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燕太强主任医师 北京大学第一医院 骨科（骨肿瘤） 罕见肿瘤-“骨肉瘤”保肢及肺转移治疗新进展——北京大学第一医院骨肿瘤科燕太强骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤，占儿童原发恶性肿瘤的第三位，发病率远低于儿童白血病和淋巴瘤，仅为2-3/百万人群。骨肉瘤最常发生于长骨干骺端，也就是青少年肢体生长最活跃的部位，依次为股骨远端、胫骨近端、肱骨近端和股骨近端等。虽然骨肉瘤为罕见肿瘤，但其对患儿身心健康的影响和社会的危害极大。随着国内外新辅助化疗的开展，骨肉瘤保肢治疗已成为主流，保肢技术和手段也获得了极大的提高。然而骨肉瘤生存率近40年一直处于“平台期”，肺转移成为限制患者生存率进一步提高的“瓶颈”。关于骨肉瘤病因、临床表现和早诊早治的科普宣教活动，本人已在2021年4月的“全国肿瘤防治宣传周”上发表过，请大家查阅了解（见燕太强好大夫在线的科普号）。今年“2·29“世界罕见病日”旨在呼吁社会提高对罕见疾病的认识，积极治疗，改善罕见病患者的生命质量。借此机会，本人将对骨肉瘤进行系列科普，重点关注骨肉瘤保肢新进展，骨肉瘤肺转移临床治疗进展以及基础科研转化为打破肺转移“瓶颈”带来的曙光。学术报告【病例分享1】：男孩10岁，左胫骨近端骨肉瘤，新辅助化疗后反应良好，初次手术行胫骨近端瘤段截除，胫骨半关节置换术，术后完成全部六个疗程的化疗。术后8年，患肢局部未复发，也未出现肺转移。患儿此时已达到骨肉瘤临床治愈标准，但由于孩子身高已达180cm，左下肢肢体短缩已有7cm，垫高鞋底已无法完成步态矫正，且患者无法长时间行走。为避免日后患者出现骨盆倾斜和脊柱侧弯，需要进行干预处理。虽然短缩主要发生在胫骨，但可通过外固定架延长同侧股骨，基本达到了双下肢等长。3个月后摄片示骨生长良好，可以扶拐行走（下图）。儿童半关节假体，肢体不等长延长【科普答疑】儿童肢体骨肉瘤如何尽量保留肢体生长潜能？肿瘤切除后大段骨缺损重建方法最常用的是肿瘤假体置换，既往灭活再植、异体骨关节移植、膝关节融合等方式，由于并发症高，疗效差，已淘汰不用。现在的肿瘤假体发展为组配假体，骨缺损段的长度可以像“乐高插件”一样随意组装长度，术中操作方便简单。且髓腔柄为骨长入生物型，可延长假体使用寿命。（病例1图）儿童肢体肿瘤假体置换非常重要的是保留肢体生长潜能。众所周知，人体身高的70%来自膝关节两侧（股骨远端和胫骨近端）骨骺的生长延伸，任何一侧的损伤必将造成肢体的不等长。但由于肢体骨肉瘤70%左右发生在股骨远端和胫骨近端，因此膝关节一侧的骨骺必将随着肿瘤瘤段的广泛切除而消失。如何保留膝关节另一侧骨骺的生长潜能，减少日后肢体不等长的程度是手术计划中非常重要的环节。根据具体情况可采用不同处理方式。比如采用单纯半关节置换或儿童铰链关节，避免对侧骨骺损伤；股骨远端假体置换在术中即可延长2cm，胫骨近端假体可延长1cm；如果肿瘤距离骨骺或关节面尚有3cm以上安全距离，也可尝试保留骨骺或关节面，采用最新的3D打印个性化定制假体（下图），3D假体面可以和截骨端达到骨性愈合，日后肢体可以达到几乎等长；如果肢体不等长确实无法通过保守方法解决，可以在肿瘤治愈后行外固定架或增加假体插件延长肢体。保肢的优势在于患者不仅保留了完整的肢体，也保全了健康的心理，对家庭和社会的稳定非常重要。