，以便可以审查和实施治疗方案。这表明需要鉴别和筛查高危患者，至少要有全面的病史，并可能有选择性的非侵入性成像，例如MRI。在塌陷前阶段，用髓芯减压局部治疗，可能添加生物辅助剂，如BMAC，似乎是合理的。研究应解决BMAC的成分和剂量，以优化骨坏死缺损的重建。具体的生物学方法可能集中于伴随的慢性炎症及其对成骨和血管生成的不良影响。从患者自身组织中提取的细胞和生物制剂的定制设计，虽然目前还没有得到FDA的批准，因为它们涉及的操作超过最小限度，但可能会进一步改善骨坏死再生医学的目标。定制设计的机械植入物可能会延迟骨骼和软骨的物理塌陷，并为组织再生提供重要的信号提示。这种3D打印且可生物降解的植入物目前正在我们实验室的临床前研究中进行测试。希望这些技术中的一些将被证明是安全、有效和经济的。这样，全球数百万骨坏死患者的疼痛、残疾和发病率可能会得到缓解。

当前，随着治疗方法的不断发展，肿瘤患者包括相当部分晚期患者的生存时间越来越长，已被认定为慢性疾病之一。但许多肿瘤患者需要长期用药，而部分药物可能诱发颌骨骨髓炎并形成颌骨坏死，造成患者局部疼痛、张口受限和迁延不愈的口内粘膜或颈部皮肤的瘘口形成，严重影响患者生活质量。1什么是药物相关性颌骨坏死？简单来说，颌骨就是我们牙齿附着的骨头，分为上方的两块左右对称的上颌骨和下方的一块下颌骨，两块在中间融合，不能活动，而下颌骨与颞骨连接，可上下左右活动，发挥张口和咀嚼等功能；颌骨还是面部形态的主要支撑，与外观密切相关。颌骨可能由于感染等因素发生颌骨骨髓炎，迁延不愈即可能形成慢性颌骨骨髓炎并导致骨质坏死形成颌骨坏死；药物相关性颌骨坏死特指应用抗骨吸收药物和/或抗血管生成等生物靶向药物引起的颌骨坏死并发症。临床上，诊断药物相关性颌骨坏死需满足这这三个条件：（1）既往或正在接受抗骨吸收或抗血管生成等靶向药物治疗；（2）明确的颌骨暴露或口内外形成至可探查到颌骨的瘘道并持续8周以上；（3）该区域无放射治疗史或排除肿瘤或肿瘤转移等。肿瘤患者并发骨转移患者常需要应用抗骨吸收药物，比如双磷酸盐类药物；抗血管生成等生物靶向药物是许多肿瘤尤其晚期患者的常用抗肿瘤治疗药物。因此许多肿瘤患者尤其晚期患者药物相关性颌骨坏死的发生率呈逐步上升趋势，日益受到大家关注。从部位上来讲，主要见于下颌骨坏死，较少见上颌骨坏死。2引起药物相关性颌骨坏死的药物有哪些？引起药物相关性颌骨坏死的药物主要包括：（1）抗骨吸收药物，最常用的是抑制骨破坏吸收的双磷酸盐类药物，目前临床最常用的是第三代药物唑来膦酸；近年来，特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（receptoractivatorofNF-kBligand,RANKL）的生物制剂地诺单抗已在中国上市，可以预见，由此引起的颌骨坏死也会逐步上升。（2）抗血管生成类药物，此类药物是临床常用的抗肿瘤治疗药物，主要包括抗血管内皮生长因子抗体如贝伐单抗，还包含已上市和逐步研发的酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼、乐伐替尼、安罗替尼、阿帕替尼、伊马替尼等。（3）免疫调节类药物，这类药物是否引起药物相关性颌骨坏死尚无定论，但可见使用这类药物引起颌骨坏死的报道，需要引起大家的注意，包括治疗B细胞淋巴瘤的利妥昔单抗、治疗乳腺癌的雷帕霉素抑制剂依维莫司等、免疫治疗药物伊匹木单抗等。3发生药物相关性颌骨坏死的高危因素有哪些？促使药物相关性颌骨坏死的因素有很多，既往研究发现，使用双磷酸盐类药物出现颌骨坏死患者常有拔牙史，导致患者在使用上述药物期间，临床医师不愿为其进行拔牙等口腔治疗进一步加重口腔炎症的局面。其次，不同的药物导致颌骨坏死的几率也有差异，如唑来膦酸发生颌骨坏死的概率高于帕米膦酸；而地诺单抗又略高于唑来膦酸，且发生时间更早；同时使用抗血管生成药物和抗骨转移药物发生颌骨坏死的风险又进一步提高。此外，口腔局部的炎症状态、卫生条件和全身状态如糖尿病、营养状况等也与颌骨坏死发生率有关。4如何预防药物相关性颌骨坏死？