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韩伟主任医师 南京市口腔医院 口腔颌面外科 颌骨骨髓炎不仅包括我们熟知的放疗引起的骨髓炎，还有大家不太了解的药物引起的颌骨骨髓炎。头颈部恶性肿瘤经常需要放射治疗，例如鼻咽癌，口腔癌，口咽癌等等，放疗前口腔的牙齿处理不好就容易引起放射性的颌骨骨髓炎。但是可能很多患者并不知道还有很多肿瘤及疾病的药物治疗也会引起颌骨骨髓炎吧！药物性骨髓炎，顾名思义就是因为其他疾病全身使用特定的药物引起的颌骨骨髓炎。那问题来了，什么药物会引起骨髓炎呢？临床上常见的有抑制恶性肿瘤（多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等）骨转移的药物、抑制骨质疏松等疾病使用的药物。其中有注射的针剂，也有口服的药物。具体的药物参考下表：唑来膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸帕米膦酸、米诺磷酸、伊班膦酸、英卡膦酸依替膦酸、来曲唑、地诺单抗、舒尼替尼、氢化泼尼松、艾地骨化醇、雷洛昔芬、多西氟尿啶、沉淀碳酸钙、胆钙化醇（维生素D3）碳酸镁、依西美坦、氯化镭、甲羟孕酮、氯胺酮。颌骨骨髓炎主要的表现为局部上下颌骨的患处以红、肿、热、痛等炎症典型症状为主，病灶牙可有明显叩痛及伸长感，口腔黏膜及对应的颊部软组织出现肿胀、充血，甚至可以引起颌骨周围急性蜂窝织炎；可伴有牙龈的溃疡及死骨外露，局部肿胀，皮肤微红，口腔内或面颊部可出现多处瘘管、溢脓，肿胀区牙齿松动。渐进性的出现张口困难；可同时伴有全身比较明显的中毒症状，如全身发热、寒颤、疲倦无力、食欲不振等，慢性期则体温正常或仅有低热，全身消瘦、贫血，机体呈慢性中毒消耗症状。药物及放射相关性骨髓炎以预防为主：1、因为抗肿瘤治疗无论从哪个角度讲，对病人更重要，直接涉及到生命问题，药物及放射治疗使用不可避免。在恶性肿瘤治疗前需先行口腔健康检查以及必要的病变牙齿及口腔问题的处理，后续定期复诊检查口腔健康情况，需注意口腔卫生，保持健康的生活卫生习惯；吃饭时要选中软食物，不要造成食物在咀嚼过程中对骨以及黏膜的损伤。2.一旦发生了牙齿的问题，不要去轻易拔牙，能保守治疗尽量保守治疗，实在不行一定要找有经验的口腔颌面外科专科医生就诊，规范的处理是预防药物和放射相关性颌骨骨髓炎的重点。常见治疗方法：1.保守治疗为主：着重在于保持口腔卫生，定时进行局部冲洗治疗，发现口内龋齿尽早处理；2.手术治疗：急性期以全身应用抗生素，局部切开引流或拔除松动牙为主，弥散型患者表现衰竭、全身中毒严重、贫血者，除一般支持疗法外，还应小量多次输血，增强其全身抵抗力。慢性期应以死骨刮除术及病灶牙拔除为主。如果出现颌骨局部暴露，骨头感染坏死流脓，则要进行去除局部病灶，加强抗感染治疗；3.对大范围的颌骨骨髓炎病灶，也可以考虑节段性的切除并用吻合血管的骨移植技术修复颌骨缺损；2022年04月25日
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郭玉兴副主任医师 北大口腔医院 颌面外科 ?????????在临床工作中，出现很多应用了抗骨吸收药物（双膦酸盐类药物，如唑来膦酸；RANKL单抗，如地舒单抗）或抗血管生成药物（常见的安罗替尼、舒尼替尼、仑伐替尼、卡博替尼等）的患者（主要是骨转移癌或者骨质疏松患者）因为拔完牙之后出现了颌骨骨髓炎。很多人因为牙齿有炎症，又不想出现拔牙后不愈合引起的颌骨坏死，就找到了口腔外科医生帮助他们拔除病源牙牙。那么怎么样拔牙才能避免出现骨坏死或者骨髓炎？让病人既解决了疾患，又不会产生新的问题。为此北京大学口腔医院的郭玉兴副主任医师与大家分享他的经验和思考。?MRONJ风险因素?药物相关性骨髓炎的风险因素包括感染、牙槽创伤及免疫功能障碍。很多人认为牙槽的创伤是最重要的一个因素。