肿瘤组配生物型假体以及3D打印个体化定制假体的发展使患者可获得更接近生理状态的假体功能和假体寿命。胫骨近端3D打印假体【病例分享2】：四十年前她是不幸的，一名12岁的小姑娘在北京大学第一医院骨肿瘤科确诊为肱骨近端骨肉瘤。当时国内骨肉瘤新辅助化疗和保肢手术刚刚起步，小姑娘尝试保肢失败后遗憾地接受了截肢手术，术后继续化疗。然而身心打击接踵而至，术后一年，患者出现了左肺转移，接受了开胸肺转移灶切除术；第二年，患者右肺也发现了转移灶，再次进行了右侧开胸手术。小姑娘这种不乐观的情况在当时能够继续接受治疗亦是不易，更何谈达到治愈的目的。好在由于患者家属和北大医院骨肿瘤科的坚持治疗，奇迹降临到了小姑娘身上。之后的她是幸运的，定期复查，局部没有复发，远处没有出现新的转移灶。她还组建了家庭，也有了自己健康的孩子。2023年底，她52岁了，享受着正常人普通幸福的生活！【科普答疑】影响骨肉瘤生存的预后因素有哪些？影响骨肉瘤生存的预后因素有很多。年龄因素：化疗耐受性与年龄相关，年轻患者的化疗剂量-强度高，预后好于40岁以上的成人；肿瘤部位和体积因素：年龄较大患者肿瘤更容易发生于中轴骨，比如骨盆和脊柱部位，且肿瘤体积较大，肿瘤化疗反应差，因此骨盆部位的骨肉瘤预后差于肢体；化验检查：一般碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶高并不说明患者的预后，但动态观察可以反映患者化疗反应或监测肿瘤术后有无复发；单发还是多发因素：多发骨肉瘤碱性磷酸酶也显著高于单发患者，多发比单发预后显著差；化疗反应因素：一般来说肿瘤对化疗敏感，是比较有利的预后因素，化疗后肿瘤坏死率高于90%的患者的生存率显著高于低于90%的患者，这具有统计学意义；肺转移因素：这是最重要的预后因素，肺转移的患者五年生存率降低至30-40%，具体取决于肺转移出现的时间点，肺转移的数量，单肺还是双肺累及，以及肺转移是否可以被完全去除。双肺转移【科普答疑】为什么骨肉瘤肺转移是限制患者生存的“瓶颈”？归功于上世纪80年代兴起的新辅助化疗，不仅90%以上的骨肉瘤患者可以成功保肢，而且患者的五年生存率也由过去的不足20%提高到50-60%。然而近40年来，全世界骨肉瘤患者的生存率一直处于“平台期”。尽管临床上在不断尝试新药或增大原有化疗药物的剂量，对骨肉瘤患者的生存率提高收效甚微，主要原因在于25-40%的患者在化疗过程中或化疗后2年内出现肺转移。一旦出现肺转移，则预示着肿瘤的生物学行为具有更强的侵袭性或化疗耐药或综合治疗抵抗等，肺转移灶进展的长期有效控制将会非常棘手。遗憾的是目前各种靶向药物的临床使用以及最新的免疫治疗，如抗PD1，PDL1抗体收效甚微，肺转移仍是患者预后不佳的最主要因素，也是限制患者五年生存率进一步提高的“瓶颈”。病例讨论【科普答疑】骨肉瘤保肢是否增加肺转移的发生？有的患者在术前化疗过程中没有发现肺转移，但保肢术后化疗过程中定期复查发现了肺转移。是保肢增加了肺转移的发生吗？答案是否定的。因为肺转移是原发部位骨肉瘤细胞通过血液传播到肺部，在肺部首先形成微小转移灶（这个阶段现在的检查手段不能发现），再发展为可检测到的大转移灶。一个事实就是，在化疗出现之前，所有肢体骨肉瘤患者均截肢，仍有80%的患者将死于肺转移，说明肺转移在80%的患者初诊时就已经存在。归功于新辅助化疗的开展，消灭了部分患者肺转移，使五年生存率由低于20%升高到50-60%，说明仍有部分患者的肺转移不能被化疗消除。