根据上述高危因素，预防措施如下：（1）建议患者在进行上述药物治疗前进行口腔检查，排除引起颌骨坏死的高危因素如残牙、坏牙、牙周炎等疾病，需要进行有创治疗治疗的，预先处理，进来待粘膜愈合后再用药，不能延缓用药的也要采取合理预防措施；（2）治疗期间定期检查口腔情况，减少引起颌骨坏死的高危因素如局部炎症等；（3）保证良好的全身状态，如积极治疗糖尿病，保证较好的营养状态；（4）在使用上述药物期间需要进行口腔内治疗时，尽量找有相关经验的医疗机构和医生进行处理，治疗前及过程中消除口腔局部感染因素、采取诱发颌骨坏死的操作细节和技巧，优先选择非创伤性的牙周治疗策略；（5）识别药物相关性颌骨坏死的早期症状，积极进行处理，包括使用暂停用药策略，期间积极治疗，降低进一步进展的机会。5如何治疗药物相关性颌骨坏死？治疗前需要明确诊断，并进行临床分期，药物相关性颌骨坏死常被分为危险期、0期、Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期。危险期和0期并未出现骨坏死，主要采用预防措施，避免进一步进展。Ⅰ期常采用保守治疗措施如冲洗、预防和治疗感染和全身状况等。Ⅱ期和Ⅲ期常需要手术治疗，手术治疗策略包括刮除死骨、截除（摘除）死骨和扩大切除等，对死骨未完全分离的患者常在治疗后复发，需要再次甚至多次手术。对于切除范围较大引起骨缺损的患者，可采取血管化组织瓣进行修复，以保持良好外形、张口、咀嚼等功能。最常用的是腓骨瓣修复下颌骨缺损，其他骨瓣包括髂骨瓣、肩胛骨瓣等。对部分一般情况差或上颌骨坏死患者，也可以采取直接缝合或带蒂、游离软组织瓣进行修复，如颌下腺瓣、胸大肌皮瓣和股前外侧皮瓣等。总之，对于使用双磷酸盐、地诺单抗、抗血管生成药物和免疫调节药物的患者，要警惕出现药物相关性颌骨坏死的可能，在治疗前积极处理口腔问题，治疗期间也要定期行口腔检查，避免这一严重并发症的发生；若不幸被诊断为药物相关性颌骨坏死，要找专业医疗机构和医生积极诊治，最大化减少由此引起的生活质量下降。我院作为肿瘤专科医院，近年在临床上见到越来越多药物相关性颌骨坏死和因放射治疗引起的放射性颌骨坏死的病人，通过保守治疗和积极外科治疗，总体有效率极高，解除了此类患者痛苦。其中，对部分反复发作进展性或难治性患者，采用了血管化骨组织瓣如腓骨肌皮瓣进行修复，起到了理想的治疗效果。

下颌骨放射性骨坏死(ORN)是头颈部肿瘤放疗数年后骨愈合失败而引起的一种迟发性放射损伤。严重的ORN可能危及生命并影响功能。尽管适形调强放疗提高了治疗增益比，降低了严重并发症的发生率，但仍有约10%的患者不可避免地发生ORN，特别是在拔牙之后。大部分ORN发生在照射后6个月至5年。 ORN的处理主要是加强口腔卫生，控制感染，避免拔牙，死骨清除术。另外高压氧(HBO)也是ORN的辅助治疗手段。难治性的ORN 可能需要广泛的手术切除或重建。但是对于ORN至今还没有一种被普遍接受的治疗方法。 Delanian教授2011年在红皮杂志报道了应用PENTOCLO方案治疗难治性ORN的疗效及安全性。 具体药物治疗方案：先给予4周的去渗出处理，强的松20mg qd+ 阿莫西林-克拉维酸1g bid+ 环丙沙星500mgbid+ 氟康唑50mgqd，大约20%的患者疼痛和化脓症状改善。然后再给予己酮可可碱400mg bid + 维生素E500iu bid和氯膦酸二钠胶囊1600mg qd，周一到周五服用，周末两天服用泼尼松20mg qd+ 环丙沙星500mg bid。两种组合交替使用直至病灶完全修复。 结果显示有一半的患者在6个月内恢复，三分之二的患者在1年内恢复，几乎所有患者在2年内恢复。 药物的安全性较高，没有患者因为急性不良事件而停止治疗。并且长期用药的安全性极好，没有患者因为严重的不良副作用而停止治疗。另外停药后没有发现病情反弹的情况。该研究有2/3的患者用药期间同时接受了死骨清除术，这样更有利于伤口愈合。所有这些药物都是很普通的，便宜，耐受性好，安全，值得临床推广应用并验证。 参考：doi:10.1016/j.ijrobp.2010.03.029 