在2003年的Marx教授文章报道中，77.7%有拔牙病史，2004年的Ruggiero教授文章报道中86%有拔牙病史。所以说该类患者拔牙很容易出现药物相关性骨坏死。除了牙槽创伤之外，局部有感染的条件和环境也是发生骨髓炎的一个因素。除了这两个因素之外，还有跟免疫相关的免疫功能状态的因素。比如：有糖尿病的患者或者有风湿病的患者，也容易出现药物相关性骨坏死。既然拔牙容易引起骨坏死，是不是不拔牙就不出现骨坏死呢？其实我们临床上遇到一些患者一直在静等牙齿脱落，发现脱落后牙齿也不会愈合，而是出现颌骨骨髓炎。现在很多用药的病人，我们知道他拔完牙之后容易出现创口长不上的问题，甚至出现骨髓炎。不管是医生还是患者都认为拔牙是一个非常危险的操作，双方都是谈虎色变的状态。?化疗前口腔评估可减少MRONJ发生率?斯隆凯特医院是一家美国非常有名的癌症医院，类似于我们的北京大学肿瘤医院。他们在2018年发表的论文里做了一个分析，他们对一组要用唑来膦酸或地舒单抗治疗的患者用药前进行了口腔评估，比如：把龋坏的牙齿进行补牙，需要口腔清洁的患者进行洗牙，不能保留的牙齿进行拔牙。而另一组患者没有做治疗前口腔评估，直接进行化疗用药。随后他们把这两组病例都进行了临床随访和观察，结果发现用了化疗前口腔评估及口腔处理的患者，他们出现骨坏死的比例是0.09%。而没有做口腔评估的患者，他们发生骨坏死的比例是10.5%。所以在化疗前对患者口腔进行评估和治疗是非常重要的。它能够帮助减少骨坏死的发生。因此他们给出了相关的处理意见。?化疗前口腔评估与治疗：1、患者教育。告知患者用药可能引起的相关风险，进行口腔卫生指导，营养指导，并在用药后尽可能减少有创牙科操作；2、全面口腔检查。包括一些必要的影像检查；3、化疗前完成口腔治疗（龋坏、牙周病），用药前6周拔除无法保留患牙及阻生智齿；4、患者定期随访，前两年3月/次，之后6月/次。UCLA大学的研究小组做了一项MRONJ相关的动物实验。他们把实验组动物的牙齿绑上棉线使其发生牙周炎，一组不做处理，第三把牙周炎维持了一段时间后再去除。他们给小鼠用唑来膦酸和/或地舒单抗后进行拔牙，观察拔牙创愈合状态。最后分析颌骨标本时发现，在牙周炎的情况下，拔牙后会出现颌骨内空骨陷窝，而牙周炎缓解的小鼠，发生骨坏死的程度明显减轻。同时他们还做了另外一个模型，就是在小鼠身上模拟制备了牙髓炎，得到的结果跟牙周炎的模型类似。所以，患者的牙齿炎症进行了消除后再拔牙，对他们患骨坏死的情况是有一定的减缓作用的。?化疗过程中如何拔牙且避免MRONJ发生?在临床中，当我们遇到了在化疗过程中的患者有牙齿炎症时，为他们减轻炎症，可能会帮住他们避免颌骨坏死的发生。其中对于有保留价值的牙齿，我们可以给他们做一定的根管治疗、牙周治疗或者修复治疗。对于无保留价值的牙齿就需要拔掉了。怎么拔牙才能避免颌骨骨髓炎的发生？第一，磨除硬化部分骨质。因为炎症，所以可能有一些骨头已经非常不好了，把它去除之后就会得到一定的缓解；第二，骨管制备，拔牙创与骨髓腔连通，改善血运。这是受种植里onlay植骨的启发，在颊侧骨板上钻很多的小孔，让骨髓腔能够滋养植骨床的血运，再植上骨块。我们计划在去除部分骨质之后，也钻一些孔，使其连通正常的骨髓腔，希望能够改善血运，使血细胞和其他的营养物质都可以引流到拔牙创，来促进拔牙创的愈合；第三，制备邻位瓣，严密关闭伤口，提供稳定的拔牙创愈合环境。我们把牙龈/黏膜翻瓣制备，使其严密的缝合，得到一个比较好的状态，不受外界因素的干扰，达到一个比较好的愈合的效果。?风险等级概念（PKUSS2020）针对病人的用药情况，还有他所得的疾病情况，我们提出了一个风险等级，它主要归为两大类。一类主要是针对非肿瘤疾病患者，最常见的人群是骨质疏松的老年人，他们一般口服用药。第二类是肿瘤疾病患者，针对肿瘤骨转移的患者，需要高剂量用药。根据4个分级，我们可以大概推测出风险等级越高，愈后也就比较差。这样我们就可以在患者拔牙之前就有对患者风险分级的分类。