另外理论上通过化疗将肿瘤局部和全身控制后，将局部肿瘤切除，有利于消除原发部位肿瘤继续出现转移的风险。骨肉瘤保肢或截肢都只是骨肉瘤的局部治疗方式，因此保肢和截肢都不会增加肺转移的发生。【科普答疑】骨肉瘤肺转移临床该如何治疗？虽然出现肺转移后处理非常棘手，但并不代表没有治愈的希望。如病例2的小姑娘一样，通过积极的治疗，同样可以获得对抗疾病的信心。肺转移常规处理方式如下图所示。一项回顾性分析表明，对于可切除的骨肉瘤肺转移灶，手术组患者的无进展生存时间(21.6vs3.65月，P=0.011)和总生存时间(34.0vs12.4月，P=0.0044)均显著优于单纯接受化疗组。对于拒绝手术或无法手术切除的多发转移患者，可以采用伽马刀或中子放疗。另外，雾化吸入化疗治疗肺转移可以减少化疗的全身反应，增加肺转移灶局部高浓度，小鼠骨肉瘤肺转移模型显示肺转移灶缩小。目前吉西他滨雾化吸入I/II期临床试验正在进行中。查房【科普答疑】现在骨肉瘤哪些基础科研成果已临床转化？能否发现治疗肺转移新的靶点？骨肉瘤的基础科研包括骨肉瘤的发病机制和肺转移机制，这些研究一直如火如荼地进行着。随着对骨肉瘤基因组学、转录组学、蛋白组学以及代谢组学等多组学的研究深入，人们逐渐认识到骨肉瘤是一个非常奇特的肿瘤。不同于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等其他实体瘤可以发现致病的基因突变或融合基因，可以开发出特异的靶向药物，骨肉瘤存在染色体高度不稳定现象，表现为复杂多变的染色体数目和结构异常以及非整倍体核型，因此很难用一种或几种机制来解释骨肉瘤的发生发展。至今为止，没有发现一个编码蛋白质有意义的基因突变，因此没有特异的骨肉瘤靶向药物。对骨肉瘤免疫微环境的研究也发现骨肉瘤中免疫细胞浸润很低，属于免疫“冷肿瘤”。现在采取的策略在于使用阻断肿瘤细胞异常信号传导途径的蛋白激酶抑制剂，比如索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼等；针对肿瘤微环境中异常血管形成的帕唑帕尼、阿帕替尼；阻断细胞内异常激活蛋白的卡博替尼等。这些均已转换为临床应用，并取得了一定的临床效果。另外采用溶瘤病毒注射、Car-T提高骨肉瘤免疫治疗效果，也正处于临床试验中。中国国家自然基金委针对罕见病也专门设立了专项基金研究，为发现骨肉瘤肺转移新靶点的多组学研究正在进行中。相信在不久的将来，骨肉瘤肺转移这一限制患者生存的“瓶颈”一定会被突破！【专家档案】燕太强教授/博士生导师北京大学第一医院骨肿瘤科主任医师，北京大学博士，加拿大和美国博士后，全国知名的骨肿瘤外科专家。在北京大学人民医院骨肿瘤科郭卫团队工作近30年，临床诊疗经验丰富。2024年1月工作调动到北大医院，升任骨肿瘤科主任。业务专长为良、恶性骨与软组织肿瘤诊疗，癌症骨转移微创治疗。临床特色为原发恶性骨肿瘤（骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文肉瘤等）保肢，感染/松动等肿瘤假体翻修，儿童保肢生长潜能保留，复杂高难度3D打印半骨盆置换，骶骨、脊柱肿瘤切除重建，多发骨软骨瘤病/神经纤维瘤病/硬纤维瘤等导致的畸形矫正等。获得了9项国家和省部级基金资助，培养硕士/博士11名。中国抗癌学会骨肿瘤与骨转移瘤专业委员会委员，国自然二审以及国家卫健委临床医学研究和成果转化专家等。