本篇文章已经于2022年6月发表《北京大学学报（医学版）》，如有朋友感兴趣，可以在CNKI数据库下载。药物相关颌骨骨坏死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw,MRONJ）一直是困扰口腔医生的临床难题，目前还没有广泛、公认的有效治疗方法[1]。目前治疗方案主要分为保守治疗（抗生素、漱口液和高压氧等）和手术治疗（颌骨刮治、颌骨区段截骨）两大类，而手术治疗的临床效果要优于保守治疗[2,3]。手术治疗MRONJ的方法大多基于临床经验，缺少充分的支持证据[4]。本研究是一项关于MRONJ疾病的临床回顾性研究，总结MRONJ病理特点，分析不同治疗方法的病理表现及其与预后的关系，以期为MRONJ疾病的治疗提供思路。材料与方法1.病例资料：自2014年6月至2015年12月北京大学口腔医院就诊并采用手术治疗（颌骨刮治和颌骨区段截骨）的23例MRONJ患者。2.MRONJ诊断标准参照2014年美国口腔颌面外科医师协会提出的定义：①以往或目前正在应用抗骨吸收或抗血管生成药物；②口内、外骨暴露或经过口内、外瘘口可以探及骨面，骨不愈合时间超过8周；③颌骨未曾接受过放疗，或无明确的颌骨转移灶[5]。需要全部满足以上3条内容才能诊断为MRONJ。MRONJ临床分为5期，即风险期：患者有口服或静脉应用二膦酸盐药物史，没有出现明显颌骨坏死；0期：没有发现临床可见的颌骨坏死，但是有非特异性的临床表现、影像变化和症状；Ⅰ期：有暴露的坏死颌骨，或经瘘管可探及骨，但患者没有明显不适和感染症状；Ⅱ期：暴露的坏死颌骨，或经瘘管可探及骨；同时存在感染症状，如疼痛、骨暴露区皮肤/黏膜红肿，可伴发或不伴脓液；Ⅲ期：有暴露的坏死颌骨，或经瘘管可探及骨，同时存在感染症状（疼痛）外，还存在至少1项以下症状：坏死及暴露的死骨超过牙槽骨范围（如达下颌骨下缘，下颌升支，上颌窦，颧骨），产生病理性骨折，口外皮肤瘘口，口腔上颌窦或口鼻腔相通，或者骨质溶解达下颌骨下缘或上颌窦底。3.基线资料收集：收集患者临床信息，包括原发疾病；二膦酸盐、地舒单抗和/或抗血管生成药物用药时间，用药方式，用药途径，频率；是否长期用激素，共患疾病；牙齿不适时间，部位等。4.手术方法：颌骨刮治：于病变周围2颗正常牙范围设计梯形或角型切口，翻黏黏骨膜瓣，首先去除位于病变表面疏松肉芽组织，如果有松动游离死骨也一并去除。根据影像表现确定MRONJ病灶范围，以动力钻行死骨搔刮或方块截骨至颌骨断面肉眼观颜色正常，磨平骨创边缘。如果伤口张力过大，可行骨膜切开减张，拉拢黏骨膜瓣严密缝合伤口。颌骨区段截骨：根据影像表现确定MRONJ颌骨病灶，于病灶外2cm行区段截骨，骨创面见正常血运。这种方法主要用于下颌骨病变，尤其是接近下颌骨下缘的III期患者。5.病理分析过程：手术标本采用10%（质量分数）中性福尔马林固定，标本置于20%（质量分数）乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraaceticacid,EDTA）溶液室温摇床脱钙2~4周，脱钙满意后，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，进行层厚5-7µm组织切片，再行H-E染色，于光学显微镜下观察并拍照。病理观察由经验丰富的病理专业医生完成，并明确病理特征。其分为两个阶段：第一阶段：分析5例颌骨区段截骨患者标本，确定MRONJ疾病整体病理特征。第二阶段：分析18例颌骨刮治患者标本，并将其病理表现与MRONJ疾病整体病理特征进行比较分析，进行病理特征分类。6.临床随访：所有患者进行定期随访，在术后3月，6月或根据临床需要进行影像复查。7.统计分析：采用Prism7.0软件进行分析MRONJ病理特征与分期和预后的关系，利用Kaplan-Meier分析不同MRONJ分期患者颌骨刮治术后复发时间特点，P＜0.05为有统计学差异。 结果1.临床特征：本组患者共计23例，其中男性11例，女性12例，平均年龄61.04岁（介于44~81岁），小于50岁7例，大于等于50岁16例。最常见的肿瘤为乳腺癌（9例）和肾癌（6例），其他恶性肿瘤还包括前列腺癌、肺癌、膀胱癌、食管癌和多发性骨髓瘤共计8例。抗骨吸收药物的平均用药时间为41.13月（10-96月），最常见药物为帕米膦酸二钠和唑来膦酸。多数患者还同时联合应用常规化疗药（紫杉醇、顺铂、羟喜树碱、环磷酰胺和卡培他滨）和抗血管生成靶向药物（舒尼替尼、阿西替尼、厄洛替尼和索拉非尼），应用抗血管生成药物患者发生颌骨骨髓炎时间较营养常规化疗药缩短（18例常规化疗患者发生MRONJ时的用药时间44.72±26.21月；5例抗血管生成药患者发生MRONJ时的用药时间28.20±18.01月）。23例患者中有17例患者既往有拔牙历史。MRONJ发生在上颌骨8例，下颌骨11例，上下颌骨同时发生4例。