从16年开始到去年的年底的时候，做了18例患者。这18例中，我一共拔了将近30多颗牙齿，大部分患者创面都是顺利愈合了，只有1个患者的1个牙位未愈合，而这个患者是同时拔了7个牙，只有一个牙位没有长上，后来给他做了手术，也得到了治疗。?MRONJ潜在风险患者拔牙适应证?①?不可修复的龋齿。②无法修复的残根。③牙髓治疗失败。④牙根折/根裂。⑤垂直冠根折。⑥严重牙周炎。⑦严重根尖周炎。⑧预后不良或有感染并发症的其他高风险牙齿。?抗生素的应用?我们在拔牙的时候还有另外一个因素，就是要不要用抗生素。在今年我们发表了一篇论文，它主要分析了在骨髓炎的患者中深面的炎症组织里有哪些细菌，我们发现下面这三个细菌是比较常见的。而且这三个细菌可以引起IL8/IFN-r/TNF-a炎症因子的发生，造成炎症状态。在临床上用抗生素还是非常常用的，其主要目的是抑制有害细菌，同时改变细菌成分和比例。在2017年有学者把骨髓炎患者用预防性抗生素的情况做了调查，发现所有接受口服或静脉注射双膦酸盐治疗的患者都没有统一的抗生素使用方案，大多为经验性治疗。最常用的药物主要有青霉素、阿莫西林（克林霉素）、阿莫西林和克拉维酸的联合使用及甲硝唑以及它们的组合使用。常见主要是在术前3-7天给予预防性抗生素治疗，术后7-17天不等，这个时间就很长了。在我们的患者里主要是当天给药，拔牙后再应用3-5天。拔牙前还建议患者进行牙齿洁治，改善口腔卫生状态。???拔牙创伤口封闭的功能及方法?拔牙后的拔牙创封闭有没有作用？其实是有很好的作用的。封闭拔牙创有助于血凝块的保存，更好地达到愈合，这是第一个好处。第二个好处，提供保障，避免牙槽骨长时间暴露于细菌中，从而减少感染的风险。有学者对于拔牙创口的封闭有两种形式进行了分析，一种是骨膜下制备黏骨膜瓣，就是把骨膜沿着粘膜一起翻起来，最后把骨头去除后再缝上。另一种是骨膜表面制备黏膜瓣，是在骨膜上面进行翻瓣，利用粘膜进行缝合。最后经验总结发现，利用骨膜下制备粘骨膜瓣的手术方式进行拔牙创缝合效果会更理想。主要原因是①可提供更好牙槽骨视野；②同时，双层黏骨膜瓣比黏膜瓣更坚韧结实；③如果患牙是阻生齿，可根据手术需要去除骨质、扩大视野。?自体血小板浓缩物?现在血小板的凝聚物也是非常火的，有?prgf或者prf膜，这两个目前都有人在在临床工作中的应用，哪个效果更好呢？PRGF：①恢复成骨细胞和破骨细胞稳态循环②阻止骨坏死形成③精简外科流程，提高手术成功率，缩短伤口愈合时间④在激活后释放大量的生长因子，能够促进骨修复的治疗性激活蛋白。PRF：①完全源于自体②生产技术简单、无需多次分离③没有必要添加如抗凝剂、牛凝血酶、氯化钙对血液进行生化修饰④密集纤维网为组织细胞的储存和附着提供自然的基质支架。有的学者报道说利用血小板凝聚物对创面的愈合是有帮助的。这是对65名患者实验的观察结果。①65名患者，平均用双膦酸盐19.59±18.95次。②220颗牙齿被拔除；113颗牙位于下颌骨，107颗牙位于上颌骨。③拔牙指征：57%为牙周炎，28%为龋坏，15%为严重的根尖周病变。④平均拔牙操作时间为12.51分钟（6-42分钟）。⑤47%患者去骨，28.5%进行了分牙。⑥其中59例患者与其他拔牙患者术后愈合无异。⑦5例患者术后出现了骨坏死（2.27%），均为下颌骨，术后4月出现。我们单位有些专家做了类似的尝试，效果不是特别理想，所以如果想尝试要慎重。?弱激光治疗(Low-levelLaserTherapy)?还有一些学者提到用弱激光来进行照射，可以使拔牙创能够得到促进。医学领域中，将照射生物组织后不会直接造成不可逆损伤的激光称为弱激光（Low-levelLaser），由于650nm的红光作为治疗波段可以很好地被人体的血红蛋白所吸收，所以将这个波段称为“黄金波段”。但是具体的机制目前还在探索。?药物间歇(DrugHoliday)?停药对拔牙创的愈合有多大的作用？停药多长时间就可以拔牙了？