【门诊时间】：北京大学第一医院厂桥院区，周一（下午）和周三（上午）大兴院区，周四（上午）附：此科普已同步发表在以下网站和微信平台，大家可以查阅罕见肿瘤-“骨肉瘤”保肢及肺转移治疗新进展-中华健康网链接：http://www.iiijk.com/cjxw/26-120909.html-好医生网链接：http://yisheng.12120.net/news/jkpt/content_0216813026.html-现代健康网链接：http://www.xdjkw.net/fkjb/3382.html-大众健康网链接：http://www.dzjkw.net/zixun/33875.html-全民健康网链接：https://www.qm120.com/news/hydt/20240226190728184389.htm-中国医疗健康网链接：https://www.yiliaochina.com/xinwen/jiankangxinwen/30208.html-微医讯微信平台02月29日
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袁霆主任医师 上海市第六人民医院 骨科-骨肿瘤科 2023年12月2日至4日，由中国抗癌协会肉瘤专业委员会，中国医药教育协会肢体肿瘤分会主办，上海交通大学医学院附属第六人民医院承办，上海医师协会骨科分会骨肿瘤工作组，上海市医学会骨科分会骨肿瘤学组，上海市抗癌协会肉瘤专业委员会协办的“中国抗癌协会肉瘤专业委员会会议，中国医药教育协会肢体肿瘤分会会议暨第十一届上海骨肉瘤保肢治疗新进展高级研讨会----上海市第六人民医院国家骨科医学中心学术论坛“，在上海成功举办。本次大会的主题是：骨肉瘤的精准治疗与进展。长期以来骨肉瘤危害人类，尤其是广大青少年的生命和健康。经过肿瘤领域的医务工作者长期以来坚持不懈的努力，骨肉瘤的生存率和生活质量已有大幅度提高。但是骨肉瘤并没有彻底治愈，仍有部分患者面临死亡和致残的风险。在诸多领域如病原学，病理学，手术，疗效化疗，靶向治疗，免疫治疗，多学科合作等方面的问题没有解决，需要国内外广大学者聚在一起交流经验，深入讨论。本次会议由中国医学科学院肿瘤医院蔡建强教授，中山大学附属第一医院沈靖南教授，北京大学人民医院郭卫教授，北京积水潭医院牛晓辉教授，上海交通大学医学院附属第六人民医院张长青教授担任大会主席；上海交通大学医学院附属第六人民医院董扬教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院张伟滨教授担任大会执行主席；海军军医大学附属长征医院肖建如教授，上海交通大学医学院附属第一人民医院蔡郑东教授，上海交通大学医学院附属第九人民医院郝永强教授，复旦大学附属肿瘤医院严望军教授，担任大会副主席。本次会议邀请了国内骨与软组织肿瘤领域的知名专家做专题发言，专题讨论，病例讨论等多种方式的报告。病例讨论由骨肿瘤科，肿瘤内科，放疗科，影像科，病理科等多学科医生参加。旨在为骨与软组织肿瘤领域的医务工作者们提供一个交流的平台，拓展与深入骨肉瘤的诊疗进展，为患者提供更优质的服务。会议讨论热烈，学术氛围高涨。开幕致辞开幕式由袁霆教授担任主持，向现场专家，同仁和参会的学员们表示衷心的感谢和热烈的欢迎。上海市第六人民医院国家骨科医学中心骨肿瘤外科主任董扬教授，中山大学附属第一医院，中国抗癌协会肉瘤专业委员会主任委员沈靖南教授，上海市第六人民医院国家骨科医学中心主任，上海交通大学医学院骨科学院院长张长青教授，上海市第六人民医院党委书记马昕教授为大会致开幕辞。