MRONJ疾病临床分期中Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者18例。采用颌骨刮治方法治疗18例患者，采用颌骨区段截骨方法治疗5例患者。2.病理特征MRONJ疾病整体病理特征（图1）：经过5例颌骨区段截骨手术标本H-E染色观察，MRONJ病理特征可以分为如下三个连续区域：1）炎症区（inflammationregion,IR）：肉芽组织内可见较多炎症细胞、菌团，可伴或不伴过度矿化的游离死骨，死骨块内无细胞核（图1A）；2）骨硬化区（scleroticregion,SR）：炎症区被骨硬化区包绕，可见至少连续8-140个空骨陷窝，提示此段区域内无血运或血运极差（图1B）[6,7]；3）骨反应带：（boneremodelinglayer,BRL）：在骨硬化区和正常骨之间可见骨反应带，靠近正常骨侧可见较多细胞分布，推测可能为活跃的成骨细胞或破骨细胞（图1C）。颌骨刮治术标本病理特征：为更好分析颌骨刮治术的标本病理表现特征，我们将仅包括炎症区（IR）的表现定义为Ⅰ类特征（type1），包括炎症区和骨硬化区的表现定义为Ⅱ类特征（type2），而包括炎症区、骨硬化区和骨反应带的表现定义为Ⅲ类特征（type3）（图1D）。18例颌骨刮治术患者的病理表现特征如下：Ⅰ类特征38.9%（7/18）；Ⅱ类特征44.4%（8/18），Ⅲ类特征16.7%（3/18）。Figure1.PathologicalfeaturesobservedbyanalyzinghistologicalsectionsofMRONJlesions.(A)SchematicdrawingshowingthehistologicalchangesresultingfromMRONJ.Blackarrowsindicatetheregionsofinflammation(IR),sclerosis(SR),andnormalbone(NB).(B-D)HistologicalsectionsfromMRONJsamples.Type1,labeledwiththebluearrow,representstheIRregion;type2,labeledwiththegreenarrow,representstheIRandSRregion;type3,labeledwiththeyellowarrow,representsthethreeregionsIR,SR,andBRL.Theredarrowpointstotheboneremodelinglayer(BRL),filledwithabundantcells.IR,inflammationregion;SR,sclerosisregion;BRL,bonereactionlayer;NB,Normalbone;S,sequestrum.Scalebars,100μm.图1药物相关颌骨骨坏死（MRONJ）病理特及分类3.颌骨刮治术标本病理特征与治疗效果关系的分析根据我们以上病理特征的分类，可以反向推测Ⅰ类病理特征的病例手术刮治最浅，其次是Ⅱ类病理特征的病例，手术刮治最为深入的是Ⅲ类病理特征病例。18例颌骨刮治术患者中，Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者13例。Ⅱ期MRONJ患者手术标本病理特征分别为Ⅰ类病理特征3例和Ⅱ类病理特征2例，没有见到Ⅲ类病理特征；Ⅲ期MRONJ患者手术标本病理特征分别为Ⅰ类病理特征3例，Ⅱ类病理特征7例，Ⅲ类病理特征3例。这提示医生处理Ⅱ期MRONJ病灶时，刮治深度相对也较浅（Ⅰ类和Ⅱ类病理特征），而处理Ⅲ期MRONJ病灶时，刮治深度也相应的加深了（出现了Ⅲ类病理特征）。我们接下来分析了不同颌骨刮治深度后的治疗效果，发现完全愈合的患者中病理特征分别为Ⅰ类2例，Ⅱ类和Ⅲ类各1例；而术后出现复发的患者中病理特征分别为Ⅰ类5例，Ⅱ类7例，和Ⅲ类2例。这提示手术刮治深（Ⅲ类病理特征，2例）较手术刮治较浅（Ⅰ类和Ⅱ类病理特征，5例和7例）的患者复发可能性要小。我们进一步利用Kaplan-Meier生存分析法比较了不同MRONJ分期患者颌骨刮治术后复发时间特点，发现Ⅱ和Ⅲ期MRONJ患者复发的时间趋势比较接近（P＞0.05）。