目前现有的文献中没有足够的证据去证明，光停药本身就能使拔牙创有很好的愈合。但是有大型动物模型实验表明，实行药物间歇比预期效果要明显。我个人还是倾向于停药的，但时间的长短并不是关键因素，而是你怎么拔，拔牙的技术本身是一个非常重要的。?小结?目前，我们主要需要关注的是这几个技术，包括抗生素使用、伤口封闭尖锐的骨嵴修整和药物间歇，还有自体血小板浓缩物和弱激光治疗。抗生素的使用：抑制菌群，通过改变菌群的各个组分达到控制感染。伤口封闭：有助于血凝块的保存，更好地达到愈合；提供保障，避免牙槽骨长时间暴露于细菌中。尖锐的骨嵴修整：减少细菌生存；避免口腔粘膜的损伤进而导致炎症。自体血小板浓缩物：含有许多生长因子和免疫系统组分，缓解炎症；特定的纤维结构增强生长因子的释放和作用；精简外科流程，提高手术成功率，缩短伤口愈合时间。弱激光治疗：光能促进成骨细胞的分化和拔牙窝的愈合。药物间歇：目前仍在进一步研究。目前我自己已经使用的主要是抗生素、封闭和骨嵴的修整，甚至是骨管的制备，还有药物间歇。我自己掌握的是停药一般要长于两三个月以上的时间，再进行拔牙，效果目前还是不错。（感谢史克牙e汇和今日口腔的邀请，并辛苦整理建议，希望以上信息对各位患者有用）谢谢各位朋友。2021年06月22日8655
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周炼主任医师 北京协和医院 口腔颌面外科 周医生，双磷酸盐药物都有哪些呢？双磷酸盐药物上市以来啊，一共有三袋产品，这个每一袋产品的这个效能是不一样的，二代是一代的效能的100倍，而三代是一代效能的1万倍，那么引发合股坏死的这个风险呢，也是逐渐递增的，那么一代产品呢，最常见的叫做ET磷酸钠，而二代产品比较常见的是帕米硫酸钠，三代产品临床上常用的有三种药，一个叫做阿伦林酸钠，它的商品名呢叫做氟善镁，还有一种叫做一般磷酸钠，它的商品名叫做爱班，那么比较常用的呢，叫做唑来磷酸，它有不同厂家有不同的商品名，分别是咪咕达泽泰，天晴伊泰，那么大家一定要记清楚，你用的是哪一代产品的哪一。 的药物，在去口腔科进行治疗的时候要告诉医生，然后让医生来帮你判断有创治疗引发颌骨坏死的风险有多大。2021年01月26日1269
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朱保华主任医师 江苏省第二中医院 骨伤科 放射性颌骨骨髓炎是口腔颌面-头颈恶性肿瘤放射治疗后最严重的并发症之一,主要表现为口腔颌面部软组织的纤维化、张口受限、颌骨坏死、死骨暴露、瘘管形成,伴有剧烈疼痛和恶臭,严重影响患者生存质量。那么什么会影响放射性颌骨骨髓炎呢？有很多，比如：肿瘤的大小和位置、放射剂量、下颌骨切除术的术式、创伤、拔牙、感染、免疫缺陷、营养不良等。部分口腔癌患者通常还伴有其他严重疾病,并且有长期吸烟、酗酒史,外加营养不良和其他的高风险因素,导致这些患者发生放射性骨骨髓炎的概率要高于其他放疗患者。它的治疗大体上分为非手术治疗(保守治疗)与手术治疗2类。前者可以药物治疗，有人主张采用青霉素或四环素类药物进行抗菌治疗,并在治疗前进行药敏实验。然而单纯的抗生素治疗收效甚微,并且耽误病情,因此目前药物治疗通常作为其他治疗的辅助治疗手段。还有高压氧舱疗法，即HBO。实验证明,HBO可以加速放射治疗后家兔的颌骨骨质与血管再生,并且在一段时间过后能够愈合。而Shaw等则报道HBO能够调节患处的血小板与炎症相关蛋白的释放,从而起到促进血管愈合和抗炎的作用。最后对于手术治疗，在放射性颌骨骨髓炎的治疗中占据着重要的地位。外科手术治疗通常是颌骨的部分或全部切除,从而彻底去除死骨,并去除已病变的软组织,达到根治的目的。若切除范围较大的手术,需配合缺损修复重建,包括自体游离骨移植、皮瓣或骨皮瓣修复等。2019年08月23日3248
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