大师讲坛第一节大师讲坛由林建华教授，肖建如教授和王国文教授主持。由牛晓辉教授，郭卫教授，沈靖南教授，王臻教授，邵增务教授和张伟滨教授进行专题演讲，内容涵盖广泛，包括骨肉瘤微环境、3D打印人工关节重建大段骨关节缺损，多学科整合治疗骨与软组织肿瘤、骨肉瘤精准治疗的困境和可行的途径、骨盆肿瘤精准切除与重建，以及骨肉瘤肺转移手术时机以及方式选择等内容。第二节大师论坛由蔡郑东教授和吕智教授主持。由李建民教授，屠重祺教授，汤小东教授，郭征教授，于秀淳教授和王晋教授作专题演讲。演讲内容包括邻膝关节骨肉瘤的精准切除与重建、3D假体重建四肢超极限骨缺损保肢保关节的关键技术、下肢肿瘤切除后重建失败的翻修策略、脊柱肿瘤切除个性化人工椎体设计与应用热点问题、有限翻修理念在肿瘤假体置换后机械并发症中临床应用初探，和脊柱肿瘤多阶段切除的持续进步等。学术研讨随后的学术研讨会环节主题为保肢重建技术进展，由郝永强教授和朱夏教授主持。叶招明教授，刘巍峰教授，尹军强教授，李振峰教授，闵理教授，林秾教授和李靖教授做了精彩演讲。演讲内容包括髋关节恶性肿瘤全关节切除与重建、智能骨科技术辅助骨肿瘤地图形精准截骨重建、异环磷酰胺对骨肉瘤保肢率的中介效应评估、肌瓣转移在腹股沟淋巴结清扫中的应用、半骨盆假体置换术软组织重建的重要性、CTA肱骨假体治疗儿童肱骨近端肿瘤、儿童青少年四肢保持重建的决策思考。基于保肢重建技术进展，随后展开了保肢重建的病例讨论。分别由徐海荣教授、杨毅教授、李浩淼教授带来的三个精彩的病例分享。讨论嘉宾为王坚教授、魏小二教授、李亚民教授和杨团民教授。分别针对病例从病理、影像、外科内科综合治疗方面进行了精彩的分析和点评。第二节的学术研讨会主题为骨肉瘤化疗及靶向治疗进展。由张晓晶教授，徐绍年教授和严望军教授主持。吴荻教授、张星教授，周宇红教授，陈静教授，谢璐教授分别做了精彩报告。报告的内容包括骨肉瘤的内科治疗进展、骨肉瘤的靶向治疗进展、过继细胞治疗在肉瘤中应用的机会与挑战、骨肉瘤肺转移的治疗、CTOS小圆细胞年热点解析。随后进行了针对骨肉瘤化疗及靶向治疗的病例讨论，胡海燕教授与叶挺教授与大家分享了两例内科治疗的骨肉瘤病例。讨论嘉宾是刘志艳教授，魏小二教授，沈赞教授，王守丰教授，何洪波教授和张清教授。第三节学术研讨会主题是骨肉瘤治疗并发症和疑难病例。由樊振夫教授，张春林教授，李涛教授主持。演讲嘉宾为王晋教授，姚伟涛教授和孙伟教授。 演讲的内容包括肩关节周围骨肉瘤切除和肩关节融合的功能评价，骨肉瘤生物重建常见并发症及处理，和儿童保持假体设计改进。针对骨肉瘤治疗的并发症和疑难问题，随后的病例讨论由张智长教授和周光新教授带来的，讨论嘉宾是周隽教授、魏小二教授、杨庆诚教授、张世权教授、方斌教授和李波教授。学术研讨与病例讨论环节，针对专家带来的精彩复杂的疑难病例，除了讨论嘉宾以外，在场的多学科专家，也参与到了热烈的讨论之中，发表自己的见解，交流不同的学术观点。闭幕致辞最后由本届大会执行主席，上海市第六人民医院国家骨科医学中心骨肿瘤科主任董扬教授闭幕式致辞。本次中国抗癌协会肉瘤专业委员会会议，中国医药教育协会肢体肿瘤分会会议暨第十一届上海骨肉瘤保肢治疗新进展高级研讨会圆满落幕。2023年12月13日80
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