讨论目前在口腔临床工作中MRONJ越来越常见，其主要是由长期应用抗骨吸收药物和/或抗血管生成药物引起的口腔并发症。患者可以出现口腔颌面部感染、颌骨暴露甚至骨折[5]。2003年Marx[8]第一次报道使用帕米膦酸二钠或唑来膦酸后出现颌骨坏死，主要表现为颌骨疼痛，骨质暴露，常规手术和药物治疗无效，此后有大量的文献报道类似病例[9]。二膦酸盐是人工合成的无机化焦磷酸盐类似物，具有细胞毒性作用，通过抑制破骨细胞活性，降低骨质吸收，因而常用于治疗骨质疏松、恶性肿瘤骨转移、骨髓瘤和Paget’s病等[3]。根据其化学结构，二膦酸盐药物可分为非含氮双膦酸盐药物（依替膦酸钠、氯膦酸钠和替鲁膦酸盐）和含氮二膦酸盐药物（帕米膦酸二钠、唑来膦酸和阿仑膦酸钠等），后者临床应用广泛，作用机制为抑制甲羟戊酸途径中的法尼基焦磷酸合成酶。二膦酸盐药物与骨组织结合后可在体内聚集持续影响骨代谢，导致骨坏死，即使停止使用，其在骨内仍将长期作用[10,11]。本组患者均有帕米膦酸二钠或唑来膦酸用药史，联合应用抗血管生成靶向药物患者发生MRONJ时间较常规化疗药患者缩短，提示血管生成障碍在MRONJ发病过程中有重要作用。目前看有三个主要风险因素可引起MRONJ：1）牙槽创伤；2）感染；3）免疫状态紊乱。许多学者发现拔牙（牙槽创伤）是引起MRONJ的最为常见的危险因素，在发生MRONJ的患者中大多数有拔牙经历（58%-86%）[9,12]。有MRONJ潜在风险的拔牙患者中，拔牙指征主要为牙周炎和根尖周炎。最近一项临床研究提示，在有拔牙指征（有如疼痛、肿胀、流脓、瘘管等症状）MRONJ潜在患者中，发现多数患者（28/40）在拔牙时拔牙创周围已经存在死骨。[13]这些研究提示在抗骨吸收药物和/或抗血管生成药物条件下的牙源性感染是MRONJ疾病的始发因素，而牙槽创伤是促发因素。因此我们推测MRONJ的发病过程如下。一旦牙槽骨出现炎症（如牙周炎和根尖周炎），在该炎症范围外周出现相应的骨代谢活跃带，而该活跃带增多的破骨细胞会造成抗骨吸收药物（主要是二膦酸盐药物）沉积（图2a）。骨吸收作用受到抑制会造成致密的骨硬化区包绕软组织炎症，该层区域的特点为骨质硬化、血管减少，成骨细胞数量减少甚至死亡（图2b）。这个阶段患者表现为I期MRONJ的临床特点，虽然临床上没有明显的感染（溢脓）症状，但是局部微弱炎症可持续存在。由于牙周炎或根尖周炎可引起明显不适，尤其龋坏导致的根尖周炎引起的压力不如牙周炎容易得到释放，而引起患者疼痛明显，进而寻求口腔医生进行拔牙。牙齿松动自然脱落或拔牙后骨创暴露，进而细菌加剧炎症侵犯骨硬化区，骨面暴露（或瘘管）出现，因外周骨硬化区对血运的阻断而不能发生骨愈合（图2c）。因此我们推断拔牙创不能愈合的根本原因是因为骨硬化区阻断了周围血运及成骨细胞活动。拔牙窝内炎症的进一步加剧会促使软组织炎症突破骨硬化区，而造成死骨分离，但这时在这个混杂着死骨与软组织炎症的外周会进一步被新的骨硬化区包裹（图2d）。在骨硬化区与正常骨质之间会有一层骨增生活跃带（骨反应带），硬化区一侧骨质吸收受阻、骨质形成加剧，而另一侧则为健康骨质。Figure2.PathogenesisofodontogenicMRONJ.(A)Pulpitisandperiodontitisarecommoncausesofalveolarboneinflammation.(B)Alveolarboneinflammationisassociatedwiththeproductionofosteoclasts,whicharealsothetargetsofanti-boneresorptiondrugs(mainlybisphosphonatedrugs).Thenalveolarboneinflammationissurroundedbyscleroticregion,characterizedbybonesclerosis,microvessels,andosteoblastsdecreaseordisappearance.(C)Duetotheblockageofbloodflowintheperipheralbonesclerosisregion,thehealingoftheteethsocketexposedbythespontaneouslossorextractionisdelayedorimpaired.(D)Thefurtherintensificationofinflammationintheteethsocketwillcauseittobreakthroughthebonesclerosisregion,resultinginseparationofthesequestrum.Still,atthistime,theouterperipherymixedwithsequestrumandsofttissueinflammationwillbefurtherwrappedbyanewbonesclerosisregion.图2牙源性感染引起药物相关颌骨骨坏死（MRONJ）发病过程示意图MRONJ病理标本整体观察可将MRONJ病变由浅入深分为炎症区、骨硬化区、骨反应带三个区域。随着MRONJ进展，位于牙窝侧的细菌毒力逐步增强，会逐步侵蚀硬化区骨质造成骨质崩解，在病理切片上表现为细菌及死骨混杂的现象。这时患者可能会表现为II期MRONJ的特点，即口腔出现明显感染症状（溢脓或瘘管不愈）。骨硬化区是为了自身防护而形成的一种保护机制，一旦这种保护无法抵抗细菌毒力，骨硬化区就会进一步扩大。MRONJ疾病如此顽固很有可能与药物特点直接相关。临床最为常用的二膦酸盐药物，在血液循环内的半衰期约0.5-2小时，但其与骨组织结合后，有报道说可存在10年以上[11]。因此此类患者即使停药，MRONJ也不易缓解。目前临床常用的MRONJ治疗方法为颌骨刮治术和颌骨区段截骨术。我们发现区段截骨术效果理想，很少复发，而颌骨刮治术后常见复发。我们通过将颌骨刮治术标本病理特征与MRONJ整体病理特点比较，发现颌骨刮治时经常将炎症区的腐败坏死组织进行刮除，而骨硬化区多数没有得到充分去除，骨愈合所需要的血运及成骨、破骨细胞被骨硬化区阻断，进而出现MRONJ复发。为了解决骨硬化区去除不充分容易引起MRONJ复发，充分去除骨硬化区后担心颌骨骨折的问题，我们借鉴了种植植骨手术中将植骨床进行打孔制备骨管操作（corticalperforation）的思路，在临床进行颌骨刮治后对剩余健康骨质进行打孔操作，让深面及颊舌侧的骨膜血运通过制备的骨管进入骨创，促进骨创的愈合。这样的临床处理技术我们已经开始尝试了一些病例，初步结果表明多数因应用抗骨吸收药物引起的MRONJ患者采用骨管技术后软组织创口可以一期愈合，患者可以恢复正常的生活质量[14]。同时，应用以上分析结果制定的翻瓣联合骨管技术拔牙方案对MRONJ潜在风险患者进行拔牙，初步结果证明可以安全、有效预防MRONJ的发生[15]。综上所述，MRONJ病变由浅入深的病理表现可分为炎症区、骨硬化区、骨反应带。颌骨刮治术治疗MRONJ复发的常见原因为术中未充分去除骨硬化区，其阻断了骨创愈合所需要的血运及成骨细胞、破骨细胞。MRONJ手术治疗中对于骨硬化区的充分去除可提高手术效果，但对于下颌骨存在骨质缺损过多引起骨折风险。 参考文献 [1]SaccoR,SaccoN,HamidU,etal.MicrosurgicalReconstructionoftheJawsUsingVascularisedFreeFlapTechniqueinPatientswithMedication-RelatedOsteonecrosis:ASystematicReview[J].BiomedResInt,2018,2018:9858921. [2]RupelK,OttavianiG,GobboM,etal.Asystematicreviewoftherapeuticalapproachesinbisphosphonates-relatedosteonecrosisofthejaw(BRONJ)[J].OralOncol,2014,50(11):1049-1057. [3]郭玉兴，王佃灿，王洋，等.二膦酸盐药物治疗乳腺癌骨转移发生颌骨坏死的临床特点[J].北京大学学报（医学版）,2016,48(1):80-83. [4]HayashidaS,SoutomeS,YanamotoS,etal.EvaluationoftheTreatmentStrategiesforMedication-RelatedOsteonecrosisoftheJaws(MRONJ)andtheFactorsAffectingTreatmentOutcome:AMulticenterRetrospectiveStudywithPropensityScoreMatchingAnalysis[J].JBoneMinerRes,2017,32(10):2022-2029. [5]RuggieroSL,DodsonTB,FantasiaJ,etal.AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeonspositionpaperonmedication-relatedosteonecrosisofthejaw--2014update[J].JOralMaxillofacSurg,2014,72(10):1938-1956. [6]BasiDL,HughesPJ,Thumbigere-MathV,etal.Matrixmetalloproteinase-9expressioninalveolarextractionsocketsofZoledronicacid-treatedrats[J].JOralMaxillofacSurg,2011,69(11):2698-2707. [7]YamashitaJ,KoiK,YangDY,etal.Effectofzoledronateonoralwoundhealinginrats[J].ClinCancerRes,2011,17(6):1405-1414. [8]MarxRE.Pamidronate(Aredia)andzoledronate(Zometa)inducedavascularnecrosisofthejaws:agrowingepidemic[J].JOralMaxillofacSurg,2003,61(9):1115-1117. [9]RuggieroSL,MehrotraB,RosenbergTJ,etal.Osteonecrosisofthejawsassociatedwiththeuseofbisphosphonates:areviewof63cases[J].JOralMaxillofacSurg,2004,62(5):527-534.[10]LinJT,LaneJM.Bisphosphonates[J].JAmAcadOrthopSurg,2003,11(1):1-4.[11]DiFedeO,PanzarellaV,MauceriR,etal.TheDentalManagementofPatientsatRiskofMedication-RelatedOsteonecrosisof theJaw:NewParadigmofPrimaryPrevention[J].BiomedResInt,2018,2018:2684924.[12]ShintaniT,HayashidoY,MukasaH,etal.Comparisonoftheprognosisofbisphosphonate-relatedosteonecrosisofthejawcausedbyoralandintravenousbisphosphonates[J].IntJOralMaxillofacSurg,2015,44(7):840-844.[13]Nicolatou-GalitisO,PapadopoulouE,VardasE,etal.Alveolarbonehistologicalnecrosisobservedpriortoextractionsinpatients,whoreceivedbone-targetingagents[J].OralDis,2020,26(5):955-966.[14]GuoY,GuoC.Enhancementofboneperfusionthroughcorticalperforationstoimprovehealingofmedication-relatedosteonecrosisofthejaw:aretrospectivestudy[J].IntJOralMaxillofacSurg,2021,50(6):740-745.[15]郭玉兴，王佃灿，刘筱菁，等.翻瓣联合骨管技术拔牙方案在药物相关性颌骨坏死潜在风险患者中的应用初探[J].中华口腔医学杂志,2021,56(5):452-457.

“啊！我的膝盖好疼，一定是得膝骨关节炎了吧？”相信不少人在遇到这种情况时，也是如此考虑的。但其实能造成膝盖疼痛的原因真的很多，膝骨关节炎只是其中之一。具体来看这些疾病1. 膝骨关节炎这是膝关节的常见疾病，它的主要特征包括软骨退行性变和关节边缘的骨赘形成。本病多发于中年以后人群，主要症状包括关节的红、肿、热、痛；晨僵、关节活动受限等功能障碍；甚至发生关节畸形。膝骨关节炎的病变最初发生于关节软骨，会逐渐侵犯软骨下骨板及滑膜等关节周围组织，以关节面及其边缘的软骨变性以及骨赘形成为主要特征。严重的会导致关节残疾，影响我们的生活质量。 2. 膝关节周围畸形主要是指膝外翻（X型腿）或膝内翻（O型腿），包括先天和后天的多种疾病都可以造成膝关节周围畸形。正常的膝关节，压力是平均分布在关节面上的，而膝外翻或膝内翻的人，身体重量会过多集中于膝关节外/内侧的关节面上。过度的压力和摩擦力，会导致膝关节外/内侧软骨面磨损，继发骨性关节炎，就容易出现膝关节痛，影响行走活动。 3. 膝关节滑膜炎膝盖是人体滑膜最多的关节，由于其滑膜广泛且部位较表浅，所以遭受损伤和感染的机会较多。在各种因素的作用下如外伤、外力、炎症、滑膜组织增生、肥厚，大量渗出后形成滑膜炎。本病也会引起膝盖的疼痛、肿胀，严重时合并感染，膝关节亦会出现发热、发红的表现。根据典型的膝关节肿胀、疼痛及活动受限症状，再结合影像学和关节镜检查结果可确诊本病。膝关节滑膜炎主要有下面两种类型：(1) 急性膝关节滑膜炎：发作时膝关节肿胀和疼痛，一般呈膨胀性疼痛或隐痛，当腿完全伸直或完全屈曲时症状更为明显。患者常有外伤或短期过度运动的情况。(2) 慢性膝关节滑膜炎：膝关节肿胀、疼痛，下蹲困难或上下楼梯时膝关节疼痛，常于劳累后症状加重但休息后可缓解。患者常有膝关节劳损或疼痛病史。随着病程的发展，滑膜皱襞逐渐增厚，导致膝关节不稳固而影响膝关节的正常功能。4. 半月板损伤半月板正好位于膝关节中间部位，其因外伤或退行性病变而出现的损伤称为半月板损伤，是膝关节中最常见的损伤。本病多见于运动量较大的青年人或体力劳动者，男性多于女性，30～40岁为高发期；50岁以后半月板损伤更多是由于退行性改变引起。患者可出现关节疼痛、肿胀、膝关节活动受限、关节交锁、弹响等症状。 5. 膝关节韧带损伤膝关节主要韧带包括4条：前交叉韧带、后交叉韧带、内侧副韧带和外侧副韧带。当膝关节强力过伸或强力外展时，可致前交叉韧带损伤。当膝关节屈膝位受到胫骨上端向后的暴力及膝过伸暴力均可致后交叉韧带损伤。当膝关节微屈时，突然受到外翻或内翻应力，即可引起内侧或外侧副韧带损伤。韧带损伤的临床表现为局部肿痛、压痛或关节不稳等；疼痛、不稳定以及晚期创伤性关节炎是韧带损伤的主要后遗症。 6. 骨坏死骨坏死是指人体骨骼活组织成分的坏死。骨坏死的原因很多，在临床常以股骨头坏死最多见，而其实人体在任何部位都有可能发生此病。如果发生于膝关节，如股骨髁出现软骨下骨损伤或者髓内水肿，就可能引起膝关节部位剧烈的疼痛。 7. 免疫系统疾病如风湿性疾病、类风湿性疾病、结缔组织病等。它们都可以引起关节周围的韧带、肌腱、软骨退变和破坏等病理改变；进而引起包括膝关节在内的单个或多个关节晨僵、肿胀、畸形和剧烈的疼痛等症状。所以，我们遇到膝盖疼痛时，一定不要主观立即下结论。及时去到正规医院请医生查体和进行相关检查，如X光片、CT、核磁等，由医生做出诊断，选择正确的治疗方法才是明智之举。

前面多期文章中，我们介绍了胫骨横向骨搬移治疗下肢缺血性疾病，特别时糖尿病足、脉管炎等。那么对于上肢的脉管炎、糖尿病手引起的溃烂，有误效果呢？今天给大家介绍一下这样一个成功的案例。患者为年轻男性，因为脉管炎导致做个手指坏死，曾经接受过手指截指手术。本次前来是因为近期病情加重，再次出现手指将要坏死的表现。患者经好大夫了解到我们团队在肢体缺血坏死性疾病的保肢治疗上有成功的案例，遂前来我院就诊。患者左手食指已经截指，拇指出现部分坏死，小指皮温冰冷，麻木。根据入院的进一步评估，我们发现患者的手部重要的动脉已经闭塞。这种情况下我们通过一般的介入性手术已经无法完成开通血管，经过团队讨论，我们借鉴胫骨横向骨搬移的经验，采用桡骨横向骨搬移治疗该例患者。该例患者经过治疗，手部拇指坏死得到愈合，手部温度明显改善。这是个非常有创新的手术，能够为介入科无法处理血管闭塞的患者提供一